DOLOR

El dolor es un mecanismo de alarma

Producido por estímulos que pueden causar daño tisular

No se adapta

Tiene un componente emocional y motivacional potente(Aristóteles decía que el dolor no es un sentido sino una “pasión del alma”)

“Tratado del hombre” Rene Descartes

(1664)

El dolor es provocado por lesiones del tejido o por estímulos que pueden provocarlas

Estímulos mecánicos intensos

Calor intenso (>45o)

Frío intenso (<5o)

Lesión del tejido

Inflamación

Aδ

C

Los receptores del dolor o nociceptores son terminaciones libres

Polimodales (estímulos térmicos, mecánicos y químicos) - C

Mecanorreceptores de alto umbral - Aδ

Nociceptores termales - Aδ

Hay tres tipos de nociceptores

Aδ

C

Las fibras Aδ conducen más rápidamente que las C

Dolor rápido(agudo, punzante)

Dolor lento(sordo, quemante)

tiempo

30 40 50 60

TRPV2

TRPV1TRPV3

TRPV4

TEMPERATURA (°)

Calor intenso (>50o)

TRPV2

Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura

Na+ Ca 2+

30 40 50 60

TRPV2

TRPV1TRPV3

TRPV4 Calor intermedio (>45o)

TRPV1

capsaicina chiles

Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura

La capsaicina repele a los mamíferos pero no a las aves porque en estas los canales TRPV1

son insensibles a esta sustancia

TEMPERATURA (°)

30 40 50 60

TRPV2

TRPV1TRPV3

TRPV4 Calor moderado

TRPV3

Carvacrol orégano

Thymol

tomillo

Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura

TEMPERATURA (°)

TEMPERATURA (°)-10 0 10 20 30

TRPM8TRPA1

FRÍO

TRPA1

ajo mostaza

Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura

C

TRPV1PLC

IP3 Ca2+

bradiquinina

prostaglandinas

Los mediadores de la inflamación como la bradiquinina y las prostaglandinas activan los canales TRPV1 a través de segundos mensajeros

Inflamación

Na+

H+

Los canales sensibles al ácido (ASIC) pertenecen a la familia del canal de sodio epitelial ENaC y de las degenerinas

TRPV1H+

H+H+

H+

H+

H+

H+ H+

H+

H+

H+

H+

H+

ASIC3

El ácido activa los canales ASIC3 y TRPV1

C

Inflamación

Algunos canales de esta familia (DRASIC) son además sensibles a los estímulos mecánicos

DRASIC

P2X3

ATP

Las fibras Aδ y C tienen receptores para el ATP

Aδ C

Lesión celular

Na+

Las fibras C expresan un canal de sodio dependiente de voltaje que es resistente a tetrodotoxina

Nav1.8 tetrodotoxina

Las fibras Aδ y C hacen sinapsis en el asta posterior de la médula

Hiperalgesia

alodinia

Inte

nsid

ad d

el d

olor

Intensidad del estímulo

nociceptivoNo nociceptivo

hiperalgesia

alodinia

En la alodinia e hiperalgesia hay un aumento de la sensibilidad al dolor

normal

C

Inflamación

Factor de crecimiento nervioso (NGF)

TrkANa+

La hiperalgesia periférica se debe a la sensibilización de los receptores

Nav1.8

TRPV1

Zona lesionada

Hiperalgesia secundaria Sustancia P

Se libera sustancia P en la región vecina por un reflejo axónico

La hiperalgesia secundaria se produce en la región vecina a la zona lesionada

Zona lesionadaHiperalgesia secundaria

AδC

AMPA

NMDA SP

IP3Ca2+PKC

glutamato

NK1

La hiperalgesia central se debe a la potenciación de las sinapsis en la médula

Sensibilización de los receptores NMDA debido a la liberación de sustancia P y al aumento de calcio

El dolor crónico produce hiperalgesia

AδC

AMPA

NMDA BDNFNGF

TrkA

TrkB

SRCPKC

La hiperalgesia central se debe a la potenciación de las sinapsis en la médula

Expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

periferia

médula

tacto

Aβ

dolor

Aβ

Sinapsis potenciada

La potenciación de las sinapsis en las neuronas de rango dinámico amplio pueden producir la alodinia

Los nociceptores viscerales acompañan al simpático (o al parasimpático en algunos casos)

Quimiorreceptores(isquemia)

Mecanorreceptores(distensión)

Ganglios simpáticos

Algunas fibras pueden entrar por la raíz anterior

Quimiorreceptores(isquemia)

Mecanorreceptores(distensión)

El dolor visceral converge en las mismas neuronas que el superficial

piel

viscera

La corteza no puede distinguir de dónde viene

El dolor visceral se percibe en la piel (dolor referido)

corazón

riñón

urétercolon

intestinodelgado

apéndice

úlcera duodenal

colecistitis

hígado

pancreatitis

úlcera perforada

colecistitis

riñón

recto

DOLOR SUPERFICIAL

Actividad motoraTaquicardia

Hipertensión

DOLOR PROFUNDO

InmovilidadBradicardiaHipotensiónSudoración

Nausea

El dolor visceral tiene distintos efectos fisiológicos que el superficial

El dolor neuropático se produce por una lesión en el nervio, o en la vía de transmisión del dolor

Traumatismo o compresión del nervioVirus (ej. Herpes zoster, SIDA)Amputación (miembro fantasma)DiabetesCáncerLesiones vascularesDeficiencia nutricional (neuropatía por falta de tiamina)Tóxicos (metales pesados, antitumorales)

P2X3TNF1

TNF ATP

Nav1.8TRPV1

macrófago

El dolor neuropático se debe en parte a mecanismos periféricos

TrkB

P2X4ATP

BDNF

Receptor chemoquinamicroglía

Y en parte a mecanismos centrales

Se diferencia de la hiperalgesia y de la alodinia en que en estas hay una estimulación excesiva de las fibras, pero no una

lesión en ellas mismas

SIIReconocimiento del dolor como tal

Aprendizaje

SI (3a y 1)Localización e

intensidad

El sistema neoespinotalámico permite discriminar la localización e intensidad del dolor

Tálamo lateral

SI

SII

tálamo

El sistema paleoespinotalámico lleva los aspectos emocionales del dolor

Corteza cingular anterior

Corteza prefrontal

Tálamo medial

Formación reticular

Componenteafectivo-motivacional

”sufrimiento”

Evaluación cognitiva del dolorDecide la respuestaControl endógeno

Corteza cingular anterior

Ínsula anterior

Ínsula anterior

En el dolor empático se activan las áreas emocionales pero no las sensoriales

Gu et al., Anterior insular cortex and emotional awareness. J Comp Neurol. 521:3371-3388m, 2013

Ínsula anterior

Las lesiones en la corteza cingular y/o insula anterior produce asimbolia para el dolor

Percibe el dolor y puede identificar la intensidad y la localización, pero no produce respuesta emocional

tálamo

Corteza cingular anterior

Ínsula anterior

La estimulación táctil disminuye la transmisión del dolor

Interneurona inhibidora

Aβ

C

dolor

tacto

K+

Existe una vía descendente que interrumpe la transmisión del dolor

endorfina

Receptor µ

GlutamatoSP

Serotonina(noradrenalina)

Sustancia gris periacueductal (mesencéfalo)

Núcleos del rafe (bulbo)

Una emoción intensa puede inhibir el dolor

nociceptiva

nociceptiva

Los opiáceos y los opioides actúan en los mismos receptores

morfina

codeína

Los opiáceos son alcaloides derivados de la

adormidera

Los opioides son péptidos endógenos

β-endorfina

Met-encefalina

Leu-encefalina

Dinorfina-A

Dinorfina-B

Ambos actúan en los receptores opioides

endorfina

µ δκ

MSH AGRP

MC1La nocicepción del receptor κ está mediada por el receptor para la melanocortina

Otros receptores opioides además de los µ también intervienen en la analgesia

Las mujeres pelirrojas (mutación en MC1) son más sensibles al dolor térmico pero menos sensibles a otros tipos de dolores, y resistentes a la acción anestésica de la lidocaínaGlutamato

SP

Los opiáceos producen analgesia porque son agonistas de los receptores opioides

Agonistas de los receptores µ Morfina, fentanil Inhibición periférica y central (produce asimbolia para el dolor) En el dolor agudo y crónico Sedación, depresión respiratoria, estreñimiento, adicción

Agonistas de los receptores δ Enkephalin, DPDPE, SNC80 Inhibición periférica y central Menos eficaz que la morfina en el dolor agudo, pero quizás igual en el crónico Menos efectos secundarios

Bloqueantes de la COX Aspirina, Ibuprofeno, Dolor inflamatorio Lesión de la mucosa gástrica

Bloqueantes de la COX-2 Celecoxib, rofecoxib, No producen lesión gástrica Pero no tienen una ventaja clara en su efecto analgésico Pueden aumentar el riesgo cardiovascular

Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) bloquean la síntesis de prostaglandinas

Antagonistas receptores de la bradiquinina (BK1) des Arg10, HOE-140; SSR240612, NVPSAA164 En el dolor inflamatorio

Agonistas de receptores cannabinoides CB1 Cannabis, THC, anandamide, 2-arachidonylglycerol, palmitoylethanolamide, WIN55, 212-2, ajulemic Acid Estimula el sistema endógeno (sustancia gris periacueductal) y libera endorfinas Euforia mareo y sedación En el dolor neuropático

Bloqueantes de canales de sodio Lidocaína Anestésico local Sistémico tiene efecto analgésico, pero puede tener efectos secundarios cardiovasculares

Se están buscando bloqueantes específicos de los canales NaV1.8 NaV1.9

Se están ensayando otros mecanismos para el control del dolor

Bloqueantes de los receptores: TRPV1 - Capsazepine, DD161515, SB705498 TRPA1 - no se conocen P2x3 - A-3174919 ASIC1-3 - A-317567

Bloqueantes de citoquinas, glutamato, activadores GABA

Se están ensayando otros mecanismos para el control del dolor

El prurito o picor está relacionado con el dolor

Se diferencia del dolor en que en vez de provocar un reflejo de retirada

provoca un reflejo de rascado

C

HISTAMINA

El prurito se produce por activación de fibras C

MrgprA3

Cloroquina

Mucuna pruriens (pica-pica)

mucunaína

Receptor activado por proteasas (PAR1, PAR4)

H1

Neuropeptidos NPFF, NPAF, γ2-MSH

Los bloqueantes de los receptores H1 alivian el picor pero no en todos los casos (dermatitis atópica, enfermedades renales y hepáticas)

NK1

GRP

H1MrgprA3PAR

AMPA

dolor

prurito

El prurito va por las mismas vías anatómicas que el dolor pero parece que no son las mismas fibras

El dolor inhibe al prurito

rascado

El prurito activa las mismas áreas corticales que el dolor, excepto SII, y además activa las cortezas premotora y motora suplementaria

SII

SI Motora

suplementaria

premotoraCorteza

prefrontal tálamo

Ínsula anterior