Leucemias mieloproliferativas

Profª: Rosa Guedes

Afecções mieloproliferativas

Doenças proliferativas clonais que afetam linhagem de células granulocíticas, monocíticas,eritróides e megacariocíticas.

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Haematopoese01.jpg

Quais são?

1. Policitemia vera : Proliferação predominante da série eritróide2. Mielofibrose com mielofibrose: Proliferação de megacariócitos associada

a uma proliferação secundária de fibroblasto com resultante fibrose da medula óssea.

3. Trombocitemia especial: Proliferação megacariocítica com nº de plaquetas entre 1 a 2 milhões / ul

4. Metaplasia mielóide sem fibrose , em que a proliferação de neutrófilos predomina , mas em um padrão muito menos agressivo do que na leucemia mielogênica crônica.

Leucemias mielóides agudas ( Classificação FAB)

LM1- Blastos sem maturação, com poucos grânulos e presença de Bastão de Auer. Muitas vezes requer citoquímica para visualizar o Bastão de Auer

Bastonete de auer

LMA M2: Blastos com maturação granulocítica, citoplasma mais abundante e grânulos facilmente identificáveis.

LMA M3: Conhecida também como promielocítica devido ao predomínio de promielócitos, com grânulos muito evidentes e típicos desta célula

LMA M5a: Conhecida por monoblástica. O esfregaço é dominado por células grandes, núcleos bilobados ou dobrados, com nucléolos, caracterizando os monoblastos.

LMA M5b: Conhecida por leucemia monocítica aguda, devido ao expressivo número de monócitos.

LMA M6: Eritroleucemia Aguda. Se caracteriza por presença expressiva no sangue periférico de grande quantidade de eritroblastos em todas as fases de evolução.

LMA M7: Leucemia Megacarioblástica. Na medula óssea os megacarioblastos se encontram em grande quantidade. São pequenos e incapazes de produzir plaquetas.

Estratificação de risco

• Fatores prognósticos: citogenética, idade, performance Status, comorbidades.

• Fatores associados com mortalidade precoce: idade avançada, disfunção orgânica, pobre perfomance status (3-4).

• Fatores associados à resistência à quimioterapia: alteração citogenética.http://www.laleukemianet.org/esp/2_Leukemia/22_AML/AML.htm

http://www.laleukemianet.org/esp/2_Leukemia/22_AML/AML.htm

Principais anormalidades genéticas (super-expressão de RNAm ou mutações) e impacto prognóstico em indivíduos portadores de LMA com cariótipo intermediário

• FLT3 (mutação) - Fetal liver tyrosine kinase 3: sua presença confere mau prognóstico.• NPM1 (mutação) – Nucleophosmin: esta mutação em pacientes sem mutação do FLT3 é de bom prognóstico.• BAALC (super-expressão) - brain and acute leukemia, cytoplasmic: mau prognóstico.• CEBPA (mutação) - CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP)-alpha: esta mutação confere melhor prognóstico• MLL - mixed-lineage leukemia: mau prognóstico.• ERG (super-expressão) - v-ets erythroblastosis virus E26 oncogene like: fator de mau prognóstico.• EVI-1 (super-expressão) – ecotropic viral integration: mau prognóstico. Diagnóstico diferencial.• Pseudoleucemia: proliferação aumentada de promielócitos após recuperação de agranulocitose.• Medula hipoplásica: anemia aplásica, mielodisplasia, e leucemia aguda – avaliação citológica cuidadosa da MO.• Reação leucemoide e pancitopenias não leucêmicas: não apresentam blastos na MO.• Leucemia bifenotípica.

http://www.laleukemianet.org/esp/2_Leukemia/22_AML/AML.htm

Citometria de Fluxo

Citometria de Fluxo

Manifestações clínicas

1. Fadiga e fraqueza secundárias à anemia

2. Sangramento ou equimoses anormais devido a trombocitopenia

3. Febre e toxicidade sistêmica a partir de uma infecção refletindo

função fagocítica prejudicada dos granulócitos

Leucemia mieloblástica 75% das leucemias não linfocíticas

1. Achados físicos:- Palidez- Petéquias- Pequenas equimoses- Anemia severa

Leucemia mieloblástica Achados laboratoriais

1. Anemia normocítica e normocrômica2. Nº baixo de reticulócitos3. Nº baixo de plaquetas 4.Medula hipercelular com presença de mieloblastos

Leucemia promielocítica

1. Sangramento2. Deficiências nos fatores de coagulação sanguínea: V e V III

Leucemia mielocítica

1. Hipertrofia da gengiva e presença de úlcera orais2. Infiltrados cutâneos3. Baço palpável4. Ulcerações anorretais5. Acomete SNC 6. Nº de leucócitos altos : predomínio de monoblastos e monócitos

imaturos

Leucemia megacarioblástica

1. Paciente pode apresentar febre2. Baço pode ser palpável ou não3. Anemia e leucopenia4. Presença de poucos blastos5. Presença de plaqueta gigantes

TratamentoTerapêutica inicial para induzir uma remissão

1. Citarabina

A citarabina (citosina-arabinosídio, ara-C) é um antimetabólito específico da fase S

Convertido pela desoxicitidina cinase no 5´-mononucleotídio (AraCMP)

Metabolizada ao trifosfato (AraCTP), que inibe competitivamente a DNA polimerase e resulta em bloqueio da síntese de DNA

Incorporada ao RNA e DNA

Resulta em interferência no alongamento da cadeia e na ligação defeituosa de fragmentos de DNA recém-sintetizado.

TratamentoTerapêutica inicial para induzir uma remissão

DaunorrubicinaInterfere na atividade da polimerase e da topoisomerase II

Regulando a expressão de genes e as reações de oxidação/redução (gerando radicais livres altamente reativos/altamente tóxicos).

Atividade citotóxica máxima durante a fase S

Leucemia mielóide crônica

• É uma doença mieloproliferativa clonal resultante da transformação maligna de uma célula-tronco hematopoética pluripotente, que envolve as linhagens mielóide, eritróide, megacariocítica, linfócitos B e as vezes linfócitos T.

Diagnóstico laboratorial:

• LEUCOCITOSE > 100.000/mm³• TROMBOCITOSE > 600.000/mm³• ANEMIA• NEUTROFILIA COM TODAS AS FORMAS MATURATIVAS MAS

COM PREDOMÍNIO DE MIELÓCITOS A SEGMENTADOS.• BASOFILIA

Leucemia mielóide crônica

CITOGENÉTICA:

Citogenética clássica:Citogenética clássica:

• Ph+ em 95% dos casos de LMC (análise de 20 a 30 células)

• Ph– em 5% dos casos de LMC. A translocação críptica só é detectável por FISH ou PCR

O Ph não é patognomônico da LMC!O Ph não é patognomônico da LMC!

25-50% das LLA de adulto

5% dos casos de LLA infantil

2% das LMA de adulto

CITOGENÉTICA:

90-95% dos pacientes com lmc têm a t(9;22) clássica.

2-10% dos casos têm uma translocação variante envolvendo o 9q34 e o 22q11 com um terceiro ou mais cromossomos.

Pacientes com a translocação clássica e variante são clínica e hematologicamente semelhantes.

CITOGENÉTICA

FASES DA DOENÇA:

• Fase crônica: fase inicial, com expansão clonal mielóide, apresentando leucocitose com todas as fases de maturação. Duração de 3-4 anos. Blastos na medula óssea: <10%

Leucemia mielóide crônica

Achados laboratoriaisHemograma

1. Leucócitos : entre 20.000 e 50.000 no início da doença e acima de 100.000 até 400.000 cels/ul em pacientes com doença avançada não tratada.

2. Predomínio de neutrófilos com presença de bastonetes e metamielócitos , aumento de eosinófilos e basófilos.

http://pt.wikipedia.org/wiki/Basof%C3%ADlico

Leucemia mielóide crônica

Achados laboratoriaisHemograma

Leucemia mielóide crônica

3. Hemácias : anemia normocítica e normocrômica 4. Plaquetas: trombocitose leve a moderada devido a diminuição da proliferação megacariocítica à medida que a proliferação granulocítica se torna mais agressiva; supressão da megacariopoiese pela quimioterapia e sequestro de plaquetas pelo baço.Medula óssea

5. Hipercelularidade

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.30  suppl.1 São Paulo Apr. 2008

Rev. Bras. Hematol. Hemoter. vol.30  suppl.1 São Paulo Apr. 2008

Evolução, complicações e tratamentoTabela 01. Diferenças entre LMC e reação leucemóide

Parâmetro LMC Reação leucemóide

Baço Palpável Raramente palpável

Mieloblastos e promielócitos

Presentes em nº significativo no esfregaço sanguíneo

Raramente encontrados no esfregaço sanguíneo

Eosinófilos e basófilos

Aumentados no esfregaço sanguíneo

Diminuídos no esfregaço sanguíneo

Morfologia das hemácias

Pode ser encontrada hemácias nucleadas

Normalmente não há normalidade nas hemácias

Fosfatase alcalina leucocitária

Baixa ALta

Leucemia mielomonocítica crônica Hemograma

1. Anemia moderada ( Hb de 10g/dL por exemplo ): presença de hemácias macrocíticas e podem ser encontradas células com pontilhado basófilo

2. Nº aumentado de leucócitos na maioria dos pacientes 3. Redução do nº de plaquetas 4. Medula óssea hipercelular por:- Nº aumentado de células jovens- Nº aumentado de células das linhagens granulocíticas e monocíticas- Diminuição da eritropoiese - Número normal de megacariócitos sem morfologia displásica

Mielofibrose com metaplasia mielóide

Fibrose na medula óssea e metaplasia mielóide ( proliferação de granulócitos e megacariócitos ) no baço, fígado e , em menor quantidade nos linfonodos.

1. Esplenomegalia

2. Leucoeritroblastose

3. Medula óssea fibrótica

Mielofibrose com metaplasia mielóide

Achados clínicos

1. Pacientes acima de 40 anos

2. Fadiga

3. Perda de peso

4. Sudorese noturna

5. Equimoses

6. Dor óssea

Mielofibrose com metaplasia mielóideAchados laboratoriais

1. Anemia severa 2. Nº de leucócitos diminuídoa até máximo de 50.000 cels/ul3. Hemácias em forma de lágrimas ou ovais4. Leucócitos imaturos até estpagio de blastos5. Plaquetas grandes e bizarras6. Medula óssea: Fibrose

Outros achados

1. Àcido úrico aumentado2. Fosfatase sérica aumentada em pacientes com osteoporose

Mielofibrose primária

Policitemia vera

Fases da doença

1. Eritrocitose discreta2. Leucocitose e trombocitose associadas3. Citopenias, fibrose medular e hematopoiese extramedular.

http://www.manualmerck.net/?id=186&cn=1459

Policitemia vera

Trombocitopenia essencial

Doença mieloproliferativa caracterizada pela hiperproliferação megacariocítica e trombocitose.

Referências Bibliográficas

1. - Burtis A. C. Fundamentos de Química Clínica. Ed. Elsevier, 6ª edição, São paulo.

2. - Ravel R. Laboratório clínico – aplicação dos dados laboratoriais. Ed. Guanabara, 6ª edição, são

paulo.

3. - Zago A. M. Hematologia- fundamentos e prática . Ed. Atheneu. 4ª edição. São paulo.

4. Grotto. W.Z.H. Interpretação clínica do hemograma. Ed. Atheneu. 4ª edição. São paulo.

5. Guerra. C.C.C.Clínica e laboratório. Ed. Sarvier. 1ª ed., são paulo.