Policitémia Vera e outras neoplasias mieloproliferativas

MEDICINA DIGESTIVA E HEPATOBILIARPolicitémia Vera e outras neoplasias mieloproliferativas
www.examedaespecialidade.pt
Cessil Essentials of Medicine, 9th edition
American Society of Hematology Self Assesment Program, 7th edition
WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition
SIGLAS
Leucemia Mielóide Crónica, BCR-ABL positiva
Leucemia Neutrofílica Crónica
Neoplasia Mieloproliferativa, não-classificável
Neoplasias mieloproliferativas crónicas
Acumulação de células de linhagem mielóide (eritrócitos, granulócitos e plaquetas) com fenótipo normal, na ausência de um estímulo fisiológico reconhecível
Neoplasia mieloproliferativa mais frequente
Policitémia Vera
MAS
Não existe uma anomalia citogenética recorrente (ao contrário da LMC)
Policitémia Vera
12
MD
Molécula de sinalização intracelular que se emparelha a receptores de factores de crescimento hematopoiéticos.
Fisiologicamente
JAK2
G-CSF
EPO
MPO
Neoplasias mieloproliferativas
• V617F: > 95% dos casos de PV
• Exão 12: maioria dos V617 -
JAK2 V617F
JAK2 exão 12
Papel central na patogénese mas não explica fenótipo completoMutação JAK2
Policitémia Vera
Mutação presente na TE e MFP
Não está presente em todas as células clonais
PV familiar sem mutação Leucemia aguda pode ocorrer em
células não mutadas
Papel central na patogénese mas não explica fenótipo completoMutação JAK2
(Inibidor JAK2)
Policitemia Vera
Todos os critérios major ou 2 primeiros major + critério minor
Critérios major
1. Elevação da Hb (>16.5g/dL; >16.0g/dL) ou Htc (>49%; >48%) ou massa eritrocitária (> 25%
valor normal médio previsto)
proeminente eritroide, granulocítica e megacariocítica + megacariócitos maduros e pleomórficos
3. Mutação JAK2 V617F ou JAK2 exão 12
Critério minor
EPO subnormal
25
D
Maioria dos casos detectados por ↑ Hb / Htc / contagem eritrocitária em análises de rotina.
Nenhum sintoma distingue PV de outras causas de eritrocitose, à excepção do prurido aquagénico.
Clínica
Trombose Multifactorial
Trombose pode ser manifestação inicial de PV, sem outros indícios da doença.
Factores de risco CV
Activação plaquetária e granulocitica
JAK2 mutado (carga alélica)
33
D
Trombose mesentérica, portal ou esplénica deve sempre levantar suspeita de PV como a causa subjacente e pode preceder fase policitémica da doença.
EritrocitoseClínica
38
D
Complexo de sintomas composto por eritema, sensação de queimadura e dor nas extremidades.
EritrocitoseClínica Trombocitose
Doença de Von Willebrand adquirida
?
Absorção e proteólise dos multimeros de elevada massa molecular do fVW pela elevada massa plaquetária.
Equimoses fáceis Epistáxis
Absorção e proteólise dos multimeros de elevada massa molecular do fVW pela elevada massa plaquetária.
Equimoses fáceis Epistáxis
Critérios major
Critério minor
1. Anemia ou perda de necessidade de flebotomia ou citorredução para tratamento de eritrocitose
2. Leucoeritroblastose
3. Aumento de esplenomegália (aumento em >5cm do basal ou esplenomegália de novo)
4. LDH elevada
5. Pelo menos 2 sintomas constitucionais: febre, suores nocturnos ou perda ponderal >10% em 6 meses
Policitemia Vera
Fibrose progressiva
“Mielofibrose pós-policitémica”
Policitemia Vera
1. Medula Óssea com > 20% de blastos
2. Sangue periférico com > 20% de blastos durante pelo menos 2 semanas
Frequentemente via fase mielofibrótica
Raramente via fase policitémica
Policitémia Vera
54
Doença crónica e incurável sem transplante de medula óssea – raramente utilizado neste contexto.
Objectivos do tratamento:
1 - Alivio sintomático 2 - Reduzir risco trombótico / hemorrágico 3 - Prevenir / atrasar transformação
GD
55
Doença crónica e incurável sem transplante de medula óssea – raramente utilizado neste contexto.
GD
Policitémia Vera
(tabagismo, HTA, dislipidemia e diabetes)
Prevenção de tromboseGestão
• Reduz hiperviscosidade
Policitémia Vera
Controlo de Htc
Policitémia Vera
3 em 3 meses
Policitémia Vera
Controlo de Htc
Aumento do risco trombo-hemorrágico
Aumento do risco trombo-hemorrágico Correcção da ferropénia
Controlo de Htc
Policitémia Vera
Hemorragia é habitualmente provocada
Policitémia Vera
Efeitos adversos consideráveis
Aprovado em segunda-linha em doentes com resposta inadequada a Hidroxiureia
Redução de citoses, melhoria de esplenomegália e alivio de prurido
Papel na mielofibrose pós-PV
Na era pré-Ruxolitinib os doentes com esplenomegália maciça e sem resposta a citorredução ou interferão eram tratados com esplenectomia.
RuxolitinibGestão
Outras opções terapêuticas no alivio do prurido intractável: anti- histamínicos, PUVA e SSRIs (paroxetina).
RuxolitinibGestão
Caso clínico
Um homem de 65 anos apresentou-se na consulta de hematologia com queixas de prurido refractário a anti-histamínicos.
Negava antecedentes cardiovasculares e eventos trombóticos pregressos. Ao exame físico apresentava pletora facial,
múltiplas lesões de coceira, esplenomegália palpável e uma tensão arterial de 180/90mmHg. Realizou análises
sanguíneas que revelaram: Hb 17g/dL, leucócitos 10 x 109/L, plaquetas 400 x 109/L e concentração sérica de EPO de 3U/L
(VR 7 - 20U/L). A pesquisa de mutação JAK2 exão 12 foi positiva. Qual a abordagem terapêutica mais adequada?
1. Aspirina 100mg 2id
2. Flebotomia para um Htc < 42% + aspirina 100mg 1id + Hidroxiureia
4. Flebotomia para um Htc < 45% + aspirina 100mg 1id + Interferão
5. Flebotomia para um Htc < 42% + aspirina 100mg 1id + Ruxolitinib
Policitémia Vera
Caso clínico
Um homem de 65 anos apresentou-se na consulta de hematologia com queixas de prurido refractário a anti-histamínicos.
Negava antecedentes cardiovasculares e eventos trombóticos pregressos. Ao exame físico apresentava pletora facial,
múltiplas lesões de coceira, esplenomegália palpável e uma tensão arterial de 180/90mmHg. Realizou análises
sanguíneas que revelaram: Hb 17g/dL, leucócitos 10 x 109/L, plaquetas 400 x 109/L e concentração sérica de EPO de 3U/L
(VR 7 - 20U/L). A pesquisa de mutação JAK2 exão 12 foi positiva. Qual a abordagem terapêutica mais adequada?
4. Flebotomia para um Htc < 45% + aspirina 100mg 1id + Interferão
5. Flebotomia para um Htc < 42% + aspirina 100mg 1id + Ruxolitinib
Acumulação de plaquetas sem uma causa identifável
Prevalência quase sobreponível a PV
Predominância sexo feminino
JAK2 V617F MPLCALR
55% 36% 4%
JAK2 exão 12
JAK2 V617F MPLCALR
55% 36% 4%
Trombocitémia Essencial
Valor absoluto de plaquetas não permite distinção reactiva vs primária
Causas reactivas são mais frequentes
MAS
Causas não primárias raramente se associam a contagens > 2000 x109/L
Todos os critérios major ou 3 primeiros major + critério minor
Critérios major
2. Biópsia osteomedular: Proliferação maioritariamente da linhagem megacariocítica + Nº aumentado de
megacariócitos volumosos, maduros e hiperlobulados + Ausência de aumento ou desvio esquerdo da
granulopoiese neutrofílica ou eritropoiese + Muito raramente aumento minor das fibras de reticulina (MF-1)
3. Sem critérios diagnósticos de PV, MFP, LMC BCR-ABL ou outras neoplasias mieloides
4. Mutação JAK2, CALR ou MPL
Critério minor
Presença de marcador clonal ou ausência de evidência de trombocitose reactiva
D
85
D
Maioria dos casos detectados por ↑ contagem plaquetária em análises de rotina.
Não existem sinais ou sintomas específicos de TE.
Clínica
Geralmente menos sintomáticos do que os doentes com PV ou MFP.
Hemorragia (mucosas)
Esplenomegália é muito menos frequente. Quando presente é ligeira.
Esplenomegália é muito menos frequente. Quando presente é ligeira.
Esplenomegália significativa é indicativa de outra NMP
Idade Trombose prévia JAK2 mutado
Idade Trombose prévia JAK2 mutado
Trombose não tem correlação com a contagem plaquetária
Fibrose progressiva
“Mielofibrose pós-trombocitémia”
Fibrose progressiva
Critérios major
Critério minor
1. Anemia e descida de Hb >2g/dL em relação ao basal
2. Leucoeritroblastose
3. Aumento de esplenomegália (aumento em >5cm do basal ou esplenomegália de novo)
4. LDH elevada
5. Pelo menos 2 sintomas constitucionais: febre, suores nocturnos ou perda ponderal >10% em 6 meses
Fibrose progressiva
1. Medula Óssea com > 20% de blastos
2. Sangue periférico com > 20% de blastos durante pelo menos 2 semanas
Frequentemente via fase mielofibrótica
Raramente via fase trombocitémica
98
Doença crónica e incurável sem transplante de medula óssea – raramente utilizado neste contexto. Sobrevivência é semelhante à população geral.
GD
(tabagismo, HTA, dislipidemia e diabetes)
Efeitos adversos consideráveis
Caso clínico
Uma doente de 33 anos apresentou-se na consulta de hematologia com queixas de enxaqueca ocular e sensação de
queimadura dos dedos das mãos. Negava antecedentes cardiovasculares ou eventos trombóticos pregressos. Ao exame
físico apresentava eritema dos dedos das mãos mas sem outros achados de relevo. Realizou análises sanguíneas que
revelaram: Hb 14g/dL, leucócitos 15 x 109/L com neutrofilia, plaquetas 800 x 109/L. A pesquisa de mutação JAK2 V617F
foi positiva. FISH BCR-ABL foi negativo. Foi decidida a realização de biópsia osteomedular que revelou uma medula
ligeiramente hipercelular com hiperplasia megacariocítica (alguns hiperlobulados) e sem fibrose reticulinica. Qual a
abordagem terapêutica mais adequada?
4. Hidroxiureia apenas
5. Interferão apenas
Caso clínico
Uma doente de 33 anos apresentou-se na consulta de hematologia com queixas de enxaqueca ocular e sensação de
queimadura dos dedos das mãos. Negava antecedentes cardiovasculares ou eventos trombóticos pregressos. Ao exame
físico apresentava eritema dos dedos das mãos mas sem outros achados de relevo. Realizou análises sanguíneas que
revelaram: Hb 14g/dL, leucócitos 15 x 109/L com neutrofilia, plaquetas 800 x 109/L. A pesquisa de mutação JAK2 V617F
foi positiva. FISH BCR-ABL foi negativo. Foi decidida a realização de biópsia osteomedular que revelou uma medula
ligeiramente hipercelular com hiperplasia megacariocítica (alguns hiperlobulados) e sem fibrose reticulinica. Qual a
abordagem terapêutica mais adequada?
4. Hidroxiureia apenas
5. Interferão apenas
Proliferação predominantemente de megacariócitos e granulócitos anormais, deposição reactiva de tecido conjuntivo fibroso e hematopoiese extramedular.
Neoplasia mieloproliferativa menos frequente
Mielofibrose primária
109
MD
Afecta tipicamente homens a partir da sua sexta década de vida.
112
MD
Nenhuma alteração citogenética é especifica da doença, mas certas alterações cromossómias são frequentemente encontradas (9p, 20q-, 13q-, trissomia 8 e 9, trissomia parcial 1q).
JAK2 V617F MPLCALR
50% 30% 8%
JAK2 exão 12
JAK2 V617F MPLCALR
Mais anémicos ↓ Leucócitos
Não por ↓ transformação
Triplo negativos
Pior prognóstico
Mielofibrose primária: fase pré-fibrótica / precoce
117
Critérios major
celularidade medular + proliferação granulocitica + eritripoiese diminuída (frequentemente)
2. Sem critérios diagnósticos de PV, TE, LMC BCR-ABL, SMD ou outras neoplasias mielóides
3. Mutação JAK2, CALR ou MPL ou presença de outro marcador clonal ou ausência de MF reactiva
Critérios minor (confirmados em 2 determinações consecutivas)
- Anemia não atribuível a outra comorbilidade
- Leucocitose > 11 x 109/L
Critérios major
1. Biópsia osteomedular: proliferação e atipia megacariocítica + fibrose reticulina ou colagénio (grau 2-3)
2. Sem critérios diagnósticos de PV, TE, LMC BCR-ABL, SMD ou outras neoplasias mielóides
3. Mutação JAK2, CALR ou MPL ou presença de outro marcador clonal ou ausência de MF reactiva
Critérios minor (confirmados em 2 determinações consecutivas)
- Anemia não atribuível a outra comorbilidade
- Leucocitose > 11 x 109/L
120
D
Nenhum sintoma é especifico da MFP, mas em geral são mais sintomáticos que na PV e TE.
Sintomas são de natureza catabólica e incluem: febre, hipersudação nocturna, perda de peso, fadiga
pronunciada, prurido, mialgias e dor óssea.
Clínica
Clínica
Clínica
Complicações tardiasClínica
Insuficiência medular
Dependência transfusional
Organomegália progressiva
Hb < 10g/dL Leucocitose (> 25 000 / µL) Blastos periféricos >= 1%
Sintomas constitucionaisIdade > 65a
Estratificação de riscoGestão
CALR (++ tipo 1) JAK2 / MPL Triplo negativos> > Mutação ASXL1, EZH2, SRSF2 e IDH1/IDH2 são outros factores de risco de morte precoce e transformação leucémica.
Perfil mutacional
Gestão
- Prevenção de trombose - Citorredução pode ser necessária (IFN pode melhorar fibrose)
Terapêutica
132
GD
Risco não baixo Avaliar elegibilidade para transplante alogénico de medula óssea
Gestão
Terapêutica
133
GD
Nos doentes não elegíveis para transplante alogénico o tratamento baseia-se no alivio sintomático e na gestão das citopénias.
Gestão Terapêutica
Alivio de sintomas relacionados com esplenomegália
Apenas para doentes sintomáticos e de risco não baixo.
Efeito terapêutico independentemente do status mutacional
Alivio sintomático
Eficaz na redução da esplenomegália e no alívio de sintomas
constitucionais.
Benefício na sobrevida, embora sem efeitos relativamente a remissão.
Alivio sintomático
aumento ponderal e hipercolesterolemia.
Gestão Terapêutica
Esplenectomia Opção de resgate em doentes sem resposta a Ruxolitinib ou outras
terapêuticas médicas.
Alivio sintomático
Trombose esplâncnica, hemorragia pós-operatória, leucocitose
e trombocitose pós-esplectomia, hematopoise extramedular
hepática. Aumenta risco de transformação leucémica.
Não contribui para melhoria da anemia ou trombocitopenia.
pós-operatória se esplenectomia subsequente.
Alivio sintomático
Casos selecionados
Alivio de citopénias
constitucionais.
Caso clínico
Um doente de 71 anos apresentou-se na consulta de hematologia com queixas de astenia marcada, dor abdominal no
hipocôndrio e flanco esquerdo, saciedade precoce e hipersudação nocturna. Referiu como antecendentes pessoais de
relevo ICC NYHA III e DPOC GOLD II. Ao exame físico apresentava caquexia e esplenomegália maciça com baço palpável
na fossa ilíaca esquerda. Realizou análises sanguíneas que revelaram: Hb 9g/dL, leucócitos 13 x 109/L, plaquetas 300 x
109/L e LDH 500U/L. O esfregaço de sangue periférico revelou dacriócitos e mielócitos. A pesquisa de mutação CALR foi
positiva. Foi decidida a realização de biópsia osteomedular que revelou proliferação e atipia megacariocítica e fibrose
reticulina grau 2. A medula óssea foi inaspirável. Qual a abordagem terapêutica inicial mais adequada?
1. Abordar como TE
3. Tipagem HLA com vista a aloTMO a curto prazo
4. Ruxolitinib
5. Esplenectomia
Caso clínico
Um doente de 71 anos apresentou-se na consulta de hematologia com queixas de astenia marcada, dor abdominal no
hipocôndrio e flanco esquerdo, saciedade precoce e hipersudação nocturna. Referiu como antecendentes pessoais de
relevo ICC NYHA III e DPOC GOLD II. Ao exame físico apresentava caquexia e esplenomegália maciça com baço palpável
na fossa ilíaca esquerda. Realizou análises sanguíneas que revelaram: Hb 9g/dL, leucócitos 13 x 109/L, plaquetas 300 x
109/L e LDH 500U/L. O esfregaço de sangue periférico revelou dacriócitos e mielócitos. A pesquisa de mutação CALR foi
positiva. Foi decidida a realização de biópsia osteomedular que revelou proliferação e atipia megacariocítica e fibrose
reticulina grau 2. A medula óssea foi inaspirável. Qual a abordagem terapêutica inicial mais adequada?
1. Abordar como TE
3. Tipagem HLA com vista a aloTMO a curto prazo
4. Ruxolitinib
5. Esplenectomia

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