Plasma-Medizin: Anwendungsmöglichkeiten in der Dermatologie

968 Übersichtsarbeit DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07495.x

JDDG | 12˙2010 (Band 8) © The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2010/0812

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Schlüsselwörter• Plasmamedizin• Plasma• nicht-thermisches

Atmosphärendruckplasma• Mikrobiologie• chronische Wunden• Sterilisation• Desinfektion

Keywords• plasma medicine• plasma• cold atmospheric plasma• microbiology• chronic wounds• sterilization• disinfection

ZusammenfassungDie Plasmamedizin hat sich in den letzten Jahren infolge des zunehmendenVerständnisses für komplexe Plasmaphänomene und der Entwicklung neuerPlasmaquellen zu einem innovativen Forschungsgebiet mit großem Potenzialentwickelt. Während thermische Plasmen schon seit langem für medizinischeZwecke verwendet werden (z. B. zum Kauterisieren und zur Instrumentensteri-lisation), werden nun vorrangig Einsatzmöglichkeiten nicht-thermischer Plas-men erforscht. Experimente zeigen, dass kalte Plasmen bei Atmosphärendruckeine effiziente, kontakt- und schmerzfreie Desinfektion bis in mikroskopischeÖffnungen hinein ermöglichen, ohne dabei gesundes Gewebe zu schädigen.Sie greifen in biochemische Prozesse ein und bieten neue Möglichkeiten einergezielten Applikation individuell zusammenstellbarer, medizinisch aktiver Substanzen. Für die Dermatologie werden neue Horizonte in der Wundheilung,Geweberegeneration, Behandlung von Hautinfektionen und möglicherweisevielen anderen Erkrankungen eröffnet. Erste kontrollierte Studien an Patientenmit infizierten chronischen Wunden zeigen die Verträglichkeit und Wirksamkeitder Therapie im Hinblick auf die Keimreduktion. Eine große Aufgabe bei derEinführung der Plasmamedizin in die klinische Medizin ist es, die Kenntnis überdie genauen Wirkmechanismen von Plasma auf Zellebene weiter zu vertiefen.

SummaryAs a result of both the better understanding of complex plasma phenomenaand the development of new plasma sources in the past few years, plasmamedicine has developed into an innovative field of research showing highpotential. While thermal plasmas have long been used in various medical fields(for instance for cauterization and sterilization of medical instruments), currentresearch mainly focuses on application of non-thermal plasmas.Experiments show that cold atmospheric plasmas (CAPs) allow efficient, con-tact-free and painless disinfection, even in microscopic openings, without dam-aging healthy tissue. Plasmas influence biochemical processes and offer newpossibilities for the selective application of individually designable medicallyactive substances. In dermatology, new horizons are being opened for woundhealing, tissue regeneration, therapy of skin infections, and probably manymore diseases. First clinical trials show the efficacy and tolerability of plasma intreating infected chronic wounds. A major task will be the introduction of plas-ma into clinical medicine and, simultaneously, the further investigation of themechanisms of action of plasma at the cellular level.

Plasma-Medizin: Anwendungsmöglichkeiten in der Dermatologie

Plasma medicine: possible applications in dermatology

Julia Heinlin1, Gregor Morfill2, Michael Landthaler1, Wilhelm Stolz3, Georg Isbary3, Julia L. Zimmermann2,Tetsuji Shimizu2, Sigrid Karrer1

(1) Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg(2) Max-Planck-Institut für Extraterrestrische Physik, Garching(3) Klinik für Dermatologie, Klinikum Schwabing, München

JDDG; 2010 • 8:968–977 Eingereicht: 5.3.2010 | Angenommen: 29.5.2010

Plasma-Medizin Übersichtsarbeit 969

© The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2010/0812 JDDG | 12˙2010 (Band 8)

EinleitungIn der Physik wird Plasma neben fest,flüssig und gasförmig auch als vierter Ag-gregatzustand bezeichnet. 1879 wurde esvom britischen Chemiker und PhysikerWilliam Crookes erstmalig als „strah-lende Materie“ („radiant matter“) [1] beschrieben. Der Begriff „Plasma“ selbststammt aus dem Griechischen („Ge-bilde“) und wurde 1928 von IrvingLangmuir eingeführt, nachdem ihn dasMultikomponenten-Gemisch aus starkionisierten Gasen an Blutplasma erin-nerte. In der Technik sind Plasmen be-reits seit langem etabliert – zum Beispielbei der Herstellung von Bildschirmenoder Leuchtstoffröhren. Dank ihrer ho-hen bakteriziden Effektivität werdenPlasmen auch zur Sterilisation medizini-scher Geräte und bei der Verpackungvon Lebensmitteln eingesetzt. Die Entwicklung vielfältiger, meist nicht-thermischer Atmosphärendruck-Plasma-Quellen ermöglicht nun auch die Anwendung im (bio)medizinischen Be-reich. Während man sich früher nur diethermischen Eigenschaften der Plasmen(> 80°C) zunutze machte – sei es zumKauterisieren, zur Sterilisation hitzesta-biler Instrumente oder für kosmetische,restrukturierende Eingriffe – zielt die ak-tuelle Forschung hauptsächlich auf dienicht-thermischen Effekte des Plasmasab. Die Bandbreite der Forschung reichtdabei von der Untersuchung physikali-scher Grundlagen, Erforschung der opti-malen, individuellen Plasmazusammen-setzung über die Interaktion vonPlasmen mit prokaryoten, eukaryotenZellen, Viren, Sporen und Pilzen, Zell-strukturen wie Zellmembranen, DNA,

Lipiden und Proteinen bis hin zu Unter-suchungen an Pflanzen, tierischem undmenschlichem Gewebe und schließlichauch an Patienten. Ohne umliegendes,gesundes Gewebe zu schädigen, führenkalte Atmosphärendruck-Plasmen beiRaumtemperatur zu diversen Reaktio-nen im Gewebe. An diesen Effekten sindzahlreiche Komponenten des Plasmasbeteiligt wie z. B. reaktive Sauerstoff-oder Stickstoffspezies, geladene Teilchen,elektrische Felder und auch UV-Licht(Abbildung 1). Zu den Einsatzmöglich-keiten zählen unter anderem eine sehrschnelle, schonende Gewebedesinfektiondurch Inaktivierung verschiedenster Pa-thogene (Gram-positive und -negativeBakterien, Pilze, Viren, Sporen oder Pa-rasiten), präzise Gewebsabtragungenund Anregung der Wundheilung. Plas-men bieten die Möglichkeit einer geziel-ten Applikation individuell zusammen-setzbarer medizinisch aktiver Substanzen,ohne dass ein Trägermedium benötigtwird [2]. Von besonderem Interesse istder Einsatz kalter Plasmen im Bereichder Krankenhaushygiene, bei der Be-handlung diverser Haut- und Infektions-erkrankungen, in der Zahnheilkundeund auch im kosmetischen Bereich. Eingroßer Vorteil dieser physikalischen Me-thode, bei der allergische oder toxischeReaktionen nach bisherigem Kenntnis-stand nicht zu erwarten sind, liegt in derkontaktfreien, schmerzlosen, selbst-steri-lisierenden, nicht-invasiven Anwen-dung, die auch eine Behandlung hitze-

empfindlicher, inhomogener Oberflächenund auch lebender Gewebe ermöglicht.Während der bakterizide Effekt unbe-stritten ist, sind die meisten Wirkmecha-nismen von Plasma auf molekularerEbene noch weitgehend unerforscht.Dieser Übersichtsartikel konzentriertsich auf verschiedene medizinische An-wendungsbereiche von Plasmen, mitspeziellem Fokus auf die Dermatologie.

Physikalische GrundlagenUnter Plasma versteht man ein teilweiseionisiertes Gas, das zu einem großen Anteil aus freien Ladungsträgern wie Ionen und Elektronen, freien Radikalen,Molekülen und zusätzlich auch aus neutralen Atomen besteht. Generell unterscheidet man zwischen natürlichvorkommenden (terrestrischen undastrophysikalischen Plasmen, z. B. dieSonne, Blitze und das Polarlicht) undkünstlich produzierten Plasmen (z. B. in Bildschirmen, Leuchtstoffröhren).Natürliche Plasmen werden auf über99 % der sichtbaren Materie im Univer-sum geschätzt. Wichtig ist die Unter-scheidung zwischen heißem (thermi-schem) und kaltem (nicht-thermischembzw. Niedertemperatur-) Plasma, die aufden relativen Temperaturen von Elektro-nen, Ionen und Neutralgas beruht. Inthermischen Plasmen haben Letzteredieselbe Temperatur und sind so imGleichgewicht mit sich selbst und der Umgebung [3], während in nicht-thermischen Plasmen – z. B. durch

Abbildung 1: Relevante Komponenten desPlasma. Insbesondere sind die geladenen Teil-chen und die Dichte freier Radikale (reaktiveSauerstoff- und Stickstoffspezies) für die Wir-kung verantwortlich.

Tabelle 1: Vergleich der Intensität der UV-Strahlung von Sonnenlicht unddes MicroPlaSter ß® (Mikrowellenleistung 60 W, Gasdurchsatz 1 300 sccm(Ar), z 20 mm). Die Messwerte beziehen sich jeweils auf eine Bestrahlungs-zeit von 5 min. Die Intensität der UV-Strahlung der Sonne wurde in Gar-ching bei München gemessen, es handelt hier sich um Durchschnittswerteüber ein Jahr gemittelt (Messdaten von Bernd Steffes und Dr. Tetsuji Shi-mizu, Max-Planck-Institut für Extraterrestrische Physik, Garching, 2009).Eine Minute Bestrahlung mit dem MicroPlaSter ß® entspricht somit bzgl.der UVC-Strahlung einer 5-minütigen Sonnenbestrahlung, bzgl. UVB 1 minund bzgl. UVA 10 s Sonnenbestrahlung.

UVC: 1 min MicroPlaSter ß � 5 min Sonnenlicht; UVB: 1 min MicroPlaSter ß � 1 min Sonnenlicht; UVA: 1 min MicroPlaSter ß � 10 s Sonnenlicht.

UVC (180–280 nm)

UVB (280–320 nm)

UVA (320–400 nm)

Sonnenlicht 1–2,5 µW/cm² 30–50 µW/cm² ~ 600 µW/cm²

MicroPlaSter ß 10–16 µW/cm² 40–60 µW/cm² < 100 µW/cm²

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Mikrowellenentladung – Ionen und un-geladene Moleküle viel kühler sind alsElektronen. Diese Plasmen sind „kalt“,weil das Trägergas (Argon, Helium, Luft, …) nur ganz schwach ionisiert ist(typisch 1 Teil in 1 Milliarde) und dadurch die Ionen sehr schnell, inBruchteilen von Sekunden, auf Zimmer-temperatur abkühlen. Relevante Parameter medizinischer Plas-men sind die Elektronen- und Ionen-temperatur und -dichte, UV-Strahlung(Tabelle 1), optische und Infrarotemis-sionen, die Dichte freier Radikale, dieTemperatur des Neutralgases, die Gaszu-sammensetzung und der Gasfluss. Ent-scheidend für die Wirkung ist der Flussaktiver, geladener Teilchen (Elektronen,positive und negative Ionen, z. B. Ar�,Ag�) und ungeladener Atome und Mo-leküle (wie O3, OH, H2O2, NO, OH-Radikale etc.). Ein großer Vorteil vonNiedertemperatur-Plasmen unter At-mosphärendruck ist die Möglichkeit, dasPlasma chemisch „designen“ zu können,d. h. es kann je nach erwünschtem Effektin seiner Zusammensetzung verändertwerden („chemischer Cocktail“) [4].Niedertemperatur-Plasmen bei Atmos-phärendruck kann man prinzipiell in 3Arten unterteilen (Tabelle 2): 1) Bei direkten Plasmen fungiert das

Gewebe/die Haut selbst als eine Elek-

trode, so dass bei dieser Form Stromdurch den Körper fließt [5]. Ein gän-giges Beispiel hierfür ist das „dielec-tric barrier discharge“-Gerät (DBD)[6]. Man nennt diese Entladungenauch „behinderte“ Entladungen, weildie Elektroden durch eine nicht-lei-tende Schicht (die Barriere) getrenntwerden. Die Entladungen verlaufendann nicht „massiv“ (und ggf. kata-strophal) wie bei Blitzen, sondern„sanft“ – in vielen kleinen Mikroentla-dungen von ca. 100 NanosekundenDauer – von der Barriere zur Gegen-elektrode. Im Mittel entsteht so einfast homogener „Teppich“ von Entla-dungen – vorausgesetzt die Abständezur Gegenelektrode sind exakt gleich.Typischerweise beträgt der Abstandzwischen Plasmagerät und Gewebe1 mm.

2) Indirekte Plasmen werden zwischenzwei Elektroden produziert und dannerst als Gasstrom zum Zielgebiettransportiert [7–9]. Die einzelnenEntladungen können hier deutlichstärker sein (es gibt keine Behinde-rung durch eine Barriere), der Trans-port der Ladungsträger (und der er-zeugten Moleküle) weg von derEntladungsregion erfolgt einfachdurch die Gasströmung und durchDiffusion. Die meisten Geräte dieser

Art erzeugen dünne (mm-Durchmes-ser) Plasma-Jets, größere Flächenkönnen durch das Zusammenfügenvieler solcher Jets bzw. durch Multi-Elektrodensysteme gleichzeitig be-handelt werden.Es können deutlich größere Arealebehandelt werden als bei direktenPlasmen. Außerdem ist der Abstandzwischen Gerät und Haut in gewis-sem Maße variabel, da die Haut nichtals Plasmaelektrode benötigt wird, sodass die Anwendung am Patienten er-heblich erleichtert wird.

3) „Hybrid“-Plasmen, auch „barriercoronal discharges“ genannt, verbin-den beide o. g. Techniken: Sie werdenwie direkte Plasmen erzeugt, jedochfließt auf Grund eines geerdetenElektroden-„Netzes“ kein Strommehr durch das Gewebe [10]. Im Ge-gensatz zu den DBD-Systemen gibtes zwischen Barriere und Gegenelek-trode keinen Luftspalt (in welchemdie Mikroentladungen auftreten)und die Gegenelektrode muss struk-turiert sein (z. B. Netz). Die Mikro-entladungen erfolgen dann parallelzur Oberfläche der dielektrischenBarriere, weshalb diese Elektrodenauch „Surface-Micro-Discharge(SMD)“-Elektroden genannt wer-den. Diese SMD-Systeme sind auch

Tabelle 2: Charakteristika der verschiedenen atmosphärischen Niedertemperaturplasmen.

Direkte Plasmen Indirekte Plasmen „Hybrid“-Plasmen

Technische Beispiele„Dielectric barrier discharge“-Gerät

Plasmanadel, Plasmafackel „Barrier coronal discharges“

Produktionsverfahrenund Eigenschaften

Haut oder Gewebefungiert alsElektrode, Stromfließt durch den Körper

Produktion von Plasmazwischen 2 Elektroden,Transport via Gasstromzum Zielgebiet

Produktionsverfahren direkter Plasmenkombiniert mit Eigenschaften indirekterPlasmen: Wegen eines geerdetenElektrodennetzes mit niedrigerem elektrischen Widerstand fließt keinStrom mehr durch das Gewebe

Gas Luft Edelgas/Luft Luft

Abstand zwischen Gerätund behandeltem Objekt

~ mm ~ mm–cm ~ mm

Reaktive Spezieswerden im Plasmaproduziert

werden durch die Mischungvon Plasma und Luft produziert

werden hauptsächlich im Plasma produziert

UV-Strahlung relativ schwach relativ stark relativ schwach

Gastemperatur ~ Raumtemperatur im Produktionsgebiet heiß ~ Raumtemperatur

Plasmadichte am behan-delten Objekt

hoch niedrig relativ hoch



unabhängig vom Abstand zur behan-delnden Oberfläche (innerhalb ge-wisser Grenzen).

Was die Zusammensetzung von Plasmenbetrifft, gibt es keine allgemeingültigenBestimmungen. Die meisten kalten Plas-men unter Atmosphärendruck werdenaus Helium oder Argongas produziert, esist aber z. B. auch eine Produktion vonPlasma aus Raumluft oder anderen Mi-schungen möglich. Grenzwerte existierenbzgl. elektrischem Strom, UV-Strahlung(maximal erlaubte Dosis 30 µW/cm²(näheres s. SCCP European Commis-sion Report 0949/05) und der Produk-tion reaktiver Spezies (Grenzwerte fürOzon 50 ppb s. CPSC Consumer Pro-ducts Safety Commission – Report vom26.09.2006, für NO2 2 bzw. 5 ppm und25 ppm für NO über einen Zeitraumvon 8 Stunden, US National Institute forOccupational Safety and HealthNIOH). Die Applikationszeit ist abhän-gig vom Verwendungszweck bzw. derPlasmazusammensetzung und kann da-her stark variieren. Für eine bakterielleSterilisation z. B. reicht bei geeignetenParametern bereits eine kurze Anwen-dungszeit von wenigen Sekunden.Bei medizinischen Anwendungen amPatienten steht die Sicherheit im Vorder-grund, weshalb eine Risikobewertungdes jeweiligen Plasmageräts durchge-führt werden muss. Es gilt, potenzielleRisikofaktoren wie elektrischen Strom,thermische Schädigung des Gewebesund die Intensität der UV-Emissionen

sowie optimale Anwendungsdauer, -in-tensität und Gaszusammensetzung ge-nau zu überprüfen. So konnten Lade-mann et al. [11] durch Untersuchungenam Schweineohr und Klebestreifenabris-sen freiwilliger Probanden zeigen, dassbei einer Behandlung mit einem CE-zer-tifizierten Plasma Jet mit Argon als Trä-gergas unter Einstellung optimaler Be-handlungsparameter so gut wie keinUV-Licht mehr lebende Hautzellen er-reicht (< 1 % bei 200 µm Hautdicke,Maximum der UV-Emissionen in die-sem Fall bei 310 nm, schmalere Bandenzwischen 325 und 450 nm), da jede ein-zelne der 15 bis 25 Korneozytenschich-ten in menschlicher Haut etwa 25 % derStrahlung absorbiert. Auch die Tempera-tureinwirkung war vernachlässigbar, sodass für dieses Gerät in vivo kein Risiko-potenzial zu erwarten ist.

Desinfektion und Sterilisation voninerten Materialien und vitalemGewebeEs ist zwar schon lange bekannt, dass ionisierte Gase biozid wirken können,aber erst im Jahre 1996 wurde erstmaligüber die erfolgreiche Abtötung von Bak-terien mittels Plasma berichtet [12]. ImVergleich zu konventionellen Methoden,bei denen in der Regel hohe Temperatu-ren oder eine hohe Konzentration che-mischer Substanzen wie Ethylenoxid,Ozon oder Chlor benötigt werden, kannkaltes Plasma auch auf hitzesensiblenund chemisch reaktiven Oberflächen an-

gewendet werden. Plasma wirkt sehrschnell und effektiv, und dringt bis inkleinste Öffnungen und Hohlräume ein.Wie genau durch Plasma dabei eine Des-infektion bzw. Sterilisation erreicht wird,ist noch nicht vollständig geklärt. Nachbisherigem Stand der Dinge sind sowohlphysikalische Mechanismen (bedingtdurch reaktive Spezies, freie Radikale,UV-Photonen), als auch biologische Me-chanismen (zelluläre Prozesse wie DNA-und Zellmembranschädigung) für dieInaktivierung von Bakterien verantwort-lich [13]. Durch die UV-Strahlung wer-den durch Energieabsorption zum einenzelluläre Makromoleküle direkt geschä-digt, zum anderen werden DNA, Pro-teine und Lipide durch oxidativen Stressirreparabel beeinträchtigt. Zahlreiche Studien mit den unterschied-lichsten Behandlungsparametern bele-gen in vitro die Wirksamkeit von Niedertemperatur-Plasmen gegenüberGram-negativen und -positiven Bakte-rien, Sporen, Biofilm-produzierendenBakterien, Viren und Pilzen. In einer vonunserer Arbeitsgruppe durchgeführtenPhase-I-Studie [7, 14], in der Nieder-temperatur-Plasma unter Atmosphären-druck eingesetzt wurde (MicroPlaSter®,eine Plasmafackel mit 6 Elektroden,110 W Mikrowellenleistung, Argon-Gas, Abbildung 2), wurde auf Agarplat-ten nach 2 min eine Reduktion der Bak-terienlast um 6 log-Stufen erreicht, diefür mindestens 2 Tage anhielt. Plasmazeigte sich dabei wirksam gegenüber ver-schiedenen Gram-positiven und -negati-ven Bakterien, multiresistenten Bakte-rien wie MRSA und Pilzen wie Candidaalbicans. Bisherige Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe sprechen zudemsowohl gegen eine primäre als auch ge-gen eine sekundäre Resistenz der Keimegegenüber Plasma (unveröffentlichteDaten).Kamgang-Youbi et al. zeigten, dass sogarplasmabehandeltes destilliertes Wasser(5 min nicht-thermisches Atmosphären-druck-Plasma mit Luft als Trägergas) invitro eine signifikante antimikrobielleWirkung auf diverse Keime hat undkünftig zur Behandlung kontaminierterMaterialien/Gewebe eingesetzt werdenkönnte [15]. Der Beweis, dass die Infek-tiosität von Prionen signifikant reduziertwird, muss erst noch erbracht werden,auch wenn bereits eine Reduktion inPrion-Protein-Modellen gezeigt werdenkonnte [16]. Niedertemperatur-Plasmen

Abbildung 2: Die Plasmatorch (MicroPlaSter ß®; 2,45 GHz, 86 W, Ar 2,2 slm) als Beispiel für eineindirekte Plasmaquelle: An den 6 Elektroden wird Plasma erzeugt und dann via Gasstrom ans Zielge-biet transportiert. Die Torch selbst muss mittels Luftdurchsatz gekühlt werden.



ermöglichen auch eine Auflösung bzw.Beseitigung von Biofilmen, die häufigauf Kathetern, medizinischen Implanta-ten oder Zähnen gebildet werden. Bio-filme sind dreidimensionale Ansamm-lungen von Mikroorganismen, die aneiner Oberfläche anhaften und von poly-meren Substanzen umschlossen werdenund z. B. Hefepilze sehr effektiv vor An-griffen aus der Umwelt oder dem Im-munsystem schützen. Die Resistenz ge-genüber Antimykotika wird dadurcherheblich erhöht. So haben unter ande-rem Lee et al. zeigen können, dass Bio-filme (produziert sowohl von Gram-ne-gativen als auch -positiven Keimen) inweniger als 20 s entfernt und das Wachs-tum planktonischer Bakterien in Biofil-men innerhalb von 5 s gestoppt werdenkonnte [17]. Weitere positive Ergebnissefindet man bzgl. einer Proteinentfernungauf Oberflächen medizinischer Gerätemit Helium-Sauerstoff-Plasma, wahr-scheinlich bedingt durch den Einfluss re-aktiver Sauerstoffspezies [16].

Effekte von Niedertemperaturplasmenauf Säugetierzellen Um den Einfluss und potenzielle toxische Wirkungen kalter Plasmen auf Säugetierzellen zu untersuchen, wurdenbereits diverse Studien durchgeführt. In-vitro-Experimente an Fibroblasten,Endothel- und Muskelzellen haben ge-zeigt, dass die Effekte von Niedertempe-raturplasmen dosis- bzw. zeitabhängigsind [18]. Während eine längere Behandlungsdauer oder stärkere Behandlungsintensitäten (DBD-Plasma,0,1 W/cm², > 60 s) zu Apoptose oderNekrose der Zellen führen, lösen kürzereBehandlungszeiten (30 s) bzw. eine ge-ringere Intensität einen reversiblen Zel-ladhäsionsverlust, temporäre Zellmem-branpermeabilitätssteigerung, eine„Migrationshemmung“ oder eine Stimu-lation der Zellproliferation (vermutlichdurch Wachstumsfaktoren wie beispiels-weise FGF2 [19]) aus. Für die Plasma-induzierte Zellapoptose bzw. auch Zell-proliferation werden am ehesten reaktiveSpezies, wie Sauerstoff- und Stick-stoffspezies verantwortlich gemacht.Geringe Dosen, die bereits ausreichenum Bakterien effektiv abzutöten, sindfür menschliche und tierische Zellen unbedenklich [14, 20]. Untersuchungenan menschlicher bzw. tierischer Hautunterstützen diese These. Kurze Behand-lungszeiten führten bereits zu einer signi-

fikanten Reduktion der Bakterienlast,verursachten jedoch keine makro- odermikroskopischen Veränderungen in vivooder ex vivo (Pompl et al. [14]: 95 W,2,45 GHz, Argon als Trägergas, ~ 36 °C,wenige eV), Daeschlein et al. [21]: 1–5 kV, 1,5 MHz, Argon). Erst nach zehn-minütiger Behandlung mit dem FE-DBD-Gerät war eine Vakuolisierungvon Keratinozyten in menschlicher Hauthistologisch erkennbar. Verschiedene Hypothesen wurden vonDobrynin et al. für die beobachtete Selektivität von Plasma auf prokaryotegegenüber eukaryoten Zellen zusam-mengefasst, die auch von anderen Auto-ren unterstützt werden [22]: EukaryoteZellen sind auf Grund eines anderenZellmetabolismus und einer höherenZellorganisation besser vor externemStress geschützt und haben außerdemein günstigeres Oberflächen-Volumen-Verhältnis, wodurch sie erst bei einerdeutlich höheren „Giftdosis“ geschädigtwerden.Den Effekt der gezielten Apoptose kannman sich für die Behandlung entarteterZellen zunutze machen, was Fridman etal. in vitro an ATCC A2058 Melanom-zellen (FE-DBD-Plasmabehandlung)und Lee et al. an G361 Melanomzellen(Helium-Plasmanadel, 13,56 MHz,15 s bei 4 W, 0,5–5 slm) gezeigt haben[23, 24].Weitere Pilotstudien – auch an anderenKrebszellen – bestätigen den apoptoti-schen Effekt [25–27].

Niedertemperatur-Plasmen und WundheilungRobson und Mitarbeiter erkannten be-reits 1970, dass mehr als 105 koloniebil-dende Einheiten von �-hämolysierendenStreptokokken, Staphylococcus aureusund Pseudomonas aeruginosa auf einerWunde ausreichen, um die Wundhei-lung zu beeinträchtigen [28]. Die Wund-heilung ist zudem verzögert, wenngleichzeitig mehr als vier verschiedeneBakterienspezies auf einer Wunde zu fin-den sind [19, 29]. Auf chronischenWunden treten außerdem immer häufi-ger pharmakoresistente Keime, beson-ders Methicillin-resistente Staphylococcus-aureus-Stämme (MRSA) auf, die zu einerglobalen Bedrohung werden können[30, 31]. Untersuchungen an Zellkulturen bele-gen, dass eine Plasmabehandlung dieWundheilung nicht nur durch Reduk-

tion der bakteriellen Besiedelung, son-dern auch durch direkte Beeinflussungepidermaler und dermaler Zellen beein-flussen kann [19, 32]. Eine Zwi-schenauswertung der weltweit erstendurchgeführten randomisierten klini-schen Studie mit dem MicroPlaSter®

(Parameter s. o.), bei der inzwischen be-reits über 150 Patienten mit chronischeninfizierten Wunden mit Niedertempera-tur-Argon-Plasma 1 � tgl. über 2 bis 5Minuten als Add-on-Therapie behandeltwurden, zeigte bei insgesamt 291 Be-handlungen von 36 Patienten – unab-hängig von der Bakterienart, einschließ-lich MRSA – eine hochsignifikanteKeimzahlreduktion (34 %, p < 10–6) dermit Plasma behandelten Wunden imVergleich zu den Kontrollwunden ohnePlasma [33]. Nebenwirkungen traten zukeinem Zeitpunkt auf, die Behandlungwurde von den Patienten gut toleriert(Abbildungen 3a, b, c).Fetykov et al. erzielten in einer unkon-trollierten Studie an 48 Patienten mitdiabetischem Fußsyndrom durch dieAnwendung des sogenannten „Plasma-fons“, einer Niedertemperaturplasma-quelle mit hohem Anteil an UV-Strah-lung, im Vergleich zur Kontrollgruppeeine doppelt so schnelle vollständigeWundheilung und Schmerzreduktioninnerhalb von 5 Tagen [34]. Zusätzlich förderlich für die Wundhei-lung und regenerative Prozesse erweisensich erhöhte Konzentrationen von Stick-stoffmonoxid (NO), das exogen durchPlasma generiert werden kann [35, 36].Unter anderem werden dafür eine Vaso-dilatation und normalisierte Mikrozir-kulation, direkte bakterizide Effekte,Verbesserung der Nervenleitgeschwin-digkeit, Stimulierung von Fibroblastenund Gefäßwachstum durch Induktionvon Zytokinen und Wachstumsfaktorenverantwortlich gemacht. Im Durch-schnitt heilten in Tierversuchen nachApplikation von exogen in Plasma gene-riertem NO Wunden um 24,6 % schnel-ler ab als in der Kontrollgruppe. In einerunkontrollierten Studie an 65 Diabeti-kern mit purulenten bzw. nekrotischenWunden an den Beinen führte die Be-handlung mit dem sogenannten „Pla-zon“, einem Plasmagerät, bei dem heißesPlasma mit hohen NO-Konzentrationensehr schnell auf 20–40°C abgekühltwird, zu einer beschleunigten Wundhei-lung [37]. Diese Tatsache konnten Lipa-tov et al. an 40 Patienten bestätigen [36].



Obwohl das „Plazon“-System bereits seit9 Jahren in medizinischem Gebrauch istund an Tausenden von Patienten ange-wendet wurde, liegt bislang noch keinekontrollierte, klinisch randomisierte Stu-die vor.

Kalte Plasmen bei atopischem Ekzemund anderen Erkrankungen mitPruritusDie Hautbesiedlung mit fakultativ pa-thogenen Mikroorganismen kann ver-schiedene Hauterkrankungen triggern,hierunter das atopische Ekzem. Daeschl-ein und Mitarbeiter behandelten zur Ve-rifizierung des Effekts kalter Plasmen aufdie bakterielle Hautbesiedlung einen Pa-tienten mit ausgeprägter Staphylococcus-aureus-Besiedelung 3 Minuten lang miteinem Niedertemperatur-Atmosphären-druck-Plasmajet (1–5 kV; 1,5 MHz, Ar-gongas), was zu einer selektiven Eradika-tion dieses Keims führte, während diephysiologische Hautflora mit Staphylo-coccus epidermidis und Staphylococcus haemolyticus unbeschadet blieb und austieferen Hautschichten zur Hautober-fläche hin mobilisiert wurde (nachweis-bar durch konfokale Laser-Scanning-Mi-kroskopie) [38]. Mertens et al. zeigtenebenfalls bei einem Patienten mit atopi-schem Ekzem eine Reduktion von Sta-phylococcus aureus um das mehr als Zehn-fache innerhalb von 2 Tagen (mit einemdirektem DBD-Gerät bei einer Frequenzvon 90–700 Hz bei 3–7,8 kV). Zusätz-lich sah man eine deutliche Verbesserungder Hautrötung und Reduktion desJuckreizes für Stunden [39]. Möglicherweise stellen kalte Nieder-druckplasmen künftig auch einen The-rapieansatz bei der Behandlung diversermit Juckreiz assoziierter Erkrankungendar, auch wenn bisher noch keine kon-trollierten Studien hierzu publiziertsind (Abbildung 4) und der genaue Pathomechanismus bzw. Wirkansatznoch unklar ist.

KosmetischeAnwendungsmöglichkeiten2005 wurde von der US Food and DrugAdministration die sogenannte PlasmaSkin Regeneration Technology (PSR) zurHautverjüngung bzw. Faltenglättung zu-gelassen.Hierbei wird heißes, jedoch schnell abkühlendes Plasma, eingesetzt, das voneinem Radio-Frequenz-Plasmajet mitStickstoff als Trägergas produziert wird.

Abbildung 3: 61-jährige Patientin mit venösen Ulzera: Wunden vor der ersten Plasmabehandlung (a),nach 7 Behandlungen (b) und nach 11 Behandlungen (c). Die Behandlung wurde täglich über jeweils2 min mit dem MicroPlaSter durchgeführt. Zu Beginn der Plasmabehandlung waren auf den UlzeraKlebsiella oxytoca und Enterobacter cloacae nachweisbar, nach der 11. Behandlung (23 Tage später) waren die Wundabstriche steril.



Die Hitzeapplikation löst in der Hauteine kontrollierte thermische Schädi-gung aus, die eine Kollagen-Neuproduk-tion, Reduktion elastischer Fasern undUmstrukturierung der dermalen Archi-tektur nach sich zieht, was histologischbestätigt werden konnte [40-42]. Nebeneiner Faltenbehandlung kann die Me-thode u. a. auch zur Therapie aktinischerKeratosen, seborrhoischer Keratosen, Vi-ruspapillome, Narben und lichtgeschä-digter Haut inklusive Pigmentstörungenoder in Kombination mit ästhetisch-chirurgischen Eingriffen eingesetzt wer-den. Während der Behandlung sind lo-kale oder systemische Anästhetikaerforderlich. Mehrere Untersuchungenbelegen mit einer Faltenverringerungvon bis zu 50 % [43, 44] den Erfolg derMethode.

BlutkoagulationLokale Applikation von heißem Plasmazur Blutstillung, aber auch zur Verö-dung von Angiodysplasien und Abtra-gung von Tumoren findet bereits seitungefähr 30 Jahren, z. B. in Form dessogenannten Argon-Plasma-Koagulators(APC) [45, 46], in vielen chirurgischenFachrichtungen u. a. auch bei endosko-pischen Eingriffen statt (40–75 W imMHz-Bereich, 1–10 l Gasflussrate, ~ 120 °C Gastemperatur, ~ 3 eV). DerEffekt des ohne Gewebekontakt appli-zierten ionisierten Gases ist thermischbedingt und basiert auf Proteindenatu-rierung und Austrocknung. In der Der-

matologie wurde die Technik erstmalig1997 von Katsch et al. zur Behandlungintraepithelialer Erkrankungen (z. B. ak-tinischer Keratosen, Condylomata acu-minata etc.) eingesetzt [47]. Die Ein-dringtiefe beträgt lediglich 2–3 mm, wasdas Verfahren relativ nebenwirkungsarmmacht. Dennoch sind abhängig vomOrt der Applikation diverse Komplika-tionen wie Schmerzen, Blutungen, Per-forationen, Strikturen, Schluckstörungen,die Entstehung von Gasemphysemen derSchleimhaut, neuromuskuläre Stimula-tion oder sogar Gasexplosionen beschrie-ben worden [48].Jüngere Untersuchungen zeigen, dassauch mit Niedertemperaturplasmen dieBlutgerinnung beschleunigt wird [49],sowohl in vitro als auch in vivo am Tier-modell. Nach den Behandlungen mitFE-DBD Plasma zeigten sich signifi-kante Änderungen in der Proteinzusam-mensetzung und Gerinnungsfaktoren imBlut, auch an Blutproben antikoagulier-ter Patienten und Patienten mit Hämo-philie. Die detaillierten biochemischenHintergründe für die beschleunigte Koa-gulation sind noch weitgehend unbe-kannt. Fest steht bisher, dass die natürli-che Blutgerinnung durch selektivesEingreifen auf bestimmte Blutproteinegetriggert wird, die Abgabe von Kalziu-mionen bzw. pH-Wert-Änderungen jedoch unbedeutend sind, und dass derEffekt unabhängig ist von der Gastempe-ratur oder Temperatur auf der Blutober-fläche [50].

Weitere Anwendungsgebiete Ein weiteres mögliches Anwendungsge-biet in der Dermatologie stellt die Be-handlung der kutanen Leishmaniose dar.Fridman und Kollegen zeigten in derZellkultur eine erfolgreiche, 100%igeInaktivierung von Leishmania-major-Promastigoten innerhalb von 20 s,während zur „Inaktivierung“ menschli-cher Makrophagen im Vergleich dazueine zweiminütige Behandlung erforder-lich war bis 20–30 % inaktiviert waren[51]. Zahlreiche bakteriell verursachte Hau-terkrankungen wie Impetigo contagiosa,Follikulitiden oder Ecthymata, Mykosenwie Tinea pedis oder auch virale Erkran-kungen könnten künftig von einer Be-handlung mit kaltem Plasma profitieren.Die Fähigkeit, Textilien (wie z. B.Strümpfe) durchdringen zu können,macht eine Plasmaanwendung z. B. inder Prophylaxe oder Therapie einer Ti-nea pedis sehr interessant. Dabei sind ne-ben großen Geräten für Kliniken undPraxen auch kleine Geräte für den Heim-gebrauch in Entwicklung. Eine weitereRevolution könnte außerdem in der(Krankenhaus-)Hygiene stattfinden: Dersogenannte HandPlaSter®, ein Nieder-temperatur-Plasmagerät mit BCD-Tech-nik (� 0,5 W/cm², 18 kVpp, 12,5 kHz),das zur potenziellen Anwendung für dieHändedesinfektion entwickelt wurde,ermöglicht in vitro innerhalb wenigerSekunden (< 10 s) eine Bakterienreduk-tion von über 5 log-Stufen [10]. Dabeiwerden auch multiresistente Keime wieMRSA effektiv zerstört. Von dieserneuen Form der (Hände-)Desinfektion,die gegenüber den herkömmlichen flüs-sigen Desinfektionsmitteln, die übermehrere Minuten einwirken müssen unddie Haut reizen, einige Vorteile bietetund dabei deutlich unter den erlaubtenGrenzwerten der WHO für UV, toxischeGase und elektrischen Strom bleibt [10],könnten natürlich nicht nur Kliniken,sondern auch öffentliche Einrichtungen,Pflegeheime etc. profitieren.Einsatz könnten kalte Plasmen künftigauch in der Zahnheilkunde finden. AufGrund der Fähigkeit bis in mikrosko-pisch kleinste Öffnungen einzudringen,besteht theoretisch die Möglichkeit, sieals prophylaktische und auch therapeuti-sche Maßnahme gegen Parodontitis,chronische Gingivitis oder zur Behand-lung infizierter Wurzelkanäle einzuset-zen. Klinische Beweise hierfür müssen

Abbildung 4: Behandlung eines Unterarms einer Patientin mit hepatogenem Pruritus mit Argon-Plasma (MicroPlaSter ß®). Auch hier wurde die Behandlung täglich über jeweils 2 min durchgeführt.



erst noch erbracht werden. Zudem zeigtesich in vivo in Kombination mit H2O2

eine Zunahme des Bleicheffekts sowieeine Proteinentfernung auf der Ober-fläche der mit Plasma behandeltenZähne [52, 53].

FazitDank interdisziplinärer Zusammenarbeitin Medizin, Physik, Chemie, Biologieund Mikrobiologie hat sich die Plas-mamedizin in den letzten Jahren zu ei-nem innovativen und dynamischenForschungsgebiet entwickelt. Auchwenn noch viele Fragen offen sind, ins-besondere seien hier die Interaktions-mechanismen zwischen Plasma und lebenden Zellen/Geweben und dieOptimierung der Plasmazusammenset-zung je nach erwünschtem Effekt ge-nannt, so zeigen die bisherigen Unter-suchungen das große Potenzial, das inder Plasmamedizin steckt. Kalte Plas-men werden in naher Zukunft sicher-lich in zunehmenden Umfang sowohlfür die Therapie als auch für die Pro-phylaxe diverser, vor allem infektiöserErkrankungen eingesetzt werden kön-nen. Es besteht durchaus die Vision eines Durchbruchs in der Medizin,vergleichbar mit dem durch die Ein-führung von Antibiotika. Zu klärenbleibt jedoch – auch im ökonomischenSinne – die Überlegenheit von Plas-men gegenüber bisherigen medizini-schen Standards.

InteressenkonfliktFür mehrere Personen unserer Arbeits-gruppe existieren Patente für diversePlasmageräte und -techniken. Eine Phase-II-Studie zur Behandlung infizierterWunden mit kaltem atmosphärischemPlasma (MicroPlaSter®) wird finanziertvom Max-Planck-Institut für Extrater -restrische Physik, München. <<<

AbkürzungsverzeichnisAPC: Argon-Plasma-KoagulatorCAP: cold atmospheric plasmaDBD: dielectric barrier dischargeFE-DBD: floating-electrode dielectricbarrier dischargeMRSA: Methicillin-resistenter Staphylo-coccus aureusPSR: Plasma Skin RegenerationSMD: Surface Micro DischargeSSCP: Scientific Committee on Consu-mer Products

Julia Heinlin

Korrespondenzanschrift

Prof. Dr. med. Sigrid KarrerKlinik und Poliklinik für DermatologieUniversitätsklinikum RegensburgFranz-Josef-Strauß-Allee 11D-93053 RegensburgTel.: +49-941-944-9656Fax: +49-941-944-9657E-Mail: [email protected]

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Plasma-Medizin: Anwendungsmöglichkeiten in der Dermatologie