PROBLEMA 9

1. Objetivo 1: Descrever a epidemio, fisio, etiopatologia do câncer de mama e seus tipos (fatores ambientais/inflamação crônicos/angiogênese) (REFERÊNCIA: ROBBINS 1081-1101/ BOGLIOLO 666-677);

NEOPLASIAS MALIGNAS • Epidemiologia

O carcinoma mamário é a neoplasia visceral mais frequente em mulheres e é a principal causa de morte em mulheres. No Brasil, o câncer da mama é o segundo mais incidente entre a população feminina, estimando-se cerca de 50 mil novos casos por ano. Nas regiões consideradas de elevada incidência, o risco estimado de uma mulher ter câncer mamário é de 1 em 8.

INCA: 28% dos casos novos a cada ano. O câncer de mama também acomete homens, porém é raro, apenas 1% do total de casos da doença.

Relativamente raro antes dos 35 anos, acima desta idade sua incidência cresce progressivamente, especialmente após os 50 anos. Estatísticas indicam aumento da sua incidência tanto nos países desenvolvidos quanto nos em desenvolvimento. Existem vários tipos de câncer de mama. Alguns evoluem de forma rápida, outros, não. A maioria dos casos tem bom prognóstico.

Estimativa de novos casos: 57.960 (2016 - INCA). Número de mortes: 14.388, sendo 181 homens e 14.206 mulheres (2013 - SIM).

• Fatores de risco

IDADE: O tumor é muito raro antes dos 25 anos; a incidência aumenta a partir de 30 anos, com pico entre 50 e 60 anos.

PAÍS DE ORIGEM: pode refletir estilos de vida, ou seja, fatores de risco modificáveis, como dieta, vida sedentária, obesidade e consumo de álcool. Dados epidemiológicos mostram clara associação, em países ocidentais, entre incidência do câncer da mama e alguns comportamentos, como dieta hipercalórica, rica em lipídeos e gordura animal, e falta de exercício físico.

HISTÓRIA FAMILIAL: Cerca de 1/3 das mulheres com carcinoma mamário tem história familial de um ou mais parentes de primeiro grau com a mesma neoplasia, embora somente pequena fração desses casos (5 a 10%) seja de carcinoma de mama hereditário.

INFLUÊNCIA HORMONAL: estímulo estrogênico por longo tempo (menarca precoce, menopausa tardia, primeira gestação tardia - após os 35 anos) aumenta consideravelmente o risco de desenvolvimento de carcinoma mamário. Embora em relação aos estrógenos endógenos não existam dúvidas quanto ao seu papel na carcinogênese mamária, há controvérsias acerca da associação entre uso de hormônios esteroides exógenos e aumento do risco de câncer da mama.

• Etiologia e patogênese

Em termos etiopatogenéticos, os carcinomas da mama podem ser divididos em dois grandes grupos: (a) carcinomas hereditários; (b) carcinomas não hereditários ou esporádicos.

Carcinomas hereditários

5-10% dos carcinomas.

Critérios para serem considerados hereditários: aparecimento precoce (antes de 45 anos), bilateralidade, família com três ou mais casos de câncer da mama ou com um ou mais casos de câncer do ovário, família com dois ou mais parentes de primeiro grau com câncer da mama, família com história de câncer da mama masculina.

Cerca de 90% desses casos são devidos a mutações nos genes de suscetibilidade BRCA 1 ou BRCA 2; ambos são considerados genes supressores de tumor e têm papel importante na reparação de danos no DNA e no controle da proliferação celular.

BRCA 1 localiza-se na região cromossômica 17q21. Indivíduos com mutação nesse gene têm risco elevado de desenvolver câncer da mama (50 a 80% aos 70 anos; o risco da população normal é de 12%) e do ovário (40 a 50% aos 70 anos; o risco da população normal é de 1,3%). Os carcinomas associados a mutações no BRCA 1 caracterizam-se por serem, em geral, pouco diferenciados, com margens de crescimento expansivas, terem infiltrado linfocitário e serem negativos para receptores de estrógeno e HER2/neu. O subtipo medular é tão frequentemente associado a mutações do BRCA 1 que, para alguns autores, o diagnóstico desse tipo de carcinoma em uma mulher é suficiente para indicar teste genético. Carcinomas associados ao BRCA 1 exibem esse fenótipo, que é caracterizado pela expressão dos marcadores ceratina 5, P-caderina, p63 e EGRF.

O BRCA 2 localiza-se na região cromossômica 13q12-13. Mutações constitucionais nesse gene aumentam sensivelmente o risco de desenvolver carcinoma da mama, tanto no gênero feminino (50 a 70% aos 70 anos) como no masculino (5 a 7%; o risco da população geral é de 0,02%). Mutações no BRCA 2 também aumentam o risco de câncer do ovário (10% aos 70 anos). Não possui um “fenótipo” definido.

Apesar de anormalidades nos genes BRCA 1 e BRCA 2 serem responsáveis por cerca de 90% dos casos de câncer da mama hereditário, mutações germinativas em outros genes, como o p53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN (síndrome de Cowden), ATM e CHEK2, também estão associadas ao carcinoma mamário hereditário.

Carcinomas não hereditários/esporádicos

Relacionados com estimulação estrogênica prolongada e tem uma via carcinogenética que passa por lesões proliferativas (hiperplasias ductais e lobulares, carcinoma in situ e carcinoma invasivo).

Além disso, estudos dos perfis de expressão gênica por técnicas de microarrays permitem dividir os carcinomas da mama em grandes subgrupos, assim caracterizados:

o Tumores RE-positivos (receptor de estrógeno) e HER2/neu-negativos: são os chamados tumores luminais, que incluem grande parte dos carcinomas ductais e os carcinomas lobulares (quando há mutação no gene da E-caderina);

o Tumores RE-negativos e HER2/neu-negativos: estes últimos são os chamados carcinomas da mama com fenótipo basal, que se caracterizam por apresentarem marcadores sugestivos de diferenciação mioepitelial, como ceratina 5, P-caderina, p63 e EGFR. Neste grupo estão incluídos os carcinomas hereditários ligados ao BRCA 1.

• Classificação Carcinoma in situ

Proliferação epitelial maligna restrita aos ductos mamários, e distingue-se do carcinoma invasor pela ausência de invasão estromal.

Graças ao uso da mamografia como método de rastreamento, a frequência do carcinoma in situ hoje chega a 25% de todos os cânceres da mama. Algumas alterações mamográficas têm alta correlação com carcinoma ductal in situ, como microcalcificações agrupadas e pleomórficas, com distribuição segmentar.

Representa um grupo heterogêneo de lesões, além dos dois tipos principais: lobular e ductal.

CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS): divide-se em: comedocarcinoma, cribiforme, micropapilar, papilar e sólido.

Comedocarcinoma: o termo comedocarcinoma (ou carcinoma ductal in situ com comedonecrose) refere-se a tumor de alto grau nuclear associado a área de necrose extensa que ocupa o interior do ducto. Quando extensa, a comedonecrose pode ser visível macroscopicamente como pontos brancos ou amarelados que drenam

material necrótico quando se faz a compressão do espécime. Associa-se mais a focos de invasão.

Micropapilar: importante devido à tendência de multicentricidade.

Tem-se feito outra classificação com relação ao grau de malignidade, que é baseado no grau nuclear e na presença ou ausência de necrose. O grau nuclear é determinado de acordo com o pleomorfismo nuclear, o tamanho do núcleo e a presença de nucléolo. O tamanho do núcleo é avaliado pela comparação com os núcleos de ductos mamários adjacentes: pequeno (1 a 2 vezes), intermediário (3 a 4 vezes) e grande (5 vezes ou mais). Necrose só é considerada quando se visualizam pequenas ou grandes áreas de necrose do tipo comeda; necrose de células isoladas não é considerada para a classificação.

O CDIS de baixo grau caracteriza-se por grau nuclear 1 ou 2, ausência de necrose e, frequentemente, arquitetura cribriforme; o de grau intermediário possui grau nuclear 1 ou 2, como o de baixo grau, mas exibe áreas de necrose; pode apresentar-se sob vários padrões (p. ex., cribriforme e micropapilar com necrose). O carcinoma in situ de alto grau, mostra, além de necrose, atipias nucleares acentuadas, com grau nuclear 3.

O grau 3 possui alta tendência de recidivar e de desenvolver invasão estromal.

CARCINOMA LOBULAR IN SITU (CLIS): 10-30% dos carcinomas in situ, apresenta-se como lesão não palpável encontrada como achado incidental em mulheres na pré-menopausa. O carcinoma que surge pode ser ductal ou lobular invasor, o que faz com que alguns autores sugiram que o CLIS é mais um marcador do que propriamente um precursor do câncer invasor. Entretanto, os CLIS apresentam alterações morfológicas e genéticas (tais como perda de expressão de E-caderina e perda de heterozigose em 16q) semelhantes às encontradas no carcinoma lobular invasor.

Histologicamente, o CLIS é multicêntrico e acomete unidades lobulares, nas quais todos os dúctulos estão distendidos e preenchidos por células pouco coesas e com baixo grau nuclear. As células são pequenas, redondas ou poligonais, com citoplasma bem delimitado, às vezes com aspecto em anel de sinete. Mitoses são raras. O CLIS tem tendência a estender-se de forma pagetoide aos ductos maiores.

Carcinoma invasor Carcinoma ductal invasor

É o tipo mais frequente, representa um grupo heterogêneo de lesões que se caracterizam por ausência de achados morfológicos que permitam enquadrá-las em um dos subtipos especiais. Possui comportamento agressivo.

MORFOLOGIA: massa palpável, endurecida, 2-3cm de diâmetro, densidade irregular e microcalcificações frequentes. Macroscopicamente, trata-se de massa

relativamente bem individualizada, de forma variável, com superfície de corte amarelada, consistência firme, contendo trabéculas que se irradiam a partir do centro da lesão. Possui estrias esbranquiçadas na superfície do corte (devido à elastose periductal e não a necrose). Quando o estroma é exuberante, o tumor é brancacento, muito duro e chamado carcinoma cirroso, expressão apenas descritiva. O quadro microscópico também é bastante variável. As células formam estruturas glandulares, ninhos sólidos, trabéculas ou ilhotas em padrões predominantes ou mistos. Citologia muito variável. O grau de formação glandular, o pleomorfismo nuclear e o índice mitótico são parâmetros utilizados em um sistema de graduação desses tumores com importante valor prognóstico. Carcinoma in situ pode ou não coexistir com carcinoma invasor. Quando o componente in situ representa mais de 25% do tumor ou está circundando totalmente a área invasiva, a lesão é classificada como carcinoma ductal invasor com predomínio do componente intraductal alto índice de recidiva.

Carcinoma lobular

Representa 10% dos carcinomas invasores e possui bom prognóstico. Maior tendência à bilateralidade e taxa elevada de recidiva sistêmica tardia, com metástases em diferentes locais (cavidade abdominal, pleura, pulmão etc.). As variantes alveolar, sólido, pleomórfico e formas mistas têm evolução semelhante à do carcinoma ductal.

MORFOLOGIA: macroscopicamente, algumas lesões são firmes e estreladas, outras aparecem como "espessamento" difuso da mama, não é detectado na mamografia. Ao microscópio, as células são relativamente pequenas, homogêneas, com padrão de crescimento difuso, caracteristicamente infiltrando-se no estroma em forma de fila indiana, em que as células se dispõem entre as fibras colágenas, às vezes com padrão em anel de sinete.

Carcinoma tubular

O carcinoma tubular constitui 5 a 10% dos carcinomas da mama e caracteriza-se pela formação de túbulos arredondados, ovoides ou angulados, imersos em estroma fibroelastótico. A lesão apresenta-se como nódulo palpável, duro, com diâmetro médio de 1 cm, na maioria dos casos detectável à mamografia; é multifocal em 10 a 56% dos casos e bilateral em 9 a 38% das pacientes.

Macroscopicamente, mostra a aparência dos demais cânceres, por ter aspecto estrelado e consistência firme. Histologicamente, os túbulos são revestidos por camada única de células uniformes, pequenas e com secreção citoplasmática apical; os túbulos não possuem células mioepiteliais, achado importante no diagnóstico diferencial com adenose e com cicatriz radial. Como o tumor pode ser misto, para ser considerado "puro" 90% da lesão devem ter aspecto tubular. O carcinoma tubular "puro" é o câncer mamário invasor de melhor prognóstico. Uma variante é o carcinoma cribriforme invasor, constituído por massas de células pequenas e regulares que formam blocos perfurados por pequenos ácinos, conferindo aspecto cribriforme.

Mais comuns em casos familiares, ligados ao gene BRCA 2.

Carcinomamedular

7% dos casos de câncer de mama e tem o prognóstico um pouco melhor que os carcinomas ductais. Massa palpável, móvel, bem delimitada, 2-5cm. Histologicamente, a lesão é formada por grupos sólidos de células com núcleos pleomórficos, nucléolos evidentes, estroma escasso e intenso infiltrado linfoide. Células gigantes bizarras, focos de metaplasia escamosa e necrose podem estar presentes. As margens são bem circunscritas. O carcinoma medular é mais frequente em mulheres jovens e em casos familiares, estando associado frequentemente a anormalidades no BRCA 1.

Carcinoma mucinoso

Representa 2 a 3% dos carcinomas da mama e, em geral, manifesta-se em mulheres após a menopausa; tem bom prognóstico, com sobrevida de 10 anos em 80 a 90% dos casos. Clinicamente, apresenta-se como massa de consistência amolecida, com padrão inespecífico à mamografia. Macroscopicamente, o tumor é bem circunscrito, apresenta aspecto gelatinoso e contém áreas de hemorragia. Histologicamente, é composto por pequenos agrupamentos de células malignas com aspecto em geral homogêneo e de baixo grau de malignidade, em meio a lagos de muco; as margens do tumor são mais expansivas do que infiltrativas. Relaionado à mutações no BRCA 1.

Carcinoma micropapilar

Proliferação de células malignas em arranjos micropapilares no interior de espaços císticos no estroma da mama, sem revestimento epitelial ou endotelial. Frequentes metástases axilares e invasão vascular.

Doença de Paget

Doença de Paget da mama é uma entidade clinicopatológica caracterizada por lesão eczematosa do mamilo causada por disseminação intraepidérmica de células malignas de um carcinoma intraductal ou invasor subjacente. A doença de Paget pode ser sinal tanto de neoplasia localizada e curável como a primeira manifestação de carcinomas de mau prognóstico. Histologicamente, a doença de Paget caracteriza-se pelo encontro de células grandes, com núcleos vesiculosos, nucléolo evidente e citoplasma claro e abundante, em meio às células da epiderme. As células neoplásicas contem muco no citoplasma, que cora pelo PAS. Em praticamente todos os casos da doença de Paget, suas células são positivas para a proteína do oncogene HER2/neu.

Carcinoma inflamatório

Refere-se a uma forma de apresentação clínica do carcinoma mamário e não a um subtipo histológico. O tumor tem grande importância clínica por produzir sinais semelhantes a processo inflamatório, como edema, vermelhidão e calor, podendo simular condições benignas (p. ex., abscessos, necrose gordurosa). Histologicamente, caracteriza-se por embolização maciça de vasos linfáticos da derme por células neoplásicas. Na maioria das vezes, trata-se de carcinoma pouco diferenciado e com péssimo prognóstico.

Carcinoma metaplásico

Neoplasia formada por uma mistura complexa de áreas de tipo usual de carcinoma com elementos escamosos e/ou sarcomatoides. Trata-se de tumor raro (menos de 1 % dos carcinomas da mama) que tem comportamento clínico e biológico heterogêneo. A maioria

é agressiva e metastatiza por via hematogênica, com exceção do subtipo fibromatose-símile. Origem mioepitelial, pois expressam marcadores dessas células, como p63, P-caderina, EGFR e ceratina 5. Estudos citogenéticos indicam que o tumor está relacionado com o carcinoma de fenótipo basal.

• Multicentricidade e bilateralidade

Multicentricidade refere-se à existência de carcinoma em um quadrante distinto daquele em que está o tumor principal. Quando dois tumores distintos ocorrem em um mesmo quadrante, a condição é definida como multifocalidade. Tumores múltiplos na mama são mais comuns em carcinomas lobulares. Bilateralidade é mais comum nos casos de câncer familial. O carcinoma lobular in situ é o tipo histológico mais encontrado nos tumores bilaterais.

• Disseminação

Os carcinomas da mama disseminam-se por invasão local e pelas vias linfática e hematogênica. Invasão local ocorre no próprio parênquima, na pele, no mamilo, no músculo ou na parede torácica. Em geral, metástases regionais indicam o potencial metastático a distância e, de forma quantitativa, quanto maior o número de linfonodos envolvidos, maior a probabilidade de já haver metástases sistêmicas.

De maneira geral, as metástases linfáticas ocorrem inicialmente nos linfonodos do nível inferior da axila, depois no médio e no superior. Skip metástases (que "saltam" uma cadeia linfonodal) e envolvimento das cadeias mamária interna e supraclavicular sem envolvimento axilar prévio são raros. Metástases sistêmicas ocorrem mais frequentemente nos pulmões, ossos, fígado, suprarrenais, ovários e sistema nervoso central.

Vale a pena ressaltar que os carcinomas lobulares costumam disseminar-se para cavidades serosas, trato gastrointestinal e meninges, em geral muitos anos apos sua remoção cirúrgica.

A abordagem axilar no carcinoma mamário tem duas finalidades: uma terapêutica, para se tratar locorregionalmente a doença, e outra de estadiamento, para se verificar o estado dos linfonodos axilares. A presença de metástases axilares é o principal fator prognóstico no câncer da mama. Ao lado disso, esvaziamento axilar completo associa-se a alta morbidade, que inclui linfedema, dor, parestesia, hipoestesia e seroma. Assim, juntamente com a adoção de cirurgias conservadoras para a mama, também foi introduzida a biópsia do linfonodo-sentinela. Esta consiste na remoção do primeiro linfonodo que recebe a drenagem linfática proveniente da mama e que, por isso, é referido como linfonodo-sentinela. Quando o linfonodo-sentinela é acometido por metástases, há maior probabilidade de acometimento de outros linfonodos da cadeia axilar.

• Fatores prognósticos

Um marcador de prognóstico pode ser definido como qualquer elemento capaz de, no momento do diagnóstico (ou da cirurgia) da neoplasia, dar informações a respeito da sua evolução. Para tal, o marcador deve estar relacionado com propriedades biológicas envolvidas na transformação neoplásica, no crescimento tumoral ou no processo da cascata metastática.

o Envolvimento axilar: é o fator mais impactante. A presença de metástase axilar reduz 10 anos da sobrevida. Discute-se a respeito do uso de técnicas avançadas para procurar metástases em casos de carcinoma “axila-negativos”.

o Tamanho do tumor: quanto maior o tumor, maior o número de células, maiores as chances de metástases. Em casos axila-negativos, tumores menores que 1 cm muito raramente metastatizam a distância e, em geral, não requerem terapia adjuvante; tumores maiores que 3 cm apresentam taxa de recidiva elevada e requerem terapia adjuvante.

o Tipo histológico: 20 a 30% dos carcinomas são variantes do carcinoma ductal infiltrante e têm prognóstico distinto. Quando constituem 90% ou mais da massa tumoral, os carcinomas dos tipos tubular, cribriforme invasivo, adenoide cístico, mucinoso e papilar têm curso clínico mais favorável do que o carcinoma ductal invasor. Os carcinomas metaplásicos são mais agressivos.

o Grau histológico: leva-se em conta a formação tubular, pleomorfismo nuclear e índice mitótico.

o Índice prognóstico de Nottingham: estratificam grupos de carcinomas da mama com base no tamanho do tumor, grau histológico e metástases axilares, correlacionando com a expectativa de sobrevida.

o Receptores hormonais: além de constituírem um fator preditivo, são indicadores do grau de diferenciação do tumor. Cerca de 70 a 80% dos tumores positivos para receptores de estrógeno (RE) ou progesterona (RP) respondem bem ao tratamento hormonal.

o HER2/neu: o HER2/neu (c-erbB2) causou grande impacto entre os clínicos e patologistas a partir do desenvolvimento de um agente terapêutico que atua diretamente sobre a proteína de superfície codificada por esse gene. 20-30% dos carcinomas invasores estão relacionados a hiperextensão desse gene, que está implicado como fator de resistência à terapia hormonal com tamoxifeno (antiestrogênico largamente utilizado em carcinomas mamários com expressão de receptores de estrógeno) e à quimioterapia com ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila. Por outro lado, tumores HER2/neu-positivos são mais sensíveis ao tratamento com antraciclinas. É determinada pela imuno-histoquímica, teste de FISH.

o Índice proliferativo: determinação do índice proliferativo pode ser feita por avaliação da fase S por citometria de fluxo ou por métodos imuno-histoquímicos com a utliização de marcadores moleculares, como MIB-1/KI 67. Em casos de proliferação elevada (maior que 10%) mostram melhor resposta a inibidores de aromatase e são elegíveis para quimioterapia.

o Invasão linfática e sanguínea: somente o uso de critérios morfológicos muito estritos parece aumentar a reprodutibilidade na identificação de invasão vascular; nesses casos, existe correlação entre invasão vascular e recidiva em tumores sem metástases axilares.

o Angiogênese e linfagiogênese: a avaliação por imuno-histoquímica, em que se usam marcadores de neovasos, como CD105 (endoglina) tem mostrado correlação com o prognóstico.

o Perfil de expressão gênica (cDNA microarrays): TUMORES LUMINAIS A são caracterizados por positividade intensa para RE, baixo índice proliferativo e negatividade para HER2/neu, enquanto os TUMORES LUMINAIS B o são por positividade fraca/moderada para RE, elevado índice proliferativo e/ou positividade para o HER2/neu. TUMORES QUE HIPEREXPRESSAM HER2/NEU caracterizam-se por negatividade para RE e hiperexpressão/amplificação de HER2/neu, ao passo que os TUMORES COM FENÓTIPO BASAL mostram negatividade para RE e HER2/neu e positividade para marcadores basais, como ceratina 5, P-caderina, EGFR, vimentina e ceratina 14. Há um grupo de carcinomas que não expressam nenhum desses marcadores e que são considerados indeterminados. Estes últimos, embora sejam triplo-negativos (negativos para RE, RP e HER2/neu) como os de fenótipo basal, têm prognóstico melhor. Os carcinomas com fenótipo basal são os mais agressivos, com metastatização preferencial em pulmões e cérebro e ainda sem alvo terapêutico específico. Com frequência, os carcinomas de fenótipo basal apresentam alterações no BRCA 1.

o Outros marcadores: mutação em p53, c-MYC, ciclina D1, EGFR estão sendo considerados como fatores prognósticos.

OUTRAS NEOPLASIAS MALIGNAS

Sarcomas de tecidos moles e linfomas podem originar-se na mama. Em geral, têm os mesmos comportamento e aspecto morfológico dos tumores primitivos de outras sedes.

NEOPLASIAS METASTÁTICAS

Os tumores primários que mais frequentemente dão metástases na mama são de pulmões, rins, estômago, melanomas cutâneos e carcinoides intestinais. Algumas vezes, a metástase mamária é a primeira manifestação de um desses cânceres. Mais comumente, no entanto, o comprometimento mamário aparece na fase de disseminação sistêmica, como ocorre em tumores do ovário, sarcomas, mesoteliomas e vários tipos de carcinomas.

2. Objetivo 2: Compreender o papel da imunologia no CA de mama (imunoterapia) (REFERÊNCIA: http://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/546/1/47-54FCS2005-7.pdf);

VIGILÂNCIA E ESCAPE IMUNE – ROBBINS -319-320

Fica evidente, então, que as células tumorais devem desenvolver mecanismos para escapar ou evadir do sistema imunológico em hospedeiros imunocompetentes. Diversos desses mecanismos podem estar operantes:

Crescimento seletivo de variantes antígeno-negativas: durante a progressão tumoral, subclones fortemente imunogênicos podem ser eliminados.

Perda ou redução da expressão de moléculas de MHC: as células tumorais podem não ser capazes de expressar níveis normais de moléculas de HLA classe I, escapando assim do ataque por células T citotóxicas.

Falta de coestimulação: deve ser lembrado que a sensibilização das células T requer dois sinais, um por um peptídeo estranho apresentado por moléculas de MHC e outro por moléculas coestimulatórias; apesar de as células tumorais poderem expressar antígenos peptídicos com moléculas de classe I, elas frequentemente não expressam as moléculas coestimulátorias.

Imunossupressão: muitos agentes oncogênicos suprimem a resposta imunológica do hospedeiro. Os tumores ou produtos tumorais também podem ter ação imunossupressora. Por exemplo, o TGF-β secretado em grandes quantidades por muitos tumores é um potente imunossupressor.

Mascaramento de antígenos: os antígenos de superfície celular dos tumores podem estar escondidos, ou mascarados, do sistema imunológico através das moléculas de glicocálice, tais como os mucopolissacarídeos contendo ácido siálico.

Apoptose de células T citotóxicas: alguns melanomas e carcinomas hepatocelulares expressam o FasL. Foi postulado que esses tumores destroem todos os linfócitos T que expressam Fas e que entram em contato com eles, eliminando assim as células T tumor-específicas.

IMUNOTERAPIA

Um anticorpo monoclonal anti0tumoral é uma proteína sintética desenhada expressamente para atingir células cancerosas específicas no organismo. Atua bloqueando a função de um determinado gene alvo potencialmente cancerígeno e, idealmente, não interfere com outros genes ou proteínas produzidas, mantendo-se a integridade e funcionalidade de células saudáveis. Se tal não acontecer, a exposição a esse mesmo anticorpo poderá, a longo prazo, ter consequências adversas.

O transtuzumab, cujo nome comercial é Herceptin, é um anticorpo monoclonal IgG1 recombinante, produzido a partir de uma linhagem celular de ratinho posteriormente humanizado dirigido contra o receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).

Em ensaios in vitro e estudos em modelos animais, o transtuzumab demonstrou inibir a proliferação de células tumorais humanas com sobre-expressão do HER2.

O transtuzumab é um mediado potente da citotoxicidade mediada por anticorpos (ADCC-anticorpo dependente de células mediadoras de citotoxicidade). A ADCC mediada pelo transtuzumab, tem demonstrado exercer-se, preferencialmente, nas células neoplásicas com superespressão do HER2, comparativamente com células neoplásicas que não apresentam super-expressão do HER2.

Ele é capaz de atrair para o sítio de ligação células citotóxicas NK, que reconhecem e lisam de maneira eficiente as células tumorais que espressãom a HER2.

CONTRAINDICAÇÕES

Suspeita-se de cardiotoxicidade devido à disfuncionalidade mitocondrial nos cadiomiócitos, desencadeando mecanismo de apoptose nessas células, podendo levar à falência do miocárdio, além de insuficiência cardíaca quando esse medicamento é associado aos quimioterápicos.

3. Objetivo 3: Elencar os sinais e sintomas dos canceres de mama (REFERÊNCIA: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/tiposdecancer/site/home/mama/sintomas);

SINTOMAS

O câncer de mama pode ser percebido em fases iniciais, na maioria dos casos, por meio dos seguintes sinais e sintomas:

- Nódulo (caroço), fixo e geralmente indolor: é a principal manifestação da doença, estando presente em cerca de 90% dos casos quando o câncer é percebido pela própria mulher.

-Pele da mama avermelhada, retraída ou parecida com casca de laranja.

- Alterações no bico do peito (mamilo).

- Pequenos nódulos nas axilas ou no pescoço.

- Saída de líquido anormal das mamas.

Esses sinais e sintomas devem sempre ser investigados, porém podem estar relacionados a doenças benignas da mama.

ASPECTOS CLÍNICOS DA NEOPLASIA – ROBBINS 320-322

Tanto os tumores malignos quanto os benignos podem causar problemas devido a: (1) localização e invasão de estruturas adjacentes; (2) atividade funcional, tal como a síntese de hormônios ou o desenvolvimento de síndromes paraneoplásicas; (3) sangramento e infecções quando o tumor ulcera através das superfícies adjacentes; (4) sintomas que resultam da ruptura ou do infarto e (5) caquexia ou fraqueza.

• Efeitos locais e hormonais

A localização é crucial tanto em tumores benignos quanto em malignos. Um adenoma hipofisário pequeno (1 cm), apesar de pequeno pode causar constrição de estruturas. Além de que tumores em estruturas glandulares podem causar uma insuficiência e destruição glandular.

A produção de hormônio é observada em neoplasmas benignos e malignos surgindo em glândulas endócrinas. Tal atividade funcional é mais típica de tumores benignos do que dos malignos, que podem ser tão indiferenciados a ponto de ter perdido tal capacidade. Além disso, tumores não endócrinos podem elaborar hormônios e produtos semelhantes a hormônios e originar síndromes paraneoplásicas.

• Caquexia por câncer

Indivíduos com câncer comumente sofrem de perda progressiva da gordura corporal e da massa magra corpórea, acompanhada por profunda fraqueza, anorexia e anemia, processo referido como caquexia.

Contudo, a caquexia não é provocada por demandas nutricionais do tumor. Em pessoas com câncer, a taxa metabólica basal é aumentada, independentemente da ingestão reduzida de alimentos. Apesar de os pacientes com câncer serem frequentemente anoréticos, a caquexia provavelmente resulta da ação de fatores solúveis tais como as citocinas produzidas pelo tumor e pelo hospedeiro, em vez da ingestão diminuída de alimentos.

MECANISMO: A base dessas anormalidades metabólicas não é totalmente compreendida. Suspeita-se de que o TNF produzido por macrófagos em resposta às células tumorais, ou pelas próprias células tumorais, medeie a caquexia. O TNF em altas concentrações pode mobilizar gorduras dos depósitos teciduais e suprimir o apetite; ambas as atividades contribuiriam para a caquexia. Outras citocinas, tais como IL-1, interferon-γ e fator inibidor da leucemia, possuem ação sinérgica com o TNF. Além disso, outros fatores solúveis produzidos pelos tumores, tais como o fator indutor de proteólise e um fator mobilizador de lipídios, aumentam o catabolismo dos tecidos muscular e adiposo. Esses fatores reduzem a síntese de proteínas através da diminuição da tradução de mRNA e por meio do estímulo do catabolismo proteico, através da ativação da via ATP-dependente da ubiquitina-proteassoma.

• Síndrome Paraneoplásica

Complexos de sintomas em indivíduos portadores de câncer que não podem prontamente ser explicados, quer seja por disseminação local do tumor ou a distância, ou ainda pela elaboração de hormônios indígenas ao tecido a partir dos quais o tumor surgiu, são conhecidos como síndromes paraneoplásicas

Importância: elas podem representar a manifestação mais precoce de um neoplasma oculto. Em pacientes afetados, elas podem representar problemas clinicamente significativos e podem até ser letais. Elas podem mimetizar a doença metastática e, assim, atrapalhar o tratamento.

As endocrinopatias são síndromes paraneoplásicas frequentemente encontradas. Como as células do câncer não são de origem endócrina, a atividade funcional é referida como produção ectópica de hormônio. A síndrome de Cushing é a endocrinopatia mais

comum. Aproximadamente 50% dos indivíduos com essa endocrinopatia apresentam carcinoma de pulmão, principalmente do tipo de células pequenas. Ele é causado por uma produção excessiva de corticotrofi na, ou de peptídeos semelhantes à corticotrofina. O precursor da corticotrofina é uma molécula grande conhecida como pró-opiomelanocortina. Pacientes com câncer de pulmão e síndrome de Cushing possuem níveis séricos aumentados de pró-opiomelanocortina e de corticotrofina. A primeira não é encontrada no soro de pacientes com corticotrofi na em excesso produzida pela hipófise.

A hipercalcemia é provavelmente a síndrome paraneoplásica mais comum; a hipercalcemia evidentemente sintomática é mais frequentemente relacionada a algumas formas de câncer, em vez de estar relacionada ao hiperparatireoidismo. Dois processos gerais estão envolvidos na hipercalcemia associada ao câncer: (1) a osteólise induzida por câncer, e (2) a produção de substâncias humorais calcêmicas por neoplasmas extraósseos.

As síndromes paraneoplásicas neuromiopáticas tomam diversas formas, tais como neuropatias periféricas, degeneração cerebelar cortical, uma polimiopatia lembrando a polimiosite e uma síndrome miastênica similar à miastenia gravis. A causa dessas síndromes é pouco compreendida. Em alguns casos, anticorpos, presumivelmente induzidos contra os antígenos das células tumorais que fazem reação cruzada com antígenos dos neurônios, foram detectados.

A acantose nigricans é caracterizada por placas negro-acinzentadas com hiperceratose verrucosa na pele. Algumas vezes aparecem alterações cutâneas antes de o câncer ser descoberto.

A osteoartropatia hipertrófica é encontrada em 1% a 10% dos pacientes com carcinomas broncogênicos. Essa desordem é caracterizada por: (1) formação de osso novo periosteal, primariamente nas extremidades distais dos ossos longos, nos metatarsos, nos metacarpos e nas falanges proximais; (2) artrite das articulações adjacentes e (3) baqueteamento dos dedos.

Diversas manifestações vasculares e hematológicas podem surgir em associação a uma variedade de tipos de câncer. Como mencionado na discussão sobre a trombose, a tromboflebite migratória (síndrome de Trousseau) pode ser encontrada associada aos cânceres de localização profunda, mais frequentemente nos carcinomas do pâncreas ou de pulmão. A coagulação intravascular disseminada pode complicar diversas desordens clínicas.

4. Objetivo 4: Discutir as medidas para aumentar a adesão aos tratamentos (REFERÊNCIA: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/d98dbe804231c3bab4c0f70be041d249/RC_ed37_web.pdf?MOD=AJPERES);

Para estimular a adesão, é preciso um bom relacionamento médico/paciente. É necessário deixar bem clara a importância de cada consulta, explicar as situações de risco, quando se deve procurar de imediato o hospital e todas as mudanças requeridas no estilo de vida. Para isso, no INCA, contamos com psicólogos, nutricionistas e outros profissionais”, enfatiza.

“O médico explica a doença e o tratamento; o psicólogo avalia o impacto emocional da notícia na vida daquele núcleo e a capacidade de enfrentamento; o assistente social analisa se a situação econômica da família favorece ou dificulta a adesão; e a enfermagem verifica se o paciente ou os familiares têm condições de aprender cuidados básicos”.

Estratégias para maior aderência