Prise en charge de

l’adénocarcinome

pancréatique avancé

Benoît Rousseau, MD PhDoc

Cindy Neuzillet, MD PhDoc

Medical oncology

Early Drug development CLIPP « Galilée »

Henri Mondor Teaching Hospital, Assistance Publique Hôpitaux de Paris

INSERM U955 Team 18

Sources

�Thesaurus National de Cancérologie Digestive (www.snfge.org, mise à jour 11/02/2011 – actualisation 2018)

�European Society for Medical Oncology(www.esmo.org, Ann Oncol 2015)

�National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org, version 3.2017)

PRISE EN CHARGE

Formes avancées : historique

1997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine

N=126Pancréas LA ou M+

Supériorité la Gem Bénéfice clinique : 23,8% vs 4,8%, p=0,0022

Etude randomisée

Gemcitabine(1,000 mg/m2 hebdo pour 7 sem./8 puis 3 sem./4)

vs 5FU (600 mg/m2 hebdo)

Burris et al, J Clin Oncol 1997

PRISE EN CHARGE

Formes avancées : historique

1997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlo

Doublets Gem + X

Heinemann et al, BMC Cancer 2008Moore et al, J Clin Oncol 2007

Phase III

Gem + erlo vs Gem

N=569

Pancréas LA ou M+

Bénéfice de survie = 10 jours en mOS

« statistically significant … but clinically relevant ? »

X = chimio,

anti-angiogéniques, anti-EGFR,

anti-HER2, autres…

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

An angiogenic mAb and MKI in 1st-line aPDAC

Erlo nib in

1st-line aPDAC

mTOR inhibitors

Key:

Posi ve study

Nega ve study

Cetux in 1st-

line aPDAC

Lapa nib in

aPDAC

Trastuzumab in

HER2+ aPDAC

MEK inhibitors

PDAC

An -IGF1R mAb and An -HGF/MET

Neuzillet et al, Pharmacol Ther 2017

PRISE EN CHARGE

Formes avancées : historique

1997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlo FOLFIRINOX

Doublets Gem + XGem +

nab-P

Conroy et al, N Engl J Med 2011

Phase III N=342 Pancréas M+, vs Gem

Von Hoff et al, N Engl J Med 2013

Phase III N=861 Pancréas M+, vs Gem

mSG : 11,4 vs 6,8 mois,

p<0,001

mSG : 8,5 vs 6,7 mois,

p<0,001

FOLFIRINOX Gemcitabine/nab-paclitaxel

Population

Sample size 342 861

Locations France North America, Eastern +

Western Europe, Australia

Performance status ECOG PS 0: 38%

ECOG PS 1: 62%

KPS 90-100: 60%

KPS 70-80: 39%

Age < 76 y ≥ 65 y: 42%

Head 38% 43%

Efficacy

mOS (HR vs Gem) 11.1 months (HR 0.57) 8.5 months (HR 0.72)

mPFS (HR vs Gem) 6.4 months (HR 0.47) 5.5 months (HR 0.69)

ORR 32% 23%

Toxicity

Grade 3-4 Fatigue 24% 17%

Grade 3-4 Neutropenia (NF) 46% (5,4%) 38% (3%)

Grade 3-4 Neuropathy 9% 17%

25% des patients 45% des patients

PRISE EN CHARGE

Formes avancées : synthèse L1

1997 2007 2011 2013 2016

Gemcitabine Gem + erlo FOLFIRINOX

Doublets Gem + XGem +

nab-P

3 5-6 9-11

Survie Globale (mois)

Soins de support

exclusifs

Gemcitabine

PS 3-4PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSN

ET/OU comorbidités limitantes

PS 0-1 ET bilirubine < 1,5 LSN

FOLFIRINOX Gemcitabine

plus nab-paclitaxel Option: Gem plus nab-paclitaxel

si AEG en rapport avec le volume

tumoral important

ou

1ère ligne

ESMO Guidelines 2015

PRISE EN CHARGE

FOLFOX L2

Phase III – N=168, post-Gem

FF(5FU 2,000 mg/m2 + AF 200 mg/m2,

J1-J8-J15-J22, J1=J43)

vs OFF (FF + oxaliplatine 85 mg/m2, J8-J22)

Oettle et al, J Clin Oncol 2014

mSG : 5,9 vs 3,3 mois, p=0,010

mTTP : 2,9 vs 2,0 mois, p=0.019

Phase III – N=168, post-Gem

FU/LV(5FU bolus 400 mg/m2 puis 2,400 mg/m2 + AF 400

mg/m2, J1=J15)

vs mFOLFOX6 (FU/LV + oxaliplatine 85 mg/m2)

Gill et al, J Clin Oncol 2016

mSSP : NS

mOS : inférieure avec FOLFOX, p=0.02

63% vs 11% tox. Grade 3-4

PRISE EN CHARGE

Etude NAPOLI-1 Phase III

N=417, post-Gem

5FU/AF vs Nal-IRI vs 5FU/AF + Nal-IRI

Critère

principal : SG

mSG : 6,1 vs 4,2 mois, p=0,012

Wang-Gillam et al, Lancet 2016

PRISE EN CHARGE

Portal A, BJC 2015

L2 après chimio à base de 5FU ?

Limites : rétrospectif – disponibilité du nab-paclitaxel

PRISE EN CHARGE

PRISE EN CHARGE

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time since the second line chemotherapy administration (months)

Ove

rall

Sur

viva

lPro

babi

lity

0 3 6 9 12 15 18 21 24

37 11 8 6 6 5 5 4 4123 116 93 74 58 39 34 27 22

Log-rank p = <0.001

Second-line chemotherapy administration :n=123 n events=114median time – 95%CI = 11.3 [9.1 – 12.9]

No second-line chemotherapy administration :n=37 n events=29median time – 95%CI = 2.2 [1.2 – 3.0]

HR – 95%CI = 2.08 [NA - NA]

L2 administrationNo L2 administration

N at risk

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time since the second line chemotherapy administration (months)

Ove

rall

Sur

viva

l Pro

babi

lity

0 3 6 9 12 15 18 21 24

32 494 51 29 18 10 8 4 1 1

Log-rank p < 0.001

Second-line chemotherapy administration :n=94 n events=91median time – 95%CI = 3.6 [2.6 – 4.7]

No second-line chemotherapy administration :n=32 n events=30median time – 95%CI = 1.2 [0.6 – 2.1]

HR – 95%CI = NA [3.76 - NA]

L2 administrationNo L2 administration

N at risk

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Time since the second line chemotherapy administration (months)

Ove

rall

Sur

viva

l Pro

babi

lity

0 3 6 9 12 15 18 21 24

831 7 1

Log-rank p < 0.001

Second-line chemotherapy administration :n=31 n events=30median time – 95%CI = 1.4 [1.1 – 1.7]

No second-line chemotherapy administration :n=8 n events=8median time – 95%CI = 0.4 [0.3 – 0.7]

HR – 95%CI = NA [NA - NA]

L2 administrationNo L2 administration

N at risk

Low risk group High risk groupIntermediate risk group

Bénéfice à la chimiothérapie de deuxième ligne chez tous les patients

Relevance clinique le groupe à haut risque?

Chimiothérapie

à base de

gemcitabineGemcitabine

Gem plus nab-paclitaxel

Chimiothérapie

à base de 5FUFOLFOX

FOLFIRI ou LV5FU2 plus nal-IRI

FOLFIRINOX

Soins de support

exclusifs

Gemcitabine

PS 3-4PS 2 ET/OU bilirubine > 1,5 LSN

ET/OU comorbidités limitantes

PS 0-1 ET bilirubine < 1,5 LSN

FOLFIRINOX Gemcitabine

plus nab-paclitaxelOption: Gem plus nab-paclitaxel

si AEG en rapport avec le volume

tumoral important

ou

1ère ligne

A progression - si PS 0-1 : 2ème ligne

Algorithme TNCD

PRISE EN CHARGE

Actualisation TNCD 2018

Phase III PHRC 2017

L2 après échec FOLFIRINOX

GEM-TAXOL vs GEM

(C. de la Fouchardière)

Phase III PHRC 2017

L1 M+ pts fragiles (PS2 ; âge ≥ 75 ans)

FOLFOX vs GEM (J.B. Bachet)

PRISE EN CHARGE

Soins de support+++

Dénutrition

Digestion (mal)(extraits

pancréatiques)Dépression

Désadaptationphysique

Diététiciens

Enseignants

APA

Gastroentérologues

spécialisés

Psychologues &

psychiatres

Assistantes sociales

DouleurSpécialistes de la douleur et

des soins palliatifs

Digestion et bile : ObstructionsGastroentérologues

spécialisés

DiabèteDiabétologues

Prise en charge

pluridisciplinaire(les « 7 D »)

Adapté de P. Hammel

REMERCIEMENTS