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2,6-Di~heny~-3-methyl-4-di~~anmethylen-p~endin (4)

Eine gesattigte Losung von 25 mmol 1 in absol. Tetrahydrofuran wird mit 0,3 g wasserfreiem Natriumacetat und 0,5 ml Eisessjg versetzt und mit 50 ml Benzol gemischt. Nach Zugabe von 15 g wasserfreiem Natriumsulfat und 50 mmol Malonsauredinitril wird 15 h bei 40-60'ge- ruhrt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert, die Losungsmittel i.Vak. entfernt; der Riick- stand wird in Dichlormethan aufgenommen, diese Losung mehrfach mit Wasser ausgeschiittelt. Nach Abdestillieren des Dichlormethans i.Vak. wird der Ruckstand aus Athanol zur Kristalli- sation gebracht. Ausb. 35 %; Schmp. 157'.

CzlH19N3 (313,4) Ber.: C 80,48H 6,12N 13,41;Gef.: C 80,45 H 6.14N 13,27.

2,3,6- Triph enyi-4-dicyanmethylen-piperidin (5 )

Die Darstellung erfolgte aus 2 und Malonsauredinitril nach der fk 4 angegebenen Methode. Ausb. 43 %, Schmp. 148'.

C26HZIN3 ( 3 7 5 3 Ber.: C 83,17 H 5,64 N 11,lg;Gef.: C 83,02 H 5,73 N 11,08.

Anschrift: Prof. Dr. R. Haller, 7800 Freiburg i.Br., HermannHerderStr. 9 [Ph632]

Maria Kuhnert-Brandstatter und Wolfgang Heindl

Polymorphe Modifikationen und Solvate von Ajmalin und Isoajmalin

Aus dem Institut f~ Pharmakognosie der Universitat Innsbruck (Eingegangen am 29. September 1975)

Die Handespraparate (A und B) von Ajmalin liegen als Hydrat vor, das enantiotrop dimorph ist. Das Schmelzverhalten der Hochtemperaturform des Hydrats ist ungewohnlich und schwierig zu deuten. Das Schmelzen der wasserfreien Form verlauft unterschiedlich: Praparat A schmilzt ho- mogen bei 195-202', Praparat B dagegen inhomogen unter Abscheidung einer metastabilen Mo- difikation von Isoajmalin (Schmp. 240 -245O, Zers.). Stabiles Isoajmalin (Schmp. ca. 254-264', Zers.) tritt dabei nur selten auf.

Neben dem Hydrat wurden von Ajmalin Solvate mit Methanol, Athanol, Propanol, Isopro- panol und Formamid hergestellt. Bei Isoajmalin gelang dagegen die Darstellung von Solvaten (einschlidlich des Hydrates) nicht.

sich jedoch deutlich vom Spektrum des Hydrats und der desolvatisierten Substanz. Bemerkens wert ist, d& Isoajmalin I beinahe dasselbe Spektrum aufweist wie die Alkoholsolvate des Ajmalins, wahrend sich Isoajmalin I1 davon wesentlich unterscheidet.

Die 1R-Spektren der Alkoholsolvate des Ajmalins sind einander sehr anl ich; sie unterscheiden

700 Kuhnert-Brandstatter und Heindl Arch. Pharm.

Polymorphic Modifications and Solvates of AjmaIine and Isoajmaline

The commercial products (A and B) of Ajmaline occur as hydrates, which are dimorphic (enantio- tropy). The melting behaviour of the high temperature form of the hydrate is unusual and difficult to interpret. The melting of the anhydrous form is different: preparation A melts homogeneously at 195-202', but preparation B melts inhomogeneously with separation of a metastable modi- fication of Isoajmaline (mp. 240-24S0, decomp.). Stable Isoajmaline (mp. ca. 254-264', decomp.) occurs only seldom.

Besides the hydrate solvates of Ajmaline were prepared with methanol, ethanol, isopropanol and formamide. However with Isoajmaline the preparation of solvates (hydrate included) failed.

The i.r.-spectra of the alcohol solvates of Ajmaline are very similar; but they differ distinctly from the spectrum of the hydrate and of the desolvated substance. It is remarkable that Iso- ajmaline I has almost the same spectrum as the alcohol solvates of Ajmaline, whereas Isoajmaline I1 differs essentially.

Bei Ajmaiin, das iiblicherweise als Hydrat im Handel ist, wurde anlafilich der thermomikroskopischen Bearbeitung f i r die Identifizierungstabelie nach L. Kofler ein kompliziertes Schmelzverhalten festgestellt, ohne dai3 die Ursachen dafiir unter- sucht wurden'). Uber ein Methanolsolvat wurde ebenfalls friiher von anderer Seite unter dem Hinweis berichtet, dai3 die Verhaftnisse schwierig zu interpretieren seien. Dariiber hinaus war auch bekannt, dal3 Ajmalin beim Erhitzen auf 200" in Isoajmalin umgelagert wird').

1 . Handelspraparate

das seinerzeit zur Erstellung der thermomikroskopischen Kennzahlen') gedient hatte und Prap. B, das wir kiirzlich aus dem Handel bezogen haben. Das Verhalten der bei- den Praparate beim Erhitzen ist in der letzten Phase nicht identisch.

Fur unsere Untersuchungen lagen zwei verschiedene Handelspraparate vor, Prap. A,

Th ermorn ikrosko p isch e Un tersu ch ung Prap. A: Bei der iiblichen Art der Schmelzpunktbestimmung nach Kofler, wobei der Transformator des Heiztisches auf die zu erwartende Schmelztemp. (200") eingestellt wird, fallt das schon bei etwa 30" einsetzende ,,Springen" der Kristalle auf, das bis gegen 100" anhalt. Damit verbunden ist eine Anderung der Polarisationsfarben, so dai3 auf eine Umwandlung geschlossen werden mul3, bei der jeder einzelne Kristall schlagartig unter Abspringen vom Objekttrager in ein anderes Kristallgitter ubergeht. Die Umwandlung erfolgt nicht fur alle Kristalle gleichzeitig, so dai3 sich der ProzeB bei der relativ rasch steigenden Temperatur bis etwa 100" hinzieht. Diese Art der Um-

1 M. Kuhnert-Brandstatter, Thermomicroscopy in the Analysis of Pharmaceuticals. International Series of Monographs in Analytical Chemistry, Vol. 45, Pergamon Press, Oxford 1971.

2 F. A. L. Anet, D. Chakravarti, Sir Robert Robinson and E. Schlittler, J . Chem. SOC. 1954, 1242.

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wandlung legt den Verdacht auf Enantiotropie nahe und tatsachlich setzt beim Abkiih- len des auf 100" erhitzten Praparates bei etwa 55" das Springen wieder ein und die ur- spriinglichen Polarisationsfarben kehren wieder zuriick. Das bedeutet, daB nun wieder die Raumtemperaturform des Hydrats gebildet wurde. Die Bestimmung des Schmelz- punktes dieser Kristallmodifikation ist bei dem vorliegenden Umwandlungsmechanis- mus nicht moglich. Wird dagegen weiter erhitzt, so ist nach der Umwandlung in die Hochtemperaturform zuerst eine Schwlchung und schlieBlich bei etwa 125-1 30" ein vollstandiges Verschwinden der Polarisationsfarben zu beobachten. Dabei geht die kristalline Phase in die amorphe uber, ohne dai3 sich Schmelze im ublichen Sinn bildet. Die Kristalle werden in ein Glas umgewandelt. Da die Kristallkonturen erhalten blei- ben, wird der ,,Schmelzvorgang" zunachst nur im polarisierten Licht registriert. Mit steigender Temperatur erweichen die ,,Kristalle" und gleichzeitig wachsen aus ihnen durch Sublimation klare nadelige Kristalle der wasserfreien Form des Ajmalins her- aus. Erst ab etwa 150" bilden sich richtige Schmelztropfen der amorphen Phase, die in der Regel von Sublimationskristallen ,,umkranzt" sind. Zwischen 160 und 170" erstarrt die Schmelze ebenfalls zu Nadeln. Nun liegt als einheitliche Phase das wasser- freie Ajmalin vor, das bei 195-202" schmilzt. Uberhitzen der Schmelze ftihrt zu Zersetzungserscheinungen, neue Kristalle treten jedoch in Prap. A nicht mehr auf.

Prap. B: Zunachst verhalt sich Prap. B beim Erhitzen gleich wie Prap. A. Erst wah- rend des Schmelzens der wasserfreien Form ergeben sich Unterschiede, da Prap. A homogen zu einer klaren fliissigen Phase schmilzt, wahrend in Prap. B wahrend des Schmelzvorganges neue, derbe, plattenartige Kristalle ausfallen, die bei weiterem Er- hitzen in der sich allmahlich braunlich verfarbenden Schmelze wachsen und schlie0- lich bei etwa 240-245" unter Zersetzung schmelzen.

Kristalle (Schmp. 195-202") eine metastabile Form des Ajmalins darstellen und dai3 bei ihrem Schmelzen die stabile Form entsteht. Derartiges Verhalten wurde an ande- ren Substanzen schon ofters beobachtet. Dieser Annahme steht die Tatsache gegen- uber, dai3 sich Ajmalin beim Erhitzen auf 200-220" in Isoajmalin umlagert, dessen Schmelzpunkt allerdings mit 260-263" angegeben ist3). Diese Moglichkeit war auf alle Falle in Betracht zu ziehen.

den, dai3 sie sich uber die geloste Phase wieder in den ursprunglichen Zustand, das Hydrat, uberfiihren lassen. Dies trifft jedoch nicht zu. Vielmehr lassen die Untersu- chungen darauf schlieAen, dai3 es sich bei der urn 240-245" schmelzenden Phase urn eine metastabile Modifikation (Mod. 11) des Isoajmalins handelt. Wird ein Kristallfilm dieser Form auf dem vorgewarmten Heiztisch ab 245" rasch erhitzt, so fallen wahrend des Schmelzens sofort prismatische Kristalle der Mod. I aus, die bei ca. 254-264" un- ter starker Zers. schmelzen. Nach Literaturangaben') hergestelltes Isoajmalin ist mit diesen Kristallen identisch.

Die nachstliegendelkutung ist die, dai3 die primar entstandenen losungsmittelfreien

Falls die neuen Kristalle eine Modifikation von Ajmalin sind, so darf erwartet wer-

702 Kuhnert-Brandstatter und Heindl Arch. Pharrn.

Demnach ware Isoajmalin dimorph, die Schmp. der beiden Formen sind stark von den Versuchsbedingungen abhangig und streuen ungewohnlich stark.

DSC-Untersuchung

Das DSC-Thermogramm von Praparat A weist vier endotherme und einen exothermen Peak auf (Abb. I), die sich alle aufgrund der thermomikroskopischen Untersuchung zuordnen lassen. PI entspricht der Umwandlung und Pz dem Schmelzen des Hydrats. P3 markiert die teilweise Sublimation des wasserfreien Ajmalins und P4 das Erstarren der Schmelze dieser Form. P, schliefilich registriert den Schmelzpunkt von reinem Ajmalin. Durch Zers. bedingt steigt die DSC-Linie anschliefiend wieder an.

kleinen Peak bei ca. 120" (Abb. 2: P2,), aufierdem je einen weiteren exothermen und einen endothermen Peak im Anschlud an P,, mit P6 und P, bezeichnet. P6 entspricht

Dagegen finden wir bei Praparat B zwischen den Peaks 1 und 2 einen zusatzlichen

I , 3LO 370 410 LLO L70 500 510°K

Abb. 1: DSC-Thermogramm: Ajmalin: Handelspraparat A

Abb. 2: DSC-Thermogramm: Ajmalin: Handclspraparat B

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der Kristallisation des Isoajmalins aus der Schmelze des Ajmalins und P, dem Schmel- zen von Mod. I1 des Isoajmalins. Isoajmalin I bildet sich bei der DSC-bestimmung in der Regel nicht. Es konnte sein, daf3 der Peak 2a dadurch gebddet wird, dafi Prap. B im Gegensatz zu Prap. A neben dem Hydrat noch ein anderes Solvat enthalt. Auf Ver- suche zur Solvatbildung wird unten noch naher eingegangen.

Die Thermogramme auf Abb. 1 und 2 wurden mit Empfindlichkeit 2 bei einem Temperaturanstieg von 8'lmin. aufgezeichnet. Die Verringerung der Aufheizge- schwindigkeit auf 4"lmin. bewirkt eine Verschiebung der Peaks mit Ausnahme von P4 um ca. 10" nach niedrigeren Temperaturen hin, was damit zusammenhangt, dai3 die Umwandlung, das Schmelzen des Hydrats und die Sublimation von vornherein keine Konstanten sind. Die Schmp. von Ajmalin und Isoajmalin I1 sind infoige Zer- setzung ebenfalls stark abhangig von der Aufheizgeschwindigkeit. Zusammenfassend mufi festgestellt werden, daf3 die Deutung dieser Thermogramme ohne thermomikro- skopische Untersuchung der Vorgange wohl nicht moglich gewesen ware.

Die Enantiotropie der Umwandlung des Hydrats kann auch im DSC sichtbar ge- macht werden. Lafit man nach der bei Temperaturanstieg erfolgten Umwandlung ab- klihlen, so schliefit sich an den endothermen ein exothermer Peak an, der die Riick- verwandlung des Hydrats in die Tieftemperaturform anzeigt (Abb. 3). Dieser Peak ist besonders breit und entspricht dem langen Temperaturintervall, innerhalb dessen sich die Ruckverwandlung vollzieht.

Abb. 3: DSC-Thermogramm: Ajmalin: Reversible UmwandlungdesHydrats 350 370 390 .- 360 3LO 320°K

2. Versuche zur Solvatbildung mit organischen Losungsmitteln

Fiir diese Versuche wurde hauptsachlich Prap. B verwendet, da nur dieses in entspre- chender Menge zur Verfugung stand, doch zeigten einzelne Kontrollen mit Prap. A, daf3 sich beide Praparate gleich verhalten.

Am einfachsten geschieht dies durch kurzes Tempern der Kristalle bei 160" auf der Kofler-Heiz- bank. Dem Objekttrager-Deckglaspraparat f@t man dann unter dem Mikroskop bei Raumtemp. tropfenweise das entsprechende Losungsmittel zu. Die Umlagerung zum Hydrat erfolgt bereits

Da die Handelsprodukte aus dern Hydrat bestehen, mdzunachst das Wasser entfernt werden.

704 Kuhnert-Brandstatter und Heindl Arch. Pharm.

in der festen Phase. Die fur gravimetrische Bestimmungen notwendige Menge an wasserfreiem Ajmali wurde durch einstiindiges Trocknen bei 160' gewonnen und daraus das entsprechende Solvat durch Umkristallisieren hergestellt.

Konzen trierte bzw. absolute Lo su ngsm ittel

Nur aus wasserfreien Losungsmitteln werden reine Solvate erhalten, andernfalls fallt ein gewisser Prozentsatz als Hydrat an. Als geeignete Losungsmittel fur die Solvatbildung erwiesen sich Me- thanol, kthanol, Propanol und Isopropanol. Auch mit Formamid konnte ein Solvat hergestellt werden. Wahrend das Methanol- und hanolsolvat sofort bzw. innerhalb einer Minute entstehen, dauert es bei F'ropanol- und bei Isopropanolsolvat Stunden, bis die Umlagerung der suspendierten Kristalle beendet ist. Relativ rasch entsteht auch das Formamidsolvat. Mit Ausnahme des Isopro- panolsolvats ergaben gravimetrische Bestimmungen einen Gehalt von 1 Mol LiisungsmitteL Beim Isopropanolsolvat differieren die Werte zu stark, als dai3 das Molverhiiltnis festgelegt werden konn- te. Es ist jedoch anzunehmen, d S ebenfalls 1 Mol gebunden wird.

Das Schmelzverhalten der Solvate ist unterschiedlich und in Tab. 1 zusammenge- stellt. Beim inhomogenen Schmelzen bildet sich in allen Fallen die gleiche Modifika- tion des Ajmalins, die auch aus dem Hydrat entsteht (Schmp. 195-202'). Auffallend hoch liegt der Schmelzpunkt des Formamidsolvats (180-190'), so daf3 an das inho- mogene Schmelzen des Solvats gleich das Schrnelzen der desolvatisierten Form an- schliefit.

Kristallisationsversuche aus anderen absol. Losungsmitteln, wie Chloroform, Di- oxan etc. fiihrten zu losungsmittelfreiem Ajmalin. Doch genugt bereits der ubliche Wassergehalt von nicht absol. Losungsmitteln zur Hydratbildung. Dieses ist eben bei Raumtemperatur die stabilste Kristallform.

Tab. 1 : Schmelzverhalten der Solvate des Ajmalins

Solvat Schmp. ' Methanol 140-150 inhomogen Xthanol 125-132 inhomogen F'ropanol 105-1 10 homogen Isopropanol 130-135 inhomogen Formamid 180- 190 inhomogen

Verdiinnte Losungsmittel

Aus verdunnten Losungsmitteln kristallisiert je nach Konzentration ein Gemisch des betreffenden Solvats mit dem Hydrat oder das reine Hydrat aus. Beispielsweise kri- stallisiert aus 70proz. Methanol eine Mischung von Methanolsolvat und Hydrat. Um Gemische zu vermeiden, verwendeten wir ca. 40proz. Losungsmittel, wobei aus den oben angefirten Akoholen jeweils das reine Hydrat ausfallt. Der Umstand, dafi aus

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konzentrierten bzw. absol. Losungsmitteln die entsprechenden Solvate, aus verdunn- ten dagegen das Hydrat kristallisiert, darf wohl als Ursache fiir diese als verwirrend zu bezeichnenden Verhaltnisse angesehen werden. Der Gehalt an H2 0 liegt so wie bei den anderen Solvaten ebenfalls bei 1 Mol.

Generell mu6 festgehalten werden, d& das Hydrat die bevorzugte Kristallform ist und daf3 reine Solvate der genannten Alkohole nur aus wasserfreien Losungsmitteln dargestellt werden konnen. Suspendiert man Solvatkristalle in Wasser, so erfolgt beim Methanol- und Beim Propanol- und Isopropanolsolvat dauert es langer, wahrend beim Formamid- solvat keine Umlagerung beobachtet wurde.

thanolsolvat in relativ kurzer Zeit eine Umlagerung zum Hydrat.

3. IRSpektren Hydrat

Im Gegensatz zu den Solvaten der organischen Losungsmittel besitzt das Spektrum des Hydrats eine scharfe Bande bei 3600 cm-' , die auf eine freie OH-Gruppe schlie- Qen lafit. Im ubrigen weist die starke Absorption im Bereich 3000-3450 cm-', die auch bei den anderen Spektren auffallt, auf starke intermolekulare Wasserstoffbruk- ken hin. Als Charakteristikum fur gebundenes Wasser ist die Bande bei 1635 cm-' hervorzuheben, die bei allen anderen Solvaten und bei der losungsmittelfreien Form fehlt. Auf Unterschiede im ubrigen Bereich sol1 nicht detailliert eingegangen werden, sie sind aus Abb. 4 zu entnehmen.

3500 3C02 1600 1200 800 CM-'

Abb. 4: IRSpektren: Ajmalin: A: Hydrat; B: Methanolsolvat; C: Losungsmittelfreie Form

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Da unsere Handelspraparate A und B als Hydrat vorliegen, weisen sie ebenfalls dieses Spektrum auf.

Sobate

Bei den Spektren der organischen Ldsungsmittelsolvate werden ebenso wie beim Hydrat intermolekulare H-Briicken angezeigt, die freie OH-Gruppe fehlt dagegen. Ver- standlicherweise zeigen die Spektren der Alkohol-Solvate nur geringfugige Unterschie- de. Das Formamidsolvat weist die charakteristische C=O-Bande bei 1685 cm-’ auf.

Desolvatisiertes Ajmalin

Nach Entfernung des Losungsmittels, sei es ein organisches oder Wasser, bildet sich immer die gleiche Kristallform des Ajmalins, dessen Schmelzverhalten oben beschrie- ben wurde. Das dazugehorige Spektrum zeigt bei 3560 cm-’ eine im Verhaltnis zum Hydrat schwache und um 40 cm-’ verschobene Bande, die bei den anderen Solvaten fehlt.

Isoajmalin I und N Isoajmalin I unterscheidet sich von der Modifikation I1 erheblich, insbesondere im OH-Bereich. Es weist dagegen grofite Xhnlichkeit mit dem Spektrum des Methanol- solvats von Ajmalin auf, wahrend Mod. I1 ein eigenstiindiges Spektrum besitzt (Abb. 5). Beide Modifikationen von Isoajmalin bilden weder ein Hydrat noch wurden andere Solvate erhalten.

3500 3COO 1600 1200 800 ct” WTD Abb. 5: IRSpektren: Isoajmalin: A: Mod. I; B: Mod. XI

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Anschrift: Prof. Dr. M. Kuhnert-Brandstiitter, A 6020 Innsbruck, Peter-MayrStrde 1 [Ph 6331