02.02.2017

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Vergiftungen und Erste Hilfe

Maßnahmen Antidote

Ratschläge für das Medikationsmanagement …

„dosis facit venenum“

Dr. Dirk Keiner Zentralapotheke der SRH Zentralklinikum Suhl GmbH

Fachapotheker für Offizin-Pharmazie Fachapotheker für Klinische Pharmazie

Kontakt: dirk.keiner@zs.srh.de

Interessenskonflikte: keine

LAK Hessen, 07.03.2017

Risikofaktor life-style ---> Angriffspunkte von Alkohol „knochengesunde“ Mengen: < 1 (w: 13g) bis 2 Gläser (m: 20g)

Maurel DB et al.: Alcohol and bone: review of dose effects and mechanisms. Osteoporos Int 2012;23:1-16.

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Wirkungsmechanismen von Giften Störung der Sauerstoffversorgung

- Reizgase: HCl, NO2, COCl2, NH3 - Kohlenmonoxid (CO) - Methämoglobinbildner: Nitrite, Nitrate, Chlorate Störung der Sauerstoffverwertung

- HCN und Cyanide - H2S Entkopplung der oxidativen Phosphorylierung

- 4,6-Dintritro-o-cresol (DNOC, Herbizid) Blockierung des Citronensäurezyklus

- Monofluoressigsäure Blockierung von SH-Gruppen in Enzymen

- Giftige Metalle wie Pb, Cd, As, Hg Störung des Säure-, Base- , Wasser- oder Elektrolythaushaltes

- Methanol, Ethylenglycol, Oxalsäure Reaktionen mit spezifischen Rezeptoren

- illegale Drogen, Medikamente (Narkotika, Psychopharmaka, Analgetika) Zellschädigung durch reaktive Produkte der Biotransformation von Giften

Versorgungssituation „Antidote“ § 15 Apothekenbetriebsordnung (ApBetrO) Abs. 1 (Notfallsortiment)

1. Analgetika/ Nicht-Opioidanalgetika sowie niederpotente Opioidanalgetika in peroraler Darreichungsform 2. Betäubungsmittel ( Opioide zur Injektion; Opioide zum Einnehmen mit unmittelbarer Wirkstofffreisetzung; Opioide zum Einnehmen mit veränderter Wirkstofffreisetzung 3. Glucocorticosteroide zur Injektion 4. Antihistaminika zur Injektion 5. Glucocorticoide zur Inhalation zur Behandlung von Rauchgas-Intoxikationen 6. Antischaum-Mittel zur Behandlung von Tensid-Intoxikationen (Lefax®) 7. Medizinische Kohle, 8. Tetanus Impfstoff 1 Fertigspritze Tetanol® pur oder Tetanus-Impfstoff Mérieux® 9. Tetanus-Hyperimmun-Globulin 250 I.E. 10. Epinephrin zur Injektion 11. 0,9% Kochsalzlösung zur Injektion 12. Verbandstoffe, Einwegspritzen und -kanülen, Katheter, Überleitungsgeräte

seit 2012 keine Antidota in der öffentlichen Apotheke (Anlage 3 weggefallen)

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Population Therapeutische Breite Genetischer

Polymorphismus

Bsp.

gering groß

Säuglinge

(Klein)-Kinder

hoch hoch hoch ASS, Fentanyl

Codein

Jugendliche

Erwachsene

hoch gering hoch Fentanyl

Digitoxin

Paracetamol

MTX

Intoxikationsrisiko bei Arzneimitteln

Problem: individuelles Risiko (Hauptrisikofaktoren für erhöhte Komplikationsrate*:

hohes Alter, Suizidversuch und Medikamente als Vergiftungsursache)

Sehr unterschiedliche Konzentrationen (z. B. Letale Blutspiegel): Digoxin > 10 ng/ml, Fentanyl > 8 ng/ml, Salicylsäure >1 mg/ml In der Mehrzahl der Fälle kann eine Vergiftung nicht äußerlich erkannt werden! Abweichende Pupillengröße

Weit: z. B. Atropin, Scopolamin, Cyanid, Methanol Eng: Opiate, Nicotin, Phosphorsäureester Geruch: z. B. HCN, Alkohol, organische Lösungsmittel

Ansprechstellen: 9 Informationsstellen (8 GGIZ, Klinikum Nürnberg)

*Mühlberg W et al.: Akute Vergiftungen (sehr) alter Patienten: Longitudinale retrospektive Analyse bei 5883 Patienten einer toxikologischen Intensivstation. Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie 2005;3:182-189.

Hahn A, Begemann K, Stürer A: Vergiftungen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57(6):638–649.

„Spitzenreiter“ bei Arzneimittel-Intoxikationen: Psychopharmaka, Analgetika/Antirheumatika, Hypnotika/Sedativa, Antitussiva, Beta-Blocker, Ca-Antagonisten, ACE-Hemmer

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Vergiftungsanfragen 2011

Zilker T: Akute Intoxikationen bei Erwachsenen – was Sie wissen sollten. Dtsch Med Wochenschr 2014;139: 31–46

Intoxikationen Akut: etwa 1–2% der stationären Behandlungen, 5–10% aller Notarzteinsätze Mortalität: < 1%. Arzneimittel: ca. 40% (DDR: ca. 18 %) Mischintoxikationen: ca. 20 % (meist bei Suiziden) Pharmakokinetik: ist oft verändert (Toxikokinetik: Peristaltik ) Entgiftung: Antidote Medizinische Kohle ---> Wirkstoffe mit enterohepatischem Kreislauf

Amitriptylin, Digitalis, Disopyramid, Sotalol, Phenylbutazon, Piroxicam, Knollenblätterpilz (Amanitin), Herbstzeitlose (Colchicin)

Hämodialyse: Phenobarbital, Lithium, Salicylate, Theophyllin, Valproat, Metformin, Methanol, Etyhlenglykol

Kielstein JT, Kielstein R: Extrakorporale Therapie von Vergiftungen. Nephrologe 2014;4:273-277. Berger G: Zur Vergiftungsproblematik im Raum Thüringen von 1979 bis 1990 - Noxen, Vergiftungsmuster, Fallbeschreibungen, Vergiftungsbehandlung. Dissertation Halle, 2009. Zilker T: Akute Intoxikationen bei Erwachsenen – was Sie wissen sollten. Dtsch med Wochenschr. 2014;139:31-46.

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Unfälle bei Kindern und Jugendlichen

Risiko Vergiftungsunfälle Kinder, BfR 2009 (http://www.bfr.bund.de/cm/350/risiko-vergiftungsunfaelle-bei-kindern.pdf)

Koren G et al.: Pharmacogenetics of morphine poisoning in a breastfed neonate of a codeine-prescribed mother. Lancet 2006;368:704

Intoxikation durch Behandlung der Mutter

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Gründe für Verwechslung von Medikamenten Fluoridtablette (Kariesprophylaxe) ---> Schilddrüsen- oder Jodidtablette des Erwachsenen Fieberzäpfchen ---> Anw. vom älteren Geschwisterkind Zäpfchen gg. Erbrechen ---> Anw. Erwachsenen-Zäpfchen Verwechslung des Betroffenen ---> gesunde Geschwisterkind erhält AM des kranken Kindes

Hahn A, Begemann K, Stürer A: Vergiftungen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57(6):638–649.

Häufige Antibiotika bei Kindern …

Intoxikation meist nicht gesundheitsschädlich: Magen-Darm-Störungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerz) Nebenwirkungen von AB ---> häufigste Ursache für Notfallaufaufnahmen bei Kindern

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Medikationsmanagement: Packungsbeilagen kritisch lesen und Trockensäfte möglichst in der Apotheke für den Kunden zubereiten (PZ 09/2003)

Serie Medikationsfehler Krankenhauspharmazie 2014;35(4):127

Hahn A, Begemann K, Stürer A: Vergiftungen in Deutschland. Bundesgesundheitsbl 2014; 57(6):638–649.

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publizierte Giftmorde (1900-2004) orale Gabe überwiegt zahlreiche Wirkstoffe

Fuhrmeister AC: Vergiftungen – Panoramawechsel der letzten Jahrzehnte. Ergebnisse einer Literaturstudie. Dissertation, Bonn 2005.

Suizidale Vergiftungen (hier GGIZ Berlin)

Fuhrmeister AC: Vergiftungen – Panoramawechsel der letzten Jahrzehnte. Ergebnisse einer Literaturstudie. Dissertation, Bonn 2005.

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Schaper A, Kaiser G: Kohle, Kali, Kinderklinik. Monatsschr Kinderheilkd 2014 · 162:546–554

USA: Naloxon Spray (20.01.2016)

Sieben wichtige Medikamentenvergiftungen bei Kindern Acetylsalicylsäure (Ingestion von mehr als 75 mg/kg KG).

Vergiftungsanzeichen : abdominelle Beschwerden , Ohrgeräusche, Hörminderung, Schwindel, Benommenheit, delirante Zustände oder Krämpfe, Leber- und Nierenschäden Harnalkalisierung erhöht Salicylatausscheidung

Carbamazepin (Ingestion von mehr als 30 mg/kg KG sollte eine primäre Giftentfernung

erwogen werden) Bezoarentfernung, Polyethylenglykol (MG 4000)

β-Rezeptoren-Blocker und Calciumantagonisten Vergiftungsanzeichen: Kardiale Depression (Nifedipin-Typ: Reflextachykardie) Flüssigkeit/Calcium/Glucogen/Insulin

abschwellende Nasentropfen (Ingestion von mehr als 0,1–0,2 mg/kg KG)

Vergiftungsanzeichen: Somnolenz, Erbrechen, Blässe, Tachykardie, seltener Hypertension

Paracetamol (Ingestion von mehr als 350 mg/kg KG)

Vergiftungsanzeichen: Übelkeit, Erbrechen, Lethargie, Schwitzen Antidot: Acetylcystein i.v.

Opioide Vergiftungstrias: Atemdepression, Koma, Miosis Antidot: Naloxon i.v. (eine Halbwertszeit von 1–1,5 h),

Ovulationshemmer/Kontrazeptiva (Ingestion von mehr als eine Monatspackung)

Antidot: Kohle

Schaper A, Kaiser G: Kohle, Kali, Kinderklinik. Monatsschr Kinderheilkd 2014 · 162:546–554

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TOP-TEN Arzneimittel (Anfragestatistik GGIZ Erfurt: 2001-2010) ---> 65 % aller Anfragen betreffen Arzneimittel

Spitzenreiter: Paracetamol

Erwachsene Kinder

Paracetamol-Intoxikationen. DAZ 2012;152(1):34f.

Ca. zwei Drittel der in Deutschland gemeldeten Paracetamol-Vergiftungen erfolgen suizidal

Fallbeispiel Junger Mann – starke Zahnschmerzen und Zahnarztangst Eigenbehandlung: 50 Tabletten Paracetamol über 3 Tage Folge: Notfallaufnahme UAW: unendliche Schlappheit, das Weiße in seinen Augen war gelb

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Urin

Paracetamol-Metabolismus (Toxizitätsrisiko: F > M)

Leberzelluntergang

modifiziert nach Brune K: Antipyretische Analgetika; In: Brune K, Beyer A, Schäfer M: Schmerz, Springer Verlag 2001, S. 61

CYP2E1 (Induktion: Alkohol, „Pille“)

Intoxikationssymptome Paracetamol und Behandlung Innerhalb der ersten 24 Stunden: Übelkeit, Erbrechen, Blässe, Schwitzen, Oberbauchbeschwerden, Lethargie Danach Ikterus, Hypoglycämie, Anstieg der Leberwerte (Maximum 2.-4. Tag), Abfall der Gerinnungsfaktoren abfallen Nach etwa fünf Tagen kommt es zu Krämpfen, Kollaps und Koma Tod 2 - 7 Tage nach Medikamentenexposition Letalität 33 % (> 13g) Antidot innerhalb der ersten 10 Stunden: Acetylcystein (Fluimicil®) Initialdosis: 150 mg/kg KG in 5%iger Glucoselösung als Kurzinfusion über 60 min. Erhaltungsdosis: 50 mg/kg KG innerhalb von 3 h in 5%iger Glucoselösung, danach 100 mg/kg KG innerhalb von 16 h in 5%iger Glucoselösung. Medikationsmanagement: Schädigung durch zu hohe Einzeldosis oder durch zu häufige Gabe Spiegelbestimmung!

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Digitalis-Intoxikationen Frauen benötigen eine geringere Digitalis-Dosierung kritische Spiegel: Digitoxin > 0,04 mg/l, Digoxin > 0,003 mg/l Medikationsmanagement: ZNS- Störungen wie Verworrenheit, Benommenheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Gelbsehen, GIT-Störungen Mortalität steigt im Alter (F > M) Antidot: Digifab 40 mg bindet 0.5mg Digoxin/Digitoxin. a) Bekannte Glykosiddosis: Pro mg Digoxin 64mg Fab (Bioverfügbarkeit von Digoxin Tabletten 80%). Pro mg Digitoxin 80mg Fab (Bioverfügbarkeit von Digitoxin 100%) b) Bekannte Plasmaspiegel: Fab [mg/kg] = Digoxin [nmol/l] x 0.31 Fab [mg/kg] = Digitoxin [nmol/l] x 0.031 c) Unbekannte Glykosiddosis und unbekannter Plasmaspiegel: 400‐500mg Fab i.v. über 15‐30 min (14.000 – 17.000 €). Diese Dosis kann je nach Symptomen wiederholt werden. Dosierung: 80‐160mg als Bolus, danach 0.5mg/min über weitere 8‐24h

„Effekte“ von (Wohnungs-)Bränden Verletzungen bei Bränden: Verbrennungen ca. 5% (4000 Brandverletzte jedes Jahr), sonstige ca. 23 %, Rauchgasvergiftungen ca. 73 % Todesursachen (400 - 1000 Tote jedes Jahr): 90 % durch Rauchgasvergiftung [CO (92%), HCN (4%)]; 10 % Verbrennungstrauma

Brandursachen sehr heterogen (K: Kerzen, Feuerzeug; E: Zigarette, Heizdecke …)

Zwei Drittel aller Brandopfer werden nachts im Schlaf überrascht. ---> Rauchmelder in Wohnung (ab 01.01.2015 Pflicht) „Pharmakolgie“: Bewußtlosigkeit ---> Ersticken 3 Hauptursachen: Sauerstoffmangel, Kohlenmonoxid (CO), Zyanid (HCN) Das zeitgleiche Vorhandensein von Kohlenmonoxid und Blausäure erhöht das tödliche Risiko auf das 10 fache. Rauchgasvergiftung Leitsubstanz: CO Antidot: Corticoide (inhalativ) Blausäurevergiftung tödliche Dosis: 70–140mg HCN (200-350mg KCN) Antidot: verschiedene Totenflecke sind hellrot (CO, Cyanid)

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Respiratorische Reizstoffeinwirkung oberes Syndrom unteres Syndrom feuchte luftleitende Atemwege gasaustauchendes Lungenepithel wasserlösl. Substanzen lipophile Substanzen (NH3, Säuredämpfe, Formaldehyd) (Aromate, Nitrose Gase, Isocyanate) Akutreaktion (sec./min.) meist keine Sofortreaktion Lungenödem (Latenz bis zu 24h) Schleimfluß, Husten, Halskratzen Atemnot, Husten, Rasseln, Auswurf von Halsschmerzen, Stimmritzenkrampf Schleim und Blut, Zyanose, Bewußt- Schleimhautschwellungen seinsstörungen, Tod Behandlung:

Sauerstoffgabe (ggfs. Intubation und Beatmung)

Adrenalin inhalativ (3mg/10 ml NaCl) Kortison inhalativ low dose Sedierung (1 mg Midaolam)

Kohlenmonoxidvergiftung Problem: CO ist farb-, geschmack- und geruchlos, verursacht keine Schmerzen (beginnende Rauchgasvergiftung daher oft nicht bemerkt!)

Wirkung: (1) kompetitiver Sauerstoffantagonist (200-300 fach höhere Affinität zu Hb) (2) Bindung an Myoglobin (30-40 fach höhere Affinität für Muskeln) (3) Blockierung intrazellulärer Enzymsysteme (z.B. Cytochrom 3-Oxydase) mit Störung

des Zellstoffwechsels

Symptome: akut – hypoxische Schäden (Herz: Herzinsuffizienz, Lungenödem, Arrhythmien; Gehirn: Kopfschmerz, Verwirrtheit, Koma) verzögert (Wo. bis Mo.) - neurologische (degenerative und Entmarkungszustände) und psychovegetative Störungen bis zum Tod – auch nach leichten Intoxikationen möglich (um 10 % CO-Hb) Merke: Astrozyten sind empflindlicher gegenüber CO als Neurone. Bei Anämie steigt das Gefährdungsrisiko!

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Blausäure blockiert Cytochromoxydase der Atmungskette 3 Antidote bei Blausäurevergiftung

Chealtbildner Schwermetallvergiftungen

Dimercaptopropansulfonsäure (DMPS, Dimaval®) Einsatz bei Metallvergiftungen (Blei, Arsen, Quecksilber, Gold, Bismut, Antimon, Chrom) Off-label-Anwendung: kumulative Ablagerungen im Körper, die von Zahnmetallen stammen (beispielsweise Amalgam und Metalle in Kronen, Brücken und Implantaten

Bei gleichzeitiger Gabe von DMPS und essentiellen Schwermetallen (z.B. Zink und Kupfer) kommt es zu einer gegenseitigen Wirkungsaufhebung. Eine Substitution nach der DMPS-Infusion (24 h später) ist sinnvoll. Langsame Infusion (> 10 min) verringert kardiovaskuläre Reaktionen (Blutdruckabfall, Schwindel, Schwäche --> 5 – 10 Minuten nach der Infusion) DMPS - Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der Erkrankung. Oralisierung ist möglich.

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Chelatbildner D-Penicillamin (Metalcaptase®) Vergiftung mit Blei, Quecksilber, Kupfer, Zink Therapie Morbus Wilson (genet. Kupferspeicherkrankheit)

Antagonist zu Vitamin B6 (Mangelzustände ausgleichen: Substitution) Zwischen Chelatbildner und Zink mind. 1 Stunde Abstand halten.

Patientenbeispiel (m, 19 Jahre)

Transfusionsbedingte Eisenüberladung Auftreten: bei längerfristiger Transfusionsbedürftigkeit (20 – 30 EKs) Risiken: Organschäden durch Eisenablagerung (v.a. Herz: Herzinsuffizienz, Leber: LZ) Therapie: konsequente Eisenentleerung mit Chelatbildnern Kontrolle: Eisenspeicherproteins mind. alle 3 Monate Apotheke: AM-Anwendung erklären (CAVE: Suspension)

Adhärenz!!!

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MTX – ein dosiskritischer Wirkstoff stört Folatstoffwechsel (Hemmung der Dihydrofolatreduktase) unterschiedliche Indikationen und Applikationen sowie Dosierungen onkologisch = hochdosiert (20-12000 mg/m2 i.v., 4-6mg/m2 p.o.) nicht-onkologisch = niedrigdosiert nur einmal wöchentlich bei falscher Anwendung droht Multiorganversagen Keine Kombination mit Allopurinol und Penicillinen (gleicher renaler Ausscheidungscarrier) CAVE: Nierenschäden durch NSAR Erste Hilfe: Leucovorin Rescue

http://www.ggiz-erfurt.de/pdf/akt_press_14_september_methotrexat.pdf

Pharmakovigilanz MTX (hier GGIZ Erfurt)

(31.08.09): korrekte indikationsabhängige Dosierung

(17.07.12): BfArM Risiko versehentlicher Überdosierungen

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Medikationsmanagement: Gabe von Folinat i.m. oder i.v. (Rescue-Spritze) binnen einer Stunde - Folsäure ist wirkungslos Voraxaze® (Carboxypeptidase G2) in den USA (2012) bei toxischem MTX-Spiegel (> 1 μM) nach Hochdosis-MTX Therapie aufgrund einer Nierenfunktionsstörung: 50IE/kg

GGIZ-Erfurt: 21,8 % der MTX-Expositionen mit schweren Symptomen 1 Patient tödlicher Ausgang

Bereits 2 mg MTX über 6 Tage können tödlich sein (RHB 2009)!!! Überdosierung = medizinischer Notfall

Pharmakovigilanz MTX

http://www.ggiz-erfurt.de/pdf/akt_press_14_september_methotrexat.pdf http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2009/info-methotrexat.pdf?__blob=publicationFile&v=1

AMTS-Empfehlungen zu MTX oral Neueinstellung soll zusammen mit dem Patienten der Wochentag festgelegt werden, an dem die einmal wöchentliche Einnahme erfolgt. Jeder Patient soll einen Medikationsplan erhalten, aus dem eindeutig hervorgeht, wann die Einnahme zu erfolgen hat; die ungewöhnliche Dosierung sollte besonders gekennzeichnet werden. Der Patient sollte über frühe Anzeichen und Symptome einer Überdosierung sowie deren Folgen umfassend aufgeklärt werden. • Haut- und Schleimhautläsionen, z.B. im Mund

• Husten oder Brustschmerzen • Grippeähnliche Symptome, z.B. Fieber • Atembeschwerden • Übelkeit, Erbrechen • Benommenheit, Kopfschmerz • Veränderungen des Blutbildes

Medikationsmanagement: den Medikationsplan regelmäßig aktualisieren, keine MTX-Tabletten kauen, mörsern oder teilen,

Gesamtdosen aus Einzeldosierungen zusammensetzen, Patient muss genügend Flüssigkeit zu sich nehmen, um die Ausscheidung von MTX nicht

zu beeinträchtigen Keine Vorräte auf Klinikstationen („unit-dose“-Versorgung) MTX vor OP nicht absetzen (CAVE: Rheumaschub) s.c. hat viele Vorteile (höhere BV, bessere Wirksamkeit, weniger Fehler)

APS: Handlungsempfehlungen beim Einsatz von Hochrisikoarzneimitteln – oral appliziertes Methotrexat. Juli 2012

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43 %

Einheitlicher Medikationsplan ---> Risiko-AM bleiben risikobehaftet (Bsp. MTX)

Botermann L: Der Medikationsplan zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit in Deutschland: Analyse des Status quo und Evaluation der Verständlichkeit bei Patienten mit Polymedikation. Dissertation Berlin, 2016.

20 % Medikationsfehler (AM-Stellen nach EMP)

Lösung: EMP kritisch analysieren! § 39 Abs. 1a SBG V (Entlassmanagement)

05/2016

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Rätz Bravo AE, Hofer S, Krähenbühl , Ludwig C: Fatal drug-drug interaction of brivudine and capecitabine. Acta Oncol 2009;48(4):631-3.

Hemmung von Abbauwegen eines Krebsmedikamentes Bsp. 2008, w (80 J.), mCRC 3g/d Capecitabin (14 Tage, 7 Tage Pause) 3 Monate später: Zostex® 125mg/d Nach 1. Tbl.: Rötungen, Lippenödem, Mundschleimhautentzündung Nach 2. Tbl.: Therapiestopp Tag 16: Klinikaufnahme (Exanthem, schmerzhafte Mukositis, Erbrechen, Diarrhoe, GFR: 34ml/min) … Leukopenie, Thrombozytopenie, Sepsis, Koma … Tag 28: Patient verstirbt

Abbau > 80 % DPD-Hemmung: > 90% 5-15 fache Konz.

Pharmakovigilanz zur Interaktion seit Zostex-Zulassung 2000 KI in FI mit Zulassungsverlängerung 2010 „boxed warning“ in FI und Beipackzettel, Packung mit Warnhinweisen RHB vom 03.09.2012 (Flyer für die medizinischen Berufe) parenteral anzuwendende 5-FU-Zubereitungen (i.v. und topisch: Actikerall, Efudix) Prodrugs: Capecitabin, Floxuridin und Tegafur u.a. LETALITÄT: 10 der 15 Fallberichte Prävalenz: in USA ca. 1300 Todesfälle durch toxische 5-FU-Wirkungen CAVE: DPD-Mangel durch DPD-Mutation Risiko für Toxizität: 1-3 % Außerhalb von Studien ist eine DPD-Mutationsanalyse keine Standarduntersuchung. Brixius P: Brivudin und 5-Fluoropyrimidine – eine potenziell tödliche Interaktion. Bulletin zur Arzneimitteltherapiesicherheit 2012;3:3-7.

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Bhargav R, Mahapatra M, Mishra P, Kumar R: Overdose with 6400 mg of imatinib: is it safe? Ann Oncol 2007;18(10):1750-1751.

Überdosierung smKI: Imatinib ---> nicht fatal

weiblich, 21 Jahre, Philadelphia-positive CML (chronische Phase) Therapie mit 400 mg/d (Remission nach 2 Monaten --> follow up 2 Jahre) Suizidversuch: 16 Tabletten Nebenwirkungen: Tag 0: nach 6 h Übelkeit, dann Erbrechen (20-25 Epidosen, Folgetag: 8-10) Bauchschmerzen (2 Tage) Tag 3: Fieber und stationäre Aufnahme (Flüssigkeit, orale AB) Gesichtsschwellungen (2 Tage) Tag 5: Fieberfrei, Entlassung UAW: Depression (selten)

Infobrief Novartis (22.04.2010): Unsachgemäße Anwendung und Medikationsfehler mit Exelon®

AMK (20.08.13): Sichere Entsorgung ge-brauchter Fentanyl- u. Buprenorphin-Pflaster

(12.06.14) Lebensbedrohliche Folgen mit Fentanyl- Pflastern

Durogesic SMAT: Serotonin-Syndrom bei gleichzeitiger Anw. serotonerger AM

AMK (17.04.12): keine unkritische An-wendung von Fentanyl-pflastern

AMK (27.07.10): Überdosierung bei trans-dermaler Anwendung von Opioiden wie Fentanyl

7 Warnhinweise zu transdermalen Systemen seit 2010

AMK (11.02.2016): Seife & Co. bei Opioid-Pflastern vermeiden

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Gill JR, Lin PT, Nelson L: Reliability of Postmortem Fentanyl Concentrations in Determining the Cause of Death. J Med Toxicol 2013;9:34–41. Hirsch A et al. Prescription Histories and Dose Strengths Associated with Overdose Deaths. Pain Medicine 2014;15(7):1187-1195

Fentanylintoxikationen Linearer Zusammenhang zwischen tödlicher Überdosierung und Dosisstärke 92 deaths: the age ranged from 13 to 86 years (52 males) 35 with multiple patches: two (16 cases), three (5 cases), four (5 cases), five (2 cases), > six (7 cases) Suicidal fatalities: one (50 µg/h) to 45 (100 µg/h)

Fehlerberichts- und Lernsystem für

Fehler und UAW Sicherheitsdefizit Quelle

Hausarztpraxen

(www.jeder-fehler-zaehlt.de)

48-jährige Patientin nimmt Fentanyl-Pflaster-

Restbestand (100 µg) von verstorbenen

Familienangehörigen als Hautschutzpflaster

angewendet; UAW: Intoxikationserscheinungen

TTS-

Restbestand

von Familienmitglied

Reportnummer

198 (2005)

Fehlerhafte ambulante Nachverordnung von

Fentanyl-Pflaster durch nicht korrekte Dosisangabe

im Krankenhausentlassbrief;

UAW: Verstopfung (keine Intoxikationen)

Medikamenten-

angaben

Reportnummer

520 (2010)

Altenpflege

(www.kritische-ereignisse.de)

Schmerzpflaster wurde geklebt, ohne das alte

Pflaster zu entfernen,

UAW: Müdigkeit (Intoxikation)

Workflow 08/2009

Gesundheitswesen Schweiz

(www.cirrnet.ch)

47-jähriger Patient, MRT Untersuchung mit

Schmerzpflaster,

UAW: Hautschäden

Anamnese,

Aluminium-haltiges

TTS

Alert 18a

(2011)

Fallbericht 10-jähriger Junge, Schmerzpflaster als

Schürfwundenversorgung

UAW: Bewußtlosigkeit, Zyanose

TTS-

Restbestand

von Familienmitglied

Tüshaus et al.,

(2009)

Fallbericht 58-jähriger Patient klebt Schmerzpflaster als

Wärmepflaster,

UAW: Hypotonie, Bradykardie, Miosis

Medikamenten-

angaben

(keine

Kennzeichnung)

Voigt (2013)

TTS-Fehler in online-Berichtssystemen, Netzwerken und Fallberichten ---> Anwendungsbezogene Risiken bei transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) sind schon länger bekannt und treten in allen Versorgungs-bereichen auf.

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Transdermale Pflaster und Wärme v.a. bei Schmerzpflastern problematisch Cave: v.a. Sonne, Fieber Bsp. 77 jährige Frau mit Fentanyl 50 µg im Südfrankreichurlaub - Körperkerntemperatur 41 °C

Risikofaktor Wärme Sicherheitsrisiko

Körpertemperatur > 37,5 °C (Fieber), Sauna, Wärmflaschen,

Wärmedecken

Sonne, Solarium, Wassertemperatur (> 37 °C)

Sport

Sitzheizung

Sindali K, Sherry K, Sen S, Dheansa B: Life-threatening Coma and Full-thickness Sunburn in a Patient Treated With Transdermal Fentanyl Patches. A Case Report. J Med Case Reports. 2012;6(220)

Therapeut. Spiegel

Sedierung, Atemdepression

Näf E: Evidence based use of fentanyl patches in adult cancer patients. Schweitzer Krebsbulletin 2011;4:341-346

Analgetika Gender-Aspekt! CYP3A4 CYP2D6 Glucuronidierung

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Wirkstoff typische Überdosierungssymptome Antidot verfügbar

Buprenorphin, Fentanyl

Übelkeit, Erbrechen, verlangsamte Atmung (Dyspnoe), allgemeine Schwäche oder Schwindelanfälle, Schläfrigkeit, langsames oder verwirrtes Sprechen, Miosis

Ja (Naloxon Amp.) ---> nur Fentanyl

Lidocain Schwindel, Erbrechen, Somnolenz, Krämpfe, Mydriasis, Bradykardie, Arrhythmie, Schock

Nein

Lidocain/Prilocain Taubheit der Lippen und um den Mund, Schwindel , verschwommenes Sehen, Unruhe und Zittern, Störungen des Nerven- und des Herz-Kreislauf-Systems

Nein

Oxybutynin Zentralnervöse Erregung, Flush, Fieber, Dehydratation, Erbrechen, Harnverhalten, Herzrhythmusstörungen

Nein

Rivastigmin

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Hypertonie, Halluzinationen, Bradykardie, Synkopen

Ja (Atropin Amp.)

Rotigotin Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, unwillkürliche Bewegungen, Halluzinationen, Verwirrtheit, Krämpfe

Nein

Scopolamin

Mydriasis, Unruhe, Erregungszustände, Verwirrtheit, Delirium, Halluzinationen, Krämpfe

Ja (Physostigmin Amp.)

Keiner D: TTS: Pflastern will gelernt sein. Pharm Ztg 2014;159(31):2452-2457.

Überdosierungssymptome bei transdermalen therapeutischen Systemen Erste Hilfe: TTS entfernen!

Neues Antidot … aber off-label-use

Narcan Nasal Spray 4mg/0,1ml 2x0,1ml Vials € 165,40 Hersteller: Adapt Pharma, Inc.; Herkunftsland: USA Lieferzeit: ca. 10 Werktage

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Arzneistoff Antikoagulanz Status

Vitamin K Phenprocoumon (Marcumar, Falithrom)

Konakion ®, Kavit ®

Protamin Heparin, LMWH Protamin ME 1000 IE/500 IE ®

Ciraparantag (PER977)

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Dabigatran, Heparin, LMWH

Phase 1

ANDEXANET (PRT064445)

Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban Phase 2

Idarucizumab Dabigatran Praxbind 2,5mg ®

Ansell JE et al. use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014(Nov 5).[Epub ahead of print]. Lu G et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa. Nature Medicine 2013;19(4):446-453. Schiele F et al. A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization. Blood 2013;121(18):3554-3562.

„Antidote“ bei Antikoagulantien ---> kritische Blutungen (intracerebral) ---> Risikofaktoren: Alter, Nierenfunktion, Geschlecht (F > M)

Idarucizumab (Praxbind®)

M (64 J.) OAK: Pradaxa 110 mg 1 - 0 – 1 6 Tage Teerstuhl, dann Notfallaufnahme (25.07.2016) ---> GFR 19,1 ml/min Bei Pradaxa-Einnahme bei Arrhythmia absoluta bei Vorhofflimmern erhielt der Patient Praxbind (2x5mg). Daraufhin wurde komplikationslos eine Gastroskopie durchgeführt, welche flache Ulzera im Antrum (aktuell ohne Blutungszeichen), Ösophagusvarizen Grad 1 bei sonographisch nachweisbarer Cirrhosis cardiaca bei chronischer Herzinsuffizienz NYHA IV und eine portal-hypertensive Gastropathie zeigte. Die Kontroll-Ösophagogastroduodenoskopie zeigte weitgehend abgeheilte Ulcera ventriculi.

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NOAK – Nierenfunktionskontrolle ---> vor Therapiebeginn ---> unter der Therapie bei

GFR (ml/min) Kontrolle alle …. Monate 20 2 30 3 40 4 50 5 - 6

Bergler-Klein J: NOAK zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern – ein Vergleich. J Kardiol 2016;23(11-12):270-278

„Antidote“ bei Muskelrelaxantien Neostigmin, Pyridostigmin NW: Speichelfluss, Bronchospasmus, Bradykardie, Hypotonie Sugammadex (Bridion®) 100mg/ml ---> Rocuronium > Vecuronium NW: Husten, Hypotonie

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Loperamid - AMTS-Risiken Dosierung: therapeutisch (OTC: bis 12 mg/d; Rp: bis 16 mg/d) < supratherapeutisch Anwendungsdauer: akut (nicht länger als 2 d)< chronisch (4 mg/d: nicht länger als 4 Wo.) Interaktionen: CYP3A4, p-Glykoprotein-Inhibitoren Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin (Cave Chinin: Tonic, Bitter Lemon), Lidocain, Propafenon Immunsupressiva: Cyclosporin Statine: Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin Calciumantagonisten: Verapamil, Diltiazem Säureblocker: Lansoprazol, Omeprazol Antibiotika: Erythromycin, Clarithromycin, Ofloxacin Antimykotika: Ketoconazol, Itraconazol Psychopharmaka: Amitriptylin, Desipramin, Imipramin, Maptrotilin, Phenothiazine, Haloperidol, Fluphenazin HIV-Proteasehemmer: Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir Steroidhormone: Hydrocortison, Tamoxifen, Testosteron, Progesteron Nahrungsmittel: Grapefruit, Grüner Tee, Knoblauch

Risiko Loperamid-Überdosierung OBJECTIVE: Loperamide, a non-prescription anti-diarrheal agent, is a peripheral mu-opioid receptor agonist that is excluded from the blood-brain barrier by p-glycoprotein at therapeutic doses. Overdoses of loperamide penetrate the central nervous system (CNS), leading to abuse. We report cardiac conduction abnormalities and dysrhythmias after ingestion of a recreational supra-therapeutic dose of loperamide confirmed with an elevated blood loperamide concentration. CASE DETAILS: A 48-year-old woman with a history of alcohol and benzodiazepine abuse presented to the emergency department (ED) with somnolence, weakness and slurred speech. She was taking 20 to 40 tablets of 2 mg loperamide 1-2 times/day for weeks along with clonazepam and whiskey. Vital signs were: blood pressure (BP), 124/90 mmHg; heart rate (HR), 88/min; respiratory rate(RR), 20/min; T, 36.9 °C; O2 saturation 100% on room air (RA). Glucose was 6.4 mmol/L. Electrocardiogram (ECG) had a ventricular rate of 58/min, QRS 164 ms, QT 582 ms with no discernable p-waves. Lactate was 3.5 mmol/L and potassium was 6.2 mEq/L. Labs were notable for an anion gap of 20 mEq/L, ethanol of 3.9 mmol/L, creatinine of 2.3 mg/dL and loperamide concentration of 210 ng/mL (average therapeutic plasma concentration 1.2 ng/mL). She became hypotensive, but responded to fluids. Following treatment for hyperkalemia with calcium, insulin, dextrose, and hypertonic sodium bicarbonate a repeat ECG had a ventricular rate of 66/min, QRS 156 ms, and QT 576 ms. Magnesium was given and pacer pads were placed. During the infusion of magnesium, her BP fell to 92/58 mmHg with a HR of 54/min, RR 14/min, O2 saturation of 97% on RA so the infusion was stopped. The ECG after the magnesium infusion had a ventricular rate of 51/min, QRS of 134  ms, and QT 614 ms. In the ICU she had multiple runs of non-sustained ventricular tachycardia that did not require therapy. Over the next 48 h she improved and was transferred to a floor bed. On day four of hospitalization the patient left against medical advice. At that time, her ECG showed sinus tachycardia with a heart rate 114/min, QRS 82 ms, QT 334 ms. DISCUSSION: Loperamide produces both QRS and QT prolongation at supra-therapeutic dosing. A blood loperamide concentration of 210 ng/mL is among the highest concentrations reported. Supra-therapeutic dosing of loperamide is promoted on multiple drug-use websites and online forums as a treatment for opioid withdrawal, as well as for euphoric effects. With the current epidemic of prescription opioid abuse, toxicity related to loperamide, an opioid agonist that is readily available without a prescription is occurring more frequently. It is important for clinicians to be aware of the potentially life-threatening toxicity related to loperamide abuse in order to provide proper diagnosis, management and patient education. KEYWORDS: Drug abuse; dysrhythmia; loperamide

Wightman RS et al.: Not your regular high: cardiac dysrhythmias caused by loperamide. Clin Toxicol (Phila). 2016 Jun;54(5):454-8.

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Intoxikationen bei Schwangeren ---> Behandlung wie eine Nichtschwangere ---> Fetusrisiken erst wenn Mutter vital bedroht ist und nicht adäquat mit Entgiftungsmaßnahmen oder unterstützende Therapie versorgt ist ---> Kontrolle der Fetusentwicklung (Vitalität, HF, Bewegungsmuster, Organfehlbildungen und Wachstumsverzögerung) ---> Abbruch i.A. nicht gerechtfertigt Fallberichte: Carbamezepin (SW 32), Colchicin (SW 33), Valproinsäure (RHB) Fallserien: Eisenüberdosierung (n=85) – meist Desferoxamin (n=41) Ibuprofen (n=100) Paracetamol (n=450) – Acteylcystein (auch als Antidot für Fetus wirksam und verträglich) NSMRI (n=18) – keine Teratogenität Andere Noxen: CO – reife Fetus reagiert empfindlicher als der Embryo während der Organogenese (PK: verzögertes Anfluten beim Fetus mit 14 – 24 h, Eliminations-HWZ von 4,5 h um das 4-5 fache verlängert) ---> hyperbare Sauerstofftherapie (3 atm) mit 100 % O2 (HWZ ca. 20 min) Methanol (Azidose!) – Ethanol – Hämodialyse – Alkalisierung (besser Ethanol, dann ab Tag 2 Fomepizol) Schaefer C, Hoffmann-Walbeck P: Intoxikationen bei Schwangeren. Med Klin Intensivmed Notfallmed 2012;107(2):118-122.

Allgemeine Hinweise zur Vermeidung von Vergiftungsunfällen Kinder Lagerung/Entsorgung Medikamente in einem abschließbaren Medikamentenschrank aufbewahren (auch bei Oma und Opa!) Putzmittel, Pflanzenschutzmittel und Produkte für Hobby, Keller und Garage außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren niemals Haushaltsmittel, Chemikalien oder ähnliches in Lebensmittelgefäße (z.B. Flaschen) umfüllen TTS im Hausmüll (Hexal, 1A Pharma)

Vigilanz Giftpflanzen im häuslichen Umfeld (vermeiden)

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Allgemeine Hinweise zur Vermeidung von Vergiftungsunfällen Kinder Arzneimittelauswahl (Konservierungsmittel, Darreichungsform) Geringe Enzymaktivität (Alkohol- und Aldehyddehydrogenasen) und Konjugation

---> Propylenglykol nicht bei Kindern unter 4 Jahren, Kumulation im Körper [Toxizität: Krampfanfälle, Herzarrhythmien, Leberschäden und sogar der Tod] ---> Benzoesäure/Natriumbenzoat nicht bei Kindern bis zu zwei Jahren die Konjugation zum Metaboliten Hippursäure noch nicht vollständig funktioniert, kann Benzoesäure kumulieren [Toxizität: Enzephalopathien und einer schweren Atmungsbeeinträchtigung mit Todesfolge (Gasping-Syndrom: Schnappatmung, Blutdruckabfall, Bradykardie, metab. Azidose, Herz-Kreislauf-Kollaps )] Bsp. Benzylbenzoat (Antiscabiosum®) Cave Hautschäden ---> Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen und Kinder bis 3 Jahre (Benzoesäure kumuliert) Bsp. Clindamycin-Amp., Clexane multi

---> Bei Neugeborenen und Kleinkindern (bis 2 Jahre) liegt die Haut stark hydratisiert vor (geringere Penetrationsbarriere) Bsp. TTS Merke: Je kleiner der Patient und je kränker, desto höher ist der off-label-Anteil in der medikamentösen Therapie und das Risiko von unerwünschten Wirkungen, die nicht selten auch unerkannt bleiben!

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Allgemeine Hinweise zur Vermeidung von Vergiftungsunfällen Erwachsene Medikationsmanagement ist wichtig ---> Gendereffekte berücksichtigen („AM-Konsum“: F>M) ---> individualisierte Therapie ---> regelmäßige Therapiekontrollen (Medikationsplan) ---> UAW Kenntnis (Patient, Angehörige, Pflegedienst) EXTRIP – EXtracorporeal TReatments In Poisoning (http://extrip-workgroup.org/) TOXNET (http://toxnet.nlm.nih.gov/)

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Fallbeispiel – Patient (83 Jahre) Accidentelle orale Aufnahme von Sterlium ®(Propanol) auf Station – was tun? ---> Giftlexikon (Schrenk/Seeger/Neumann; 6. Aufl., 2015) Im allgemeinen Teil (Teil 1) finden sich Empfehlungen zu Ethanol – keine Aktivkohle. Eine Monographie gibt es nicht.

---> GGIZ Erfurt Wasser zu trinken geben – Niere kontrollieren, Patient überwachen

---> BfR-App (Propranol/Isopropanol) 1. Mund waschen. 2. Süßen Saft oder Tee zu trinken geben 3. Schläfriges Kind aufrechthalten und ein GGIZ anrufen.

Vergiftungsbild: keine Vergiftung, evtl. leichtes Stimmungshoch und gerötet Wangen; größerer Mengen: Gangunsicherheit, Übelkeit, Erbrechen und zunehmende Schläfrigkeit

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20. März Tag des Vergiftungsschutzes für Kinder im Haushalt Hilfe aus der Apotheke - die Notfallbox gegen Vergiftungen bei Kindern

LAV Baden-Württemberg: Box, Flyer, Plakate Kundenvortrag mit 23 Folien http://www.lav-sofo-markt.de/apothekenbedarf/streuartikel-aktionsartikel/notfallbox-gegen-vergiftungen-bei-kindern