Prostat Kanseri

ve

PSA

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Üroloji Anabilim Dalı

Dr. Bülent Akdoğan

Epidemiyoloji

Dünyada en sık 4. kanser

ABD’de 2007 yılı için insidans: 218.890

mortalite: 27.050

Hayat boyu risk %17.2 (1/6)

Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57

Epidemiyoloji

Jemal et al, CA Cancer J Clin 2007;57

Chan et al, J. Urol 2004;172

İzmir ve ABD’de prostat kanseri

insidansı

0

200

400

600

800

1000

1200

1400

35-

39

40-

44

45-

49

50-

54

55-

59

60-

64

65-

69

70-

74

75+

Yaş grupları

Yü

z b

ind

e i

nsi

da

ns

hız

ı

İzmir

ABD (SEER)

Risk Faktörleri

Aile Öyküsü 1 (%6-10)

- Bir 1. derece akraba =

2x ↑ risk

- Bir 1. derece akraba ve bir 2.

derece akraba = 8.8x ↑ risk

Irk 2,3,4

- African American

- İskandinav

Diyet 5,6,7

- Yağlı

- Yetersiz Vit A ve D alımı

Çevresel 8

- Kadmiyum exposure

1.Steinberg GD, et al. Prostate. 1990;17:337-347.

2.Sigurdsson S, et al. J Mol Med. 1997;75:758-761.

3.Pienta KJ, et al. Ann Intern Med. 1993;118:793-803.

4.Baquet CR, et al. J Natl Cancer Inst. 1991;83:551-557.

5.Brawley OW, et al. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology. 2nd ed.

Philadelphia, Pa:Lippincott Williams & Wilkins;2000:533-544.

6.Gann PH, et al. J Natl Cancer Inst. 1994;86:281-286.

7.Kolonel LN. Cancer Causes Control. 1996;783-94.

8. Elghany NA, et al. Epidemiology. 1990;1:107-115.

Prostat Kanseri - Doğal Süreç

Maruziyet?

Yaş

20 y 40 y 60 y 80 y

Atypia/PINLokalize kanser

Sistemik Kanser

AI

PCa ölüm

Komorbidite

Diğer nedenlerden ölüm

Normal

Prostate

Epithelium

Histologic

Prostate

Cancer

Localized

Prostate

Cancer

Metastatic

Prostate

Cancer

Androgen

Independent

Cancer

Germ line mutation

Androgen receptor CAG

Repeat disequilibrium

Chromosome 8p loss

Chromosome 16q loss

Loss of KAI1 (11p)

Altered E-cadherin expression

Androgen receptor

mutations

P53 inactivation (17p)

Rb loss (13q)

Loss of GSTP1 expression

Methylation changes

Prostat Kanseri - Doğal Süreç

Nelson et al, N Engl J Med 2003; 349

Normalprostate

Proliferativeinflammatory

atrophy

Prostaticintraepithelial

neoplasia

Prostatecancer

Columnarcells

Basalcells

Inflammatory cells

PCa Tanısı

Parmakla rektal muayene (PRM)

Prostat spesifik antijen (PSA)

Transrektal ultrasonografi (TRUS)

Parmakla Rektal Muayene

Testis

Mesane

ProstatVasdeferens

Üretra

SV

Pubik kemik

Rektum

PSA

33 kdalton glikoprotein (serin proteaz)

hK3 geni (Chrom. 19q13)

Prostat asinusunu döşeyen epitel hücreleri

Semen koagulasyonunu önler

PSA

• İnsan prostat dokusunda ilk tanımlanma

1970,

• Seminal plasmada 1971,

• Prostatik dokudan saflaştırılma 1979,

• Serumda ölçülme 1980,

• Belirteç olarak kullanılma 1988.

PSA

%10 – 40 serbest PSA

%60 – 90 bağlı PSA (complex)

- %50-95 → ACT ( 1- antikimotripsin)

- %5-15 → AMG (2-makroglobulin)

Serumda neyi ölçebiliriz?

• Total PSA (free + complexed)

• Free PSA

• Complex PSA

• ProPSA (truncated form of free PSA)

Biyosentez

-22 -7 1 237

Lider sekans

preproPSA(inactive)

-7hK2, hK4

237

proPSA(inactive)

propeptid;: APLILSR[-5]pPSA [-2]pPSA

1 237

PSA(active)

1 237

PSA(inactive)

85-86

arg-phe

145-146

lys-lys

182-183

lys-ser

Normal Kanser

lümen

sekretuarepitel

bazalhücreler

bazal membran

serum

aktifPSA

proPSA inaktif

ACT

bağlı PSA serbest PSA bağlı PSA pro PSA

ACT

• Total PSA (yarı ömür 3 gün)

• Serbest PSA (yarı ömür 2-3 saat)

PSA, prostat kanserine özgü değil, organa özgü

bir belirleyicidir

PSA

- Prostatit - Sistoskopi - BPH

- Üriner retansiyon - Kateterizasyon

- Ejakulasyon - TRİB

PSA

- İstirahat

- Finasteride (6 ayda ortalama %50)

PSA ve Patolojik Evre

69.6 73.585.4

45

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Org

an

co

nfı

ned

%

PRI(+) PSA>4 PSA 4-10 PSA>10

PSA’nın Pozitif Prediktif Değeri

PSA: Patient Stress Amplifier

PSA PRM ve TRUS

(-)

PRM VE TRUS

(+)

0-4 4 20

4-7 16 36

7-10 29 62

10-20 31 62

>20 54 85

Son 15 yıldaki PSA’nın

Başarıları

American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 2005

4-year

lag

time

Annual Percentage of

Change

1975-87 +0.9%

1987-91 +3.0%

1994-01 -4.1%

Üç değişik zaman aralığında sağkalım

*5-year relative survival rates based on follow up of patients through 2000.Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2000, Division of Cancer Control and

Population Sciences, National Cancer Institute, 2003.

Site 1974-1976 1983-1985 1992-1999

• Breast (female) 75 78 87

• Colon & rectum 50 57 62

• Leukemia 34 41 46

• Lung & bronchus 12 14 15

• Melanoma 80 85 90

• Non-Hodgkin lymphoma 47 54 56

• Ovary 37 41 53

• Pancreas 3 3 4

• Prostate 67 75 98

• Urinary bladder 73 78 82

2000

99%

5-Yıllık sağkalım değişiklikleri

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

% Değişiklik

Bladder

Melanoma

Breast

Lymphoma

Colorectal

Lung

Pancreas

Leukemia

Ovary

Prostate

O halde problem nedir?

O halde problem nedir?

SPESİFİSİTE

(ÖZGÜLLÜK)

PSA Özgüllüğünü Arttırma

Yaşa Özgü PSA Referans Aralığı

PSA Dansitesi (PSAD)

Transizyonel Zon PSAD (TZPSAD)

PSA Velositesi (PSAV)

Serbest / Total PSA Oranı (% fPSA)

% fPSA Dansitesi (% fPSAD)

Kompleks PSA

ProPSA

Bu parametrelerin farklı kombinasyonları

PSAD (PSA Dansitesi)

PSA’nın TRUS

hacmine bölümü

Özgüllüğü arttıracağı

düşünüldü

İnvazif

Pahalı

Tekrarlanabilirliği

kısıtlı

Stroma/epitel oranı

farklı

PSAD kullanılırsa

%50 kanser

kaçırılabilir

TZ-PSAD

BPH tamamen

TZ’den köken alır.

CZ ve PZ’deki BPH

dokusu PSA’yı az

salar

Bundan dolayı

TZPSAD>PSAD ?

İnvazif

Pahalı

Tekrarlanabilirlik

daha da az.

Yaşa özgü PSA

Genç hastalarda PSA üst sınır değeri aşağıya

çekilir

Oesterling:

40 – 49 yaş: 0 – 2.5 ng/ml

50 – 59 yaş: 0 – 3.5 ng/ml

60 – 69 yaş: 0 – 4.5 ng/ml

70 – 79 yaş: 0 – 6.5 ng/ml

Oesterling JE, N Engl J Med 1996;335

Yaşa özgü PSA

Yaş arttıkça:

- PSA ↑

- PSA leakage ↑

- Prostat volüm ↑

Gençlerde duyarlılığı, yaşlılarda özgüllüğü arttırır

Yaşlılarda prostat kanseri görülme hızı artarken

sınır yükseltilir Yaşlılarda çok kanser atlanır

PSA hızı

Klinik önemi olan prostat kanserinde PSA daha

hızlı yükselir.

- Normal prostat ----- 0.04 ng/ml/yıl

- BPH ------------------- 0.20 ng/ml/yıl

- Prostat kanseri ----- 0.75 ng/ml/yıl

Catalona: tPSA <4 iken 0.50

tPSA >4 iken 0.75 üzerindeki artış

PSA Hızı

AVANTAJLARI

Zaman içinde PSA

değerlerine sahip

Birden fazla PSA

değerleri prostat

biyolojisi hakkında

daha doğru bilgi verir

DEZAVANTAJLARI

Serum PSA günden

güne, labdan laba,

farklılık gösterebilir

Hesaplamak kolay değil

PSA bakma aralıkları

henüz net değil

Prostat kanseri dışında

sebeplerle PSA

yükselebilir.

PSA Hızı

PCa tanısından önceki yılda

PSA değişim hızı >2 ng/ml olan olgularda

RRP’ye rağmen ölüm oranı yüksek

Damico et al, 2004

Serbest/Total PSA

(% sPSA)

• Kanser hücrelerinde üretilen PSA daha

fazla değil,

• Ancak üretilen PSA molekülleri proteolitik

işlemden kaçtıkları için bağlı PSA oranı

daha fazla.

Christiensson et al, 1993; Leinonen et al, 1993, Lilja et al, 1993; Stenman et al 1994.)

Serbest PSA (f/t) oranı

fPSA PCa’da azalır

tPSA fraksiyonu artar (ACT )

PSA 4 – 10 ng/ml için

- f/t PSA <%25 ise PCa riski

- Catalona: 50 – 59 yaş: %20

60 – 69 yaş: %25

70 – 79 yaş: %28

Serbest PSA oranı

f/t PSA oranı PCa olasılığı

<%10 %56

%10-15 %28

%15-20 %20

%20-25 %16

>%25 %8

Kestirim değeri azaldıkça kanser yakalama oranı

artar; kestirim değeri arttıkça gereksiz Bx artar

Serbest PSA oranı ve biyolojik

agresivite

34

66 70

30

0

10

20

30

40

50

60

70

<15% >25%

Favorable

Aggressive

Catalona et al, 1998

Pro PSA (pPSA)

pPSA’nın serbest PSA’nın bir komponenti olduğu

ilk kez 1997’de gösterildiMikolajcyk, Urology

PSA’nın öncül inaktif formu(-7)

Hücresel yıkımla kana geçiyor

PCa’da kandaki sPSA’nın çoğunluğu

2002’de pPSA’nın prostat kanserine daha spesifik

bir marker olduğu yayınlandıMikolajcyk, Cancer Res.

Kompleks PSA

• cPSA kanserde daha fazla.

• Bayer Immuno 1 cPSA testi 1998

• 2,5 – 4 ve 4 – 10 ng/ml PSA aralığında daha

tPSA ya göre daha spesifik

• Avantajı tek test

• Göreceli maliyeti avantaj veya dezavantaj

Brawer 2002, Lein 2003, Okihara 2002, Horninger 2002, Sözen 2005, Roddam et al 2005.

Human Kallikrein 2

• İmmünhistokimyasal çalışmalarda PCa dokusu benign dokuya göre daha fazla hK2 içeriyor.

• tPSA’dan daha iyi performans

• Düşük gradeli kanserleri ayırabilir

• hK2/sPSA 2-10 ve 2-4 aralığında daha iyi olabilir

• Organa sınırlı hastalığı tanımlayabilir

• Rebiopsi kararına yardımcı olabilir

• Umut verici

Becker et al, 2000; Partin et al, 1999; Haese et al 2000, 2003, Nam et al, 2001.

BPSA (benign PSA)

• TZ volümü ile ilintilidir

• BPH için marker olabilir

• BPH progresyonu ve tedaviye yanıtı

değerlendirmek için kullanılması

gündemde

• PCa tanısında yeri yok, ancak ProPSA ile

kombine kullanımda olabilir

PCa Tanısı

Parmakla rektal muayene (PRM)

Prostat spesifik antijen (PSA)

Transrektal US ile Biyopsi

Prostat Biyopsisi

Hodge tarafından 1989 tarihinde sextant

biyopsiler önerildi

‘Altın standart’ oldu

Parmak eşliğinde biyopsilere göre çok etkin

Ancak tam o dönemde ‘PSA’ devri başladı

1990’larda sextant biyopsi sorgulanmaya

başlandı

• SEKSTANT TEKNİK

TANIMLANMIŞ İLK

SİSTEMATİK BİYOPSİ

PROTOKOLUHodge et al, J Urol,1989

Sekstant Biyopsi

Modifiye Sekstant Teknik

• Laterale kaydırılanbiyopsiler % 14.6

daha fazla PCa

Stamey,Urology, 1995

Sekiz vs On Sistematik Biyopsi

• On biyopsi sekiz

biyopsiden daha

üstün(%15 daha fazla

kanser)

• Sekstant biyopsiler

kanserlerin %20-25 ini

kaçırırEskew et al, J Urol, 1997

Babaian et al, J Urol, 2000

Eskiçorapçı et al, Eur Urol, 2004

10 kor Biyopsi

• Klasik sekstant biyopsinin kaçırdığı % 25 kanseri yakalıyor.

• Her türlü alt grupta sekstant biyopsiden daha iyi

• Saturasyon biyopsilerine benzer kanser saptama oranı var(>%30)

• 8 Kor biyopsiden daha iyi

» Eskiçorapçı ve ark, Eur Urol, 2004

» Sıu ve ark, J Urol, 2005

Ne zaman durmalıyız?

1 2 3 4 5 6

Djavan et al, J Urol, 2001 65% 23% 11% 1% - -

Roehl et al, J Urol, 2002 77% 14% 6% 2% <1% <1%

3. ve 4. biyopsilerde yakalanan kanserler daha düşük

grade, evre ve hacme sahip

Hastaların üçte biri tekrar biyopsiyi reddediyor

Biyopsi Sayısı

PSA için sınır değer

var mıdır?

Prostat kanseri önlenebilir mi?

Finasteridin 5α-redüktaz üstüne etkisi

SHBG•T

Testosteron

Post-transcriptional

changes

Prostat hücresi

Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

Prostat biyopsisi, çalışma sırasında 'gerektiğinde' ve

çalışmanın sonunda tüm hastalara yapıldı

PCPT: Çalışma dizaynı

-3 0Ay

7Yıl

(Yıllık PRM ve PSA)

Finasteride 5 mg/gün

(n=9,423)

Placebo

(n=9,459)

Placebo

(n=18,882)

Finasteride PCa insidansını %25 azalttı

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

0.06

0.07

0.08

0 1 2 3 4 5 6 7

Years

Pro

bab

ilit

y o

f p

rosta

te c

an

cer

Finasteride

Placebo

Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

PCPT - Primer Sonuçlar

p<0.001

Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

PCPT - Sekonder Sonuçlar?

Mortalite

High-grade PCa %

Biyopsi oranları

Yan etkiler (seksüel, üriner)

Finasterid kolunda yüksek

gradeli PCa insidansı ↑

0

300

600

900

1200

2 – 4Total

kanserler

Ka

nse

rli h

asta

say

ısı

Finasteride = 4368

5 – 6 7 8 – 10

Gleason skoru

Placebo = 4692

1147

803

5520

776

457

184190

5390

Thompson et al, N Engl J Med 2003;349

PCPT – Sekonder Sonuçlar

Mortalite - PCPT: belirgin fark yok

Yüksek gradeli PCa insidansı ↑ - NEDEN?

• Finasteride → DHT sensitif düşük gradeli tümörleri

inhibe ederek yüksek gradeli tümör seleksiyonu yapabilir

• Düşük androjen ortamında gelişen prostat tümörleri

daha yüksek Gleason gradeli olurlar

• Hormon tedavisi altında olanların biyopsilerinde Gleason

skorlaması yapılmaması lazım

PSA ve Prostat Kanseri

PSA Sayı Kanser YD Kanser

< 0.5 486 6.6% 0.83%

0.6-1.0 791 10.1% 1%

1.1-2.0 998 17% 2.1%

2.1-3.0 482 23.9% 4.6%

3.1-4.0 193 26.9% 6.7%

Total 2950 15.2% 2.26%

Thompson IM et al. N Engl J Med 2004;350:2239-46

Evrelendirme

PRİ

TRUS

Kemik sintigrafisi

- PSA<10 ng/ml ise %0.5

- PSA<20 ng/ml ise %0.8 kemik met olasılığı

CT - PSA>20 ng/ml

- Gleason skor 8-10 ise LN’ları değerlendirmek için

Endorektal coil MRI

- evrelemedeki doğruluk oranı %68-85

Evrelemede PSA

• <4 % 81 – 84 organa sınırlı PCa

• 4 – 10 % 53 – 67

• 10> % 31 – 56

• <20 % 99 negatif kemik scan.

nomogramlar

Tedavi

Surgery

Radiation Therapy

Brachytherapy

Radiation + HT

Localized

Radiation Therapy

and

Hormone Therapy

Locally-advanced

HormoneTherapy

Metastatic

Prostate Cancer

Tek cerrah (Scardino)

1983-1998 arası T1-2 evresinde PCa

RRP yaptığı 1000 olgu

Hull et al, J Urol 2002;167

Lokal ve Uzak Rekürrens

ayırımında PSA

• PSA geçen süre

• PSA hızı

• PSA ikiye katlanma süresi

PSA İkiye Katlanma Süresi

• Agresif ilerleyen kanserlerin belirlenmesi

• İzlemden ne zaman aktif tedaviye

geçileceğinin belirlenmesi

PSA İkiye Katlanma Süresi

• Definitif ted. almış olgularda PSAD < 3 ay

yüksek olasılıkla sistemik hastalık +,

prognoza katkı sağlamak için ADT

başlanmalıDamico et al, 2004

• Toronto Univ. Act. Surv. Çalışması: PSADT

<2 yıl lokal ileri hst. artıyorKlotz L. 2005

DT = log2 [(log sPSA – log iPSA)/t]

t = ay cinsinden ilk ve son PSA ölçümleri arasındaki zaman

iPSA = ilk ölçüm değeri

sPSA = son ölçüm değeri

PSA değişim hızı < 0.75 ng/ml %94 olgu lokal rekürrens> 0.75 ng/ml %56 olgu uzak metastaz

• PCA3

• EPCA

• Proteomics

• PSMA

PCA3• Prostata spesifik mRNA

• İdrarda çalışılıyor (RT-PCR), duyarlılık %72, özgüllük %83

• Kanserde, normal prostatta göre 60-100 kat

• Bağımsız öngörü

- tümör hacmi

- ECE

• Uygulanabilirlik

- negatif biyopsi sonrası

- aktif izlem

- EPE dereceleme

Gereksiz biyopsileri

önle

Organa sınırlı ve

yüksek gradeli kanseri

yakala

Hayat kalitesini en iyi

düzeyde tut