DIAGNOSTICUL GAMAPATIILOR MONOCLONALEIg monoclonala

1 singur lant greu 1 singur lant usor 1 singura specificitate idiotipica

Rezultatul unei proliferari monoclonale limfocitare B, benigne sau maligne

DIAGNOSTICUL GAMAPATIILOR MONOCLONALEDepistare prin electroforeza proteinelor:

Serice

Sistematica/ VSH crescuta/ context clinic Pic monoclonal (proteina M sau paraproteina) in regiunea K, F sau E2 + imunoelectroforeza si/sau imunofixarea mai sensibile; permit identificarea tipului de paraproteina (IgG sau IgA in > 70%) In fata unei proteinurii recent depistate la un subiect de 50-60 ani Pic monoclonal; IEF sau IF: Ig monoclonala completa sau doar lanturi usoare monoclonale (O sau P) N.B.! Lanturile usoare nu sunt detectate de bandeletele urinare Proteinuria cu lanturi usoare = proteinuria Bence-Jones

Urinare

DIAGNOSTICUL GAMAPATIILOR MONOCLONALECLASIFICARE

BENIGNE (70%) Reactive

Deficite imunitare (congenitale, SIDA etc) Boli infectioase, in special virale (VHB, VHC< EBV, CMV) Boli autoimune (Sjogren, PR, LES) Boli de stocaj (Gaucher) Componenta M in cantitate redusa Maduva osoasa normala Fara leziuni osoase Fara anemie sau trombocitopenie Fara afectare renala Evolutie imprevizibila; transformare maligna in 24% din cazuri, in 30 ani Necesita supraveghere bi-anuala

De cauza (semnificatie) nedeterminata (MGUS)

MALIGNE (30%)

Mielomul multiplu Boala Waldenstrom LLC, limfoame maligne

MIELOMUL MULTIPLU

Proliferare maligna monoclonala de plasmocite in maduva osoasa, ce secreta o Ig monoclonala Etiologie necunoscuta Cea mai frecventa tumora maligna osoasa la adult si a 2-a hemopatie (dupa LLC) 3-4 cazuri/100.000/an Varsta medie de diagnostic = 65 ani Negri > albi M>F

?

Anomalii crs intr-un LB

Clona de plasmocite imature (celula mielomatoasa) MM Diseminare medulara Alte tesuturi (rinofaringe, ficat, rinichi) Leucemie cu plasmocite sange Proliferare continua si acumulare in M.O.

IL-6

IL-1, TNF, TGF

Invazia M.O.

Activarea osteoclastelor

Inhibarea osteoblastelor si a osteocalcinei

INSUFICIENTA MEDULARAAnemie Leucopenie Trombocitopenie

DISTRUCTIE OSOASAosteoporoza leziuni litice fracturi, tasari hipercalcemie

Ig MONOCLONALA

Lanturi grele K, E, H sau I Lanturi usoare O sau P

Ig MONOCLONALASange Hiperproteinemie Hipervolemie Hipervascozitate

Completa si functionala sau anormala Exces de lanturi usoare (50%) Numai lanturi usoare (e 20%)

Ig completa

Lanturi usoare

Depozite

RINICHIFG

Depozite glomerulare Amiloidoza BDLU Alterari tubulare Sdr. Fanconi Cilindri

Reabs. tub. prox. Precipitare tubulara distala

PBJ

MIELOMUL MULTIPLUMANIFESTARI OSOASE

Dureri lombare, costale,ale membrelor, craniului, bazinului (66%) Fracturi patologice costale, vertebrale, de col femural (modalitate de debut in 30%) Rx

Lacune fara osteocondensare marginala (craniu, coaste, bazin); Demineralizare osoasa difuza (mai ales rahidiana) Tasari vertebrale (dorsale, lombare)

MIELOMUL MULTIPLUMANIFESTARI NEUROLOGICE

Compresie medulara paraplegie Neuropatie periferica (amiloidoza, depozite de LU/Ig in vasa nervorum) Sdr de hiperviscozitate: confuzie, obnubilare, coma Meningita (prin infiltratie plasmocitara) Sdr de canal carpian (amiloidoza)

MIELOMUL MULTIPLUMANIFESTARI HEMORAGICE

Reducerea adezivitatii plachetare Alungirea timpului de trombina Trombocitopenie (insuficienta medulara) Deficit de F X

MANIFESTARI RENALE

MIELOMUL MULTIPLUAMILOIDOZA

De tip AL (lanturi usoare de Ig) Localizare predominant musculara, neurologica, articulara, cutanata, cardiaca Mai rar hepatica si renala Sdr de canal carpian, macroglosie, neuropatie autonoma (hTA ort.), cardiomiopatie nonobstructiva

MIELOMUL MULTIPLUCOMPLICATII INFECTIOASE

Secundare defictului de Ac si unui deficit cantitativ si calitativ al PMN Imunitatea celulara este conservata, in absenta trat. imunosupresor Infectia clasica: pneumonia pneumococica Alte infectii: cu stafilococ, streptococ, Haemophillus, herpes zoster Sete, greata, astenie

SIMPTOME DE HIPERCALCEMIE

MIELOMUL MULTIPLUMANIFESTARI CUTANATE

Infiltratie plasmocitara a pielii (noduli) Altele: xantomatoza, piodermita gangrenoasa, necroza papuloasa, lichen amiloid Rar in MM, frecvent in b. Waldenstrom Hemoragii purpura, echimoze, epistaxis, hemoragii digestive Tulburari neurologice tulburari vizuale, cefalee, insomnie, ischemie cerebrala

SINDROM DE HIPERVASCOZITATE

MIELOMUL MULTIPLUEX. HEMATOLOGICE

Anemie Leucopenie Trombocitopenie Tulburari de coagulare LB monoclonale circulante Leucemie cu plasmocite Procent variabil de plasmocite (repartitie neomogena a proliferarii) Plasmocite morfologic normale sau distrofice

MIELOGRAMA

MIELOMUL MULTIPLUPROTEINOGRAMA

Hiperproteinemie totala (80-150 g/l) Pic monoclonal la electroforeza Imunoelectroforeza si/sau imunofixarea

IgG IgA IgM IgD IgE Lanturi usoare Lanturi grele u 2 proteine M Nesecretant

52% 21% 12% (Waldenstrom) 2% 0,01% 11% (2/3 O, 1/3 P) < 1% 2% 1%

Hipoalbuminemie F2-microglobulina o CRPo IL-6 o

MIELOMUL MULTIPLUBILANTUL OSOS

Hipercalcemie si hipercalciurie FASo Rx schelet:

Osteoporoza difuza (cel mai frecvent) Leziuni litice multiple (93%) sau solitare (3%) Tasari vertebrale, fracturi

Scintigrafia pt screeningul leziunilor osoase

MIELOMUL MULTIPLUANOMALII RENALE

Proteinurie Bence-Jones Insuficienta renala cronica si/sau acuta Albuminurie (sdr nefrotic) Sdr. Fanconi

MIELOMUL MULTIPLU DIAGNOSTIC u 2 criterii din 4:1.

2. 3. 4.

Plasmocitoza medulara > 20% sau < 20% daca este monoclonala Paraproteina M serica Lanturi usoare monoclonale in urina Leziuni litice osoase pe Rx

MIELOMUL MULTIPLUALTI FACTORI PROGNOSTICI

F2-microglobulina > 6 mg/l CRP > 6 mg/l (se coreleaza direct cu activitatea IL-6) Tipul histologic: plasmocitar, mixt sau plasmoblastic Varsta pacientului

Cauzele majore de mortalitate sunt infectiile si insuficienta renala

MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT Tratamente uzuale

Schema Alexanian (1970): Melfalan/Prednison

Tratamentul clasic (standardul de aur pt majoritatea pacientilor)MELFALAN 0,2 mg/kg/zi PREDNISON 2 mg/kg/zi 4 zile, 1/luna, u 12 luni

Avantaje: simplu, ieftin, ambulator, p.o. Melfalanul se poate inlocui cu Ciclofosfamida, in aceeasi doza 60% dintre pacienti raspund, dar numai 3% cu remisiune completa

MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT Tratamente uzuale

Polichimioterapiile VMCP-VBAP, ABCM (V = vincristina, C = ciclofosfamida,A= adriamicina, B = BCNU); avantaje discutabile fata de M/P

VAD si VAMP (V = vincristina, A = adriamicina, D = dexametazonain doza mare, MP = metilprednisolon in doza mare)

Avantaje: inductie mai rapida a remisiunii, toxicitate medulara redusa, ce permite ulterior terapiile grele Nu prelungeste supravietuirea in raport cu M/P Combina avantajele M/P si VAD Dexametazona in doza mare determina inductie rapida, nu este mielodepresiva, se poate administra p.o., dar creste riscul de infectii (necesita antibioterapie profilactica)

Schema mixta M/D

MIELOMUL MULTIPLUTRATAMENT Tratamente forte

Melfalan 140 mg/m2 I.V.

Avantaje: RC la 20-30% din pacienti; ameliorarea calitatii vietii; remisiuni acceptabile la pacientii ce nu raspund la CHT uzuala Dezavantaje: mielodepresie severa, adesea ireversibila (mortalitate 10-20%); la majoritatea pacientilor nu se obtine RC, ceea ce face improbabila prelungirea supravietuirii Nu se stie daca durata RC este superioara fata de regimurile uzuale. Se foloseste impreuna cu CHT forte inainte de grefa

Iradierea corporala totala (ICT)

MIELOMUL MULTIPLUGrefa de M.O./celule-susa medulare

Se practica dupa CHT de inductie rapida VAD/VAMP, la responderi, sau dupa CHT forte + ICT Autogrefa = autotransplant de (a) celule-susa medulare sau (b) celule-susa colectate din sg. periferic prin citafereza Allogrefa = transplant de M.O. de la un donator sanatos inrudit sau nu (dar compatibil HLA); se practica la subiecti < 50 ani; are toxicitate si mortalitate ridicate: 20-30%; daca se face precoce (MM std I), se obtin rezultate bune: 30% dintre pacienti raman in RC dupa 6 ani In general, grefa este un tratament scump, dificil de realizat (necesita echipe specializate), aplicabil doar la anumiti pacienti (< 55 ani, cu stare generala buna, fara IR) Avantaje:

Grefa dupa CHT forte permite Accelerarea restaurarii hematopoiezei 2 Utilizarea unor CHT foarte grele (M 200 mg/m ) sau CHT forte + ICT CHT de inductie + CHT forte + autogrefa 30-50% RC si prelungirea supravietuirii

Se poate adauga G-CSF/GMCSF dupa grefa

MIELOMUL MULTIPLUALTE TRATAMENTE

Interferonul alfa este folosit

In faza de platou dupa terapia de inductie, la pacientii responderi In faza de inductie, impreuna cu CHT In monoterapie, ca tratament de inductie la pacientii cu MM indolent, std I pentru controlul durerii si al leziunilor osoase locale Sunt inhibitori puternici ai resorbtiei osoase Pamidronat (Aredia) I.V., 1/luna Pentru tratamentul leziunilor osoase deja constituite, prevenirea formarii de noi leziuni si prevenirea hipercalcemiei

Radioterapia locala

Bifosfonatii

Antibioticele Tratamentul anemiei

Eritropoietina Transfuzii

TUBULOPATIA MIELOMATOASASin. Myeloma kidney; Light-chain cast nephropathy Cea mai importanta si frecventa forma de afectare renala in MM

45% dintre pacientii cu MM 63-87% dintre pacientii cu MM si insuficienta renala (~ 100% daca IR se asociaza cu albumniurie < 1 g/24 h) Stadiul clinic (masa tumorala) Nivelul proteinuriei BJ Tipul de paraproteina secretata: IgD > O ~ P > IgA > IgG

Riscul de TM depinde de:

TUBULOPATIA MIELOMATOASAMM Lanturi usoare de Ig monoclonala Filtrare glomerulara

Reabsorbtie si catabolizare in tubul proximal Capacitate depasita/redusaLeziuni tubulare induse de LU rezistente la proteoliza

Debit crescut de LU in tubii distali THP sintetizata de celulele tubulareale ramului ascendent al ansei Henle

Deshidratarea (flux tubular q)

Agregarea LU cu THP

Hipercalcemia

Precipitare si formarea de cilindri mielomatosi Leziuni tubulare Obstructie tubulara Leziuni interstitiale

INSUFICIENTA RENALA

TUBULOPATIA MIELOMATOASA MANIFESTARI CLINICESimptomatologia MM: scadere ponderala, dureri osoase, infectii etc Insuficienta renala silentioasa Proteinurie cu lanturi usoare (BJ) Albuminurie redusa < 1g/24 h Absenta hematuriei

TUBULOPATIA MIELOMATOASAFACTORI PRECIPITANTI

Hipercalcemia

Deshidratare prin varsaturi si diabet insipid nefrogen Nefrocalcinoza Cresterea toxicitatii tubulare a lanturilor usoare si a agregarii acestora cu THP Prin varsaturi, diaree, febra

Deshidratarea

Infectiile urinare Substantele de contrast Medicamente nefrotoxice AINS, aminoglicozide

TUBULOPATIA MIELOMATOASAFACTORI PROGNOSTICIPentru functia renala

Pentru supravietuire

Sexul F Leziunile interstitiale Atrofia tubulara Numarul cilindrilor Creatininemia la debut Raspunsul la CHT

Stadiul MM Fibroza interstitiala Atrofia tubulara Ireversibilitatea IR Raspunsul la CHT Hipercalcemia Infectiile

Global: IR este reversibila in 50% din cazuri

Supravietuirea medie = 17 luni (vs. 30-40 luni fara IR) 2 ani daca IR este reversibila 5 luni daca IR este ireversibila

TUBULOPATIA MIELOMATOASA TRATAMENT Obiective1. 2. 3.

Diminuarea precipitarii urinare a L.U. Reducerea productiei de L.U. Prevenirea complicatiilor uremiei (dializa)

TUBULOPATIA MIELOMATOASA1.

Diminuarea precipitarii urinare a L.U.

Rehidratarea (diureza > 3 l/24 h) Tratamentul hipercalcemiei: rehidratare, bifosfonati Alcalinizarea urinii (pH > 7) p creste solubilitatea THP si reduce agregarea LU/THP Oprirea medicamentelor nefrotoxice AINS, aminoside etc Tratamentul infectiilor urinare Colchicina? Aceste masuri sunt suficiente pentru a obtine ameliorarea functiei renale la majoritatea pacientilor care se prezinta cu IR.

TUBULOPATIA MIELOMATOASA2. Reducerea Chimioterapia

productiei de L.U.

M/P: tratament de electie; dezavantaje: efect antitumoral lent, necesitateareducerii dozei de Melfalan, care se elimina pe cale renala

VAD:

remisiune mai rapida si metabolizare hepatica a medicamentelor procent mai mare de remisiuni, dar durata remisiunii si supravietuirea = M/P eficace in tratamentul recaderilor si a MM refractare mai toxica Impreuna cu CHT sau ca tratament de intretinere Toxicitate renala rara, dar posibila CHT in doze mari s ICT s grefa de M.O./celule-susa Pacienti tineri, fara IR sau cu IR ameliorata dupa CHT conventionala Impreuna cu CHT si celelalte masuri Reduce rapid concentratia sangvina a LU Eficacitate?

IFN E2b recombinant

Terapiile forte

Plasmafereza

TUBULOPATIA MIELOMATOASA3.

DializaIndicata pentru toti pacientii cu MM si IR acuta sau cronica, cu exceptia cazurilor refractare la CHT Trebuie inceputa precoce, pentru a evita complicatiile uremiei si starea hipercatabolica indusa de corticoterapia in doze mari DP are eficacitate egala HD; riscul de peritonita este crescut (leucopenia secundara CHT); teoretic, capabila sa epureze mai bine LU Supravietuirea in dializa: 45-54% dupa 1 an; 25% dupa 2 ani (vs 66% la pacientii HD non-MM si non-DZ) O ameliorare a functiei renale este posibila chiar dupa cateva luni (p 6 luni) de dializa

SINDROMUL FANCONIMANIFESTARI CLINICE

Tipic, dg. SF precede dg. de gamapatie monoclonala de obicei un smoldering myeloma (mielom cu evolutie lenta) Depistare: glucozurie normoglicemica + leziuni de osteomalacie/demineralizare osoasa difuza + proteinurie BJ Adesea SF este incomplet Varsta > 50 ani Simptomele initiale principale: dureri osoase si fracturi datorate osteomalaciei Insuficienta renala asociata in cca. 50% din cazuri, lent progresiva

TRATAMENT

raspunsul la CHT al SF?

AMILOIDOZADepozite extracelulare de proteine insolubile: amiloidul Distributie tisulara foarte variata Caracteristici:

In M.O.

Substanta extracelulara, omogena si eozinofila Puternica afinitate pentru colorantul rosu de Congo Dupa impregnare cu rosu de Congo rezulta o birefringenta dicromica galben-verde in lumina polarizata (patognomonica) Fibrile cu diametrul de 10-15 nm, de lungime variabila, cu aspect dezorganizat, formate din lanturi polipeptidice cu conformatie Fplsata

In M.E.

Structura chimica

Un precursor variabil, polimerizat si rezistent la proteoliza Un component glicoproteic comun (componentul P)

AMILOIDOZA

Amilodoza AL Amiloidoza AA Amiloidozele ereditare Amiloidoza F2-microglobulinica

AMILOIDOZA ALAmiloidoza imunoglobulinica Precursorii = lanturi usoare de Ig (intregi sau fragmente) P > O (2-3/1) Foarte rar lanturi grele (amiloidoza AH) Etiologie

MM (5-10% dintre pacientii cu MM) B. Waldenstrom, LLC, limfoame B rar primitiva fara proliferare plasmocitara maligna detectabila cel mai frecvent afectare renala si cardiaca predominante Altele: tub digestiv, piele, aparat respirator, nervi periferici, canal carpian, limba, aparat osteo-articular, ficat, splina

Clinic

Supravietuire medie = 4 15 luni

AMILOIDOZA RENALAHistologie

Depozite predominant glomerulare

In mezangiu depozite amorfe p noduli In peretele capilar p obliterarea progresiva a glomerulilor

Depozite tubulare (MBT), interstitiale, vasculare Proteinurie non-selectiva p sdr nefrotic Fara hematurie HTA moderata Frecvent tromboza venelor renale Evolutie spre IRCT in cateva luni ani Particularitati ale IRCT

Clinica

Persistenta unei proteinurii importante (chiar nefrotice) Rinichii raman de dimensiuni normale/mari

Here in periodic acid-Schiff (PAS) and trichrome stain of glomeruli, you can see the PAS-positive basement membranes that are devoid of amyloid, and the mesangium here, which is infiltrated by slightly PAS positive, but certainly not the same degree of positivity of the normal basement membrane replacing and infiltrating the mesangium. Here the peculiar staining with trichrome stain, not the deep blue that normal extracellular matrix at the glomerulus usually stains, but this muddy blue/orange color.

Of course, amyloid is defined by its congo red positivity with very characteristic but very pain in the neck to document apple-green birefringence with polarised optics. We can see amyloid here in the glomerular mesangium here, basement membrane and the wall of this arteriole as well.

AMILOIDOZA RENALADiagnostic: histologic

Biopsie

Organe accesibile (rect, gingii, glande salivare, grasimea s.c. abdominala, stomac) Rinichi risc hemoragic; PBR pozitiva in 90-100% M.O., I.F. (lanturi usoare P > O)

Tratament

Tratamentul MM etc CHT M/P a fost propusa si in amiloidoza AL primitiva In IRCT:

HD - prost tolerata din cauza afectarii cardiace si/sau a neuropatiei autonome DP Transplant: risc de recurenta 30%

CRIOGLOBULINEMIILECrioglobulinele = Ig care precipita la rece 3 tipuri In gamapatiile monoclonale: tipul I si II

MM (5-10%) B. Waldenstrom (15-20%) LLC si limfoame B Ig completa Lanturi usoare Un component monoclonal: IgM "" IgG sau IgA (Factor reumatoid) Un component policlonal: IgG

Tipul I = crioglobulinemia monoclonala pura

Tipul II = crioglobulinemia mixta, cu:

CRIOGLOBULINEMIILEAFECTAREA RENALA M.O.: GNMP sau GN endocapilara

Infiltrat mononuclear Depozite de-a lungul MBG si intraluminali Ingrosarea MBG Proliferare extracapilara foarte discreta s vascularita a vaselor mici in tipul II Tipul I: depozite constituite din Ig monoclonale Tipul II: depozite de IgM, IgG si C3 Tipul I: fibrile, tubuli sau cristale Tipul II: structuri tubulare sau anulare Proteinurie/ sdr nefrotic HTA, microhematurie, insuficienta renala

I.F.

M.E.: depozitele = structuri organizate sau cristaline

Clinic: