¿Qué tenemos que aprender sobre los DOACs en pacientes con

#SEOM20

¿Qué tenemos que aprender sobre los DOACs en pacientes con cáncer??

Autores: Dr. Ignacio García Escobar

Employment: FEA

Consultant or Advisory Role: LEO Pharma

Stock Ownership: NO

Research Funding: NO

Speaking: NO

Grant support: NO

Other:NO

Disclosure Information

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TRIADA DE VIRCHOW

Cambios en la pared

de los vasos

Cambios en el flujo

sanguíneo

Cambios en los

constituyentes de la

sangre ↑ viscosidad

↑ estasis

↑ activación

y agregación

plaquetar

↑ factores

procoagulantes

↓ Factores

anticoagulantes y

fibrinolíticos

Disfunción endotelial

Pérdida de naturaleza

anticoagulante

Angiogénesis?

Encamamiento Catéter venoso central

Infecciones Cirugía

Quimioterapia

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ELECCIÓN DEL FÁRMACO ANTICOAGULANTE

POSIBILIDADES

AVK

HBPM

ACODs FONDAPARINUX

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Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

•Inicial (5-10 días): HBPM: tan eficaz como la HNF.

• A largo plazo(3-6 meses): HBPM

Efecto anticoagulante mantenido

Inicio de acción inmediato

No requiere laboratorio (ajuste por peso)

Características

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PRINCIPALES ESTUDIOS CON HBPM

• Administración subcutánea (…meses)

• Dificultad en insuficiencia renal

• Monitorización con actividad antiXa

• Administración de 2 veces al día

• Inducción/Agravamiento de osteoporosis

• Riesgo de Trombopenia Inducida por Heparina

Inconvenientes en pacientes oncológicos:

Tratamientos Periodo N TEV hemorragias

CANTHANOX Enoxaparina vs W 3 meses 372 9% vs 17% ns

CLOT Dalteparina vs W 6 meses 672 8% vs 16% ns

LITE/CATCH Tinzaparina vs W 3-6 meses 200 7% vs 16% ns

CANTHANOX: Meyer et al. Arch Intern Med 2002;162:1729 - CLOT: Lee et al. N Engl J Med 2003;349:146 - LITE: Hull et al. Am J Med 2006;119:1062

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NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES(ACODS)

• Dabigatrán: pequeña molécula en forma de prodroga sin actvidad farmacológica transformada en plasma e hígado en forma activa por estearasa. Inhibidor potente, competitivo y reversible de la trombina.

• Rivaroxabán: inhibidor altamente selectivo del factor Xa.

• Apixabán: inhibidor reversible, directo y muy selectivo del factor Xa que no requiere antitrombina III para su actividad anticoagulante.

• Edoxabán: inhibidor directo, selectivo y reversible del factor Xa y la actividad protombinasa.

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IMPLICACIONES USO ACODS

VENTAJAS

• Vía oral

• Posología cómoda: mejoran la adherencia

• Seguridad demostrada

INCONVENIENTES

• Vía oral

• Eliminación renal

• Metabolismo hepático

• Interacciones con fármacos

• Manejo en situaciones de trombopenia

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ANTIDOTOS

6-Agosto-2015

7-Febrero-2019

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Interacciones ACODS

No se recomienda su uso concomitante con drogas que sean inhibidores/inductores potentes de CYP3A4 y glicoproteína-P.

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BUSCADOR DE INTERACCIONES

CHEQUEO DE INTERACCIONES: www.buscointeraccion.com Indiana University: http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/main-table www.aemps.gob.es/cima www.drugs.com

FDA: https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm www.crediblemeds.org www.micromedexsolucionts.com

http://www.buscointeraccion.com/

http://medicine.iupui.edu/CLINPHARM/ddis/main-table




http://www.drugs.com/

https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm



http://www.crediblemeds.org/

http://www.micromedexsolucionts.com/

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ESTUDIO N BE OP % PAC ONCOLOGICOS

Tasa recurrencia*

Tasa sangrado menor*

SMCR* Tasa de sangrado mayor*

EINSTEIN-DVT y PE

8282 Rivaroxaban Recurrencia trombosis

5,2% 5% vs 7% NR NR 2% VS 5%

RE-COVER I-II

5107 Dabigatrán Recurrencia trombosis

6,5% HR 0.75 IC (0.2-2.8)

NR NR NR

AMPLIFY 5395 Apixabán Recurrencia o muerte por trombosis

3.1% 3.7% vs 6.4% NR NR 2.3% vs 2.8%

HOKUSAI-VTE Cáncer

1050 Edoxabán Recurrencia trombosis o sangrado mayor

100% 7,9% vs 11,3%, HR 0.71 IC 95%(0.48-1.06)

14,6%vs11,1%, HR 1,38 (IC 95% 0,98-1,94)

18,6% vs 13,9%, HR 1,40 (IC95%(1,03-1,89)

6,9% vs 4%; HR 1,77(IC95% 1,03-3,04)

SELECT-D 406 Rivaroxaban Recurrencia de trombosis a los 6 meses

100% 4% vs 11%; HR 0,43; IC 95% (0,19-0,99)

13% vs 4%, HR 3,76 (IC95% 1,68-8,68%)

4% vs 13% 6% vs 4%, HR 1,83; (IC 95% 0,68-4,96)

ADAM-VTE 1170 Apixaban Sangrado mayor

100% 0,7% vs 6,3%; HR 0,099 (IC95% 0.01-0.78)

NR 11-14% a 6 meses

0% vs 1,4%. No calculable HR

BE: brazo experimental; OP: objetivo principal; * Experimental vs estándar; SMCR: sangrado menor clínicamente relevante; NR: no reportado; IC: intervalo de confianza; TVP: trombosis venosa profunda; EP. Embolia pulmonar; ETV: enfermedad tromboembólica venosa.

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Hokusai VTE-Cancer

Pacientes adultos con ETV*

aguda confirmada y cáncer

no células basales o

escamoso de piel

diagnosticado dentro de los

2 años o

considerado activo†

(N = 1046)

HBPM 5 days, Edoxaban 60 mg VO/DIA

(n = 522)

Dalteparina 200 IU/kg SC/DIA 30 days,

y Dalteparin 150 IU/kg SC/DIA

(n = 524)

Estratificado por riesgo

de sangrado y ajuste de

dosis

6-12 mos

Raskob GE, et al. ASH 2017. Abstract LBA-6. ClinicalTrials.gov. NCT02073682. Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2017

Estudio multicéntrico fase IIIb, prospectivo, abierto y randomizado, multicéntrico, con evaluación ciega del punto final (diseño PROBE).

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Hokusai VTE-Cancer

Primera recurrencia de

ETV o sangrado mayor, n

(%)

Edoxabán

(n = 522)

Dalteparina

(n = 524) HR (95% CI) P *

Análisis primario 67 (12.8) 71 (13.5) 0.97 (0.70-

1.36) .006

Primeros 6 meses 55 (10.5) 56 (10.7) 1.01 (0.69-

1.46) .018

Por protocolo 51 (10.4) 53 (10.4) 0.99 (0.68-

1.46) .018

Edoxabán compartió criterios de no-inferioridad con dalteparina en el primer análisis de pacientes que recibieron ≥ 1 dosis


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Hokusai VTE-Cancer

Resultado Edoxaban (n = 522) Dalteparina (n =

524)

Diferencia riesgo (95%

CI)

ETV recurrente, n

(%)

Sólo TVP, n

Sintomática, n

34 (6.5)

13

22

54 (10.3)

30

40

-3.8 (-7.1 to -0.4)

Sangrado mayor,

n(%)

Fatal, n

Intracraneal, n

GI alto/bajo, n

33 (6.3)

0

2

17/3

17 (3.2)

2

4

3/3

3.1 (0.5 to 5.7)

Considerando heterogeneidad de la población y duración de tratamiento entre ramas el objetivo 2º de eficacia fue superior en la rama de edoxabán para recurrencia de TVP (no EP) y peores en sangrado mayor (especialmente GI).


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Hokusai VTE-Cancer

Supervivencia libre de ETV recurrente o sangrado mayor similar entre ramas.


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Estudio Select-d

Cáncer activo con TVP

sintomática y/o cualquier

EP. ECOG PS ≤ 2

(N=530)

Dalteparina 200UI/Kg/día los primeros 30 días

seguido de 150 UI/kg/día

Rivaroxabán 15 mgs/12h vo x 21 días

seguidos de 20 mgs cada 24 horas vo

Estratificado por

estadio de la

enfermedad, plaquetas

basales, tipo de TVP,

riesgo de trombosis por

tipo de tumor

6 meses

Estudio multicéntrico fase III, prospectivo, abierto y randomizado.

Objetivo primario: recurrencia de la trombosis a los 6 meses. Young AM, J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023

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Estudio Select-d: resultados

• 1 cada 5 pacientes que fueron cribados participaron en el estudio

• Tasa acumulativa de recaída de ETV 11% vs 4% a favor de Rivaroxabán

• SEGURIDAD: Tasa acumulativa de sangrado mayor a 6 meses de 4% (95% IC, 2% to 8%) para dalteparina y 6% (95% IC, 3% to 11%) para rivaroxabán (HR, 1.83; 95% CI, 0.68 to 4.96). Tasa de SNMCR fue de 4% (95% IC, 2% to 9%) y 13% (95% IC, 9% to 19%), a favor de dalteparina (HR, 3.76; 95% IC, 1.63 to 8.69).

Young AM, J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023

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ADAM trial

Cáncer activo con TVP

aguda

(N=300)

Dalteparina 200UI/Kg/día los primeros 30 días

seguido de 150 UI/kg/día

Apixabán 10 mgs/12h vo x 7 días

seguidos de 5 mgs cada 12 horas vo

Estratificado por

estadio de la

enfermedad y escore

Khorana 6 meses

Estudio multicéntrico fase IV, prospectivo, abierto y randomizado.

Objetivo primario: sangrado mayor. Secundarios: recurrencia

McBane Ii R, Thromb Haemost.2017 Oct 5;117(10):1952-1961

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ADAM trial: resultados clínicos durante el periodo de tratamiento

11/1/2018 Paper: Apixaban, Dalteparin, in Active Cancer Associated Venous Thromboembolism, the ADAM VTE Trial

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper118808.html 2/2

outcome measures compared to parenteral dalteparin in the treatment of cancer associated VTE. These data support the clinical utility of apixaban for the

acute treatment of VTE in this patient population.

No relevant conflicts of interest to declare.

See more of: 332. Antithrombotic Therapy: Management of Challenging Patients and Scenarios See more of: Oral and Poster Abstracts

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Sangrado mayor (SM)en 0% del grupo apixabán vs 1.4% de dalteparina [P = .138; HR no estimable por 0 eventos de sangrado en grupo de apixabán. ETV recurrente en 0.7% de apixabán vs 6.3% de dalteparina [HR 0.099, 95% IC, 0.013-0.780, P = .0281). Sm o NSMCR 6% en ambos. BAJAS TASAS DE SANGRADO MAYOR Y ETV

McBane Ii R, Thromb Haemost.2017 Oct 5;117(10):1952-1961

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ADAM trial

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Acc

epte

d A

rtic

le

McBane Ii R, Thromb Haemost.2017 Oct 5;117(10):1952-1961; McBane et al. JTH 2019

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Calidad de vida ADAM trial

• Basalmente no hubo diferencias significativas en las dierentes preguntas entre ambas ramas.

• Primer mes: – Más estrés, enfado, irritación y frustación en los pacientes tratados con

dalteparina.

• Carga global e impacto negativo general en la callidad de vida signficativamente superior en la rama de dalteparina.

• Mayor satisfacción general con el anticoagulante en la rama de apixaban.

McBane Ii R, Thromb Haemost.2017 Oct 5;117(10):1952-1961; McBane et al. JTH 2019$

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TVP y/o EP

objetivamente

confirmadas R

End o

f T

reatm

ent

6 months Day 1 Day 7 Day 30

Dalteparin Dalteparin 200 IU/kg od 150 IU/kg od

30 días

periodo de

observación

<72 hrs

Apixaban Apixaban 10 mg bid 5 mg bid

Objetivo: Determinar la no-inferioridad del tratamiento con apixabán frente a dalteparina sc para el tratamiento de la TVP poximal y/o EP en pacientes con cáncer

Diseño: Estudio abierto, radomizado y de no inferioridad

Incidental o sintomática, TVP proximal o EP sintomático. La TVP o EP incidental diagnosticados con pruebas de imagen realizados por otras razones .Porcentaje máxmo de los eventos incidentales en el estudio del 20%.

Estudio Caravaggio

Agnelli G, New Eng J Med 382;17: 1599-1607, 2020

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• Age lower than 18 years

• ECOG 3 o 4

• Expectativa de vida menor de 6 meses

• Tratamiento con dosis terapéuticas de HBPM, fondaparinux, UFH o AVK >72 horas antes de la

randomización.

• Otras indicaciones para recibir tratamiento anticoagulante fuera de las incluídas

• Uso concomitante de potentes inductores o inhibidores de las enzimas CYP-3A4 y P-gp

• Tratamiento concomitante con clopidogrel, prasugrel, o ticagrelor, o aspirina más de 165 mgs al día o

doble antiagregación.

• Sangrado activo o alto riesgo de sangrado activo por tratamiento anticoagulante.

• Hb < 8 g/dL o plaquetas < 75x109/L o aclaramiento de creatinina < 30 ml /min)

Principales criterios de exclusión


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Eficacia: TVP proximal o EP objetivamente confirmada durante el periodo de tratamiento

– TVP proximal de MMII proximal DVT of the lower limbs (sintomática o incidental) – TVP sintomática de MMSS – Embolia pulmonar (sintomática o incidental)

Seguridad: Sangrado mayor(Definición de laEMA*: criterios ISTH (sangrado clínicamente evidente con ≥ 1 de los siguientes

criterios: descenso en la hemoglobina ≥2 g/dl; transfusión de ≥ 2 unidades de CH, ocurriendo en al menos 1 de las siguientes localizaciones: intracraneal, intra-espinal, intraocular, pericardio, intra-articular, intramuscular con síndrome compartimental o retroperitonreal y sangrado que precise intervención quirúrgica).

Tasa estimada de TVP con dalteparina: 7% a los 6 meses.

Hazard ratio margen no-inferioridad de 2.00

Potencia del 80%, nivel alfa de 0.025

Muestra: 1168 pacientes

Primer análisis de población: análisis por intención de tratamiento modificado (m-ITT)

Estudio de resultados y objetivos

Aspectos estadísticos


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1170 Pacientes randomizados

585 Dalteparina

579 Incluídos en las poblaciones por ITTm y

seguridad

585 apixabán

576 Incluídos en las poblaciones por ITTm y

seguirdad

6 no recibieron el tratamiento

asignado 9 no recibieron el tratamiento

asignado

2 con diagnóstico preliminar de ETV no

confirmado

1 con diagnóstico prelimiar de cáncer no

confirmado

177 no completaron el periodo de estudio

137 murieron

12 perdieron seguimiento

28 otras razones

2 con diagnóstico preliminar de ETV no

confirmado

1 con diagnóstico prelimiar de cáncer no

confirmado

197 no completaron el periodo de estudio

149 murieron

8 perdieron seguimiento

40 otras razones

Distribución de pacientes


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Apixabán Dalteparina

N=576 N=579

Edad media, y (SD) 67.2 (11.3) 67.2 (10.9)

Sexo varón, n (%) 292 (50.7) 276 (47.7)

Peso medio, kg (SD) 75.7 (16.1) 76.1 (16.7)

EP con o sin TVP 304 (52.8) 334 (57.7)

TVP sóla 272 (47.2) 245 (42.3)

TVP o EP sintomática 460 (79.9) 465 (80.3)

TVP o EP incidental * 116 (20.1) 114 (19.7)

Cáncer activo, n (%) 559 (97.0) 565 (97.6)

Cáncer localmente avanzado o metastásico recurrente, n (%) 389 (67.5) 396 (68.4)

Tratamiento del cáncer en el momento de la inclusión, n (%) §

350 (60.8) 367 (63.4)

Tratamiento del cáncer dentro de los 6 meses previos, n (%) §

143 (24.8) 129 (22.3)

Tratamiento del cáncer durante el periodo de estudio, n (%) §

344 (59.7) 346 (59.8)

Tromboembolismo venoso previo, n (%) 45 (7.8) 61 (10.5)

Número de plaquetas < 100,000 per mm3, n (%) 21 (3.6) 22 (3.8)

Aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min, n (%) 51 (8.9) 61 (10.5)

Características basales de los pacientes


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Apixabán N=576

Dalteparina N=579

Tumor sólido, n(%) 543 (94.3) 527 (91.0)

Colorrectal 121 (21.0) 113 (19.5)

Pulmón 105 (18.2) 95 (16.4)

Mama 79 (13.7) 76 (13.1)

Genitourinario 66 (11.5) 73 (12.6)

Gincecológico 60 (10.4) 59 (10.2)

Pancreático y hepatobiliar 44 (7.6) 43 (7.4)

Digestivo superior 23 (4.0) 31 (5.4)

Cabeza y cuello 14 (2.4) 8 (1.4)

Hueso/Tejido blando 11 (1.9) 7 (1.2)

Piel-melanoma 4 (0.7) 7 (1.2)

Otras 16 (2.8) 15 (2.6)

Neoplasias hematológicas, n (%) 33 (5.7) 52 (9.0)

Tipo de cáncer


#SEOM20

Citostáticos comenzados y continuados tras randomización

No se excluyeron tratamientos anticancerosos lo que permite un amplio espectro de citostáticos y biológicos.

Más frecuentes: - Antimetabolitos - Platinos - Antiangiogénicos - Taxanos


#SEOM20

Duración del tratamiento y causas de la discontinuación


APIX DALT Tiempo medio exposición ≥ 3 meses: 77,7% vs 71,1% Completaron 6 meses 63,5% vs 55,6% Discontinuaron Efecto adverso 36,1% vs 30,9% Muerte 30,3% vs 27,7% Progresión 10,1% vs 10,9%

#SEOM20

Apixabán

N=576

Dalteparina N=579

Hazard Ratio (95% CI)

P

ETV recurrente, n (%) 32 (5.6) 46 (7.9) 0.63 (0.37–1.07) <0.001 para noinferioridad

0.08 para superioridad

TVP recurrente, n (%) 13 (2.3) 15 (2.6) 0.87 (0.34–2.21)

EP recurrente, n (%) 19 (3.3) 32 (5.5) 0.54 (0.29–1.03)

EP fatal, n (%) 4 (0.7) 3 (0.5) 1.93 (0.40–9.41)

Análisis de eficacia


#SEOM20

Apixabán N=576

Dalteparina N=579

Hazard Ratio (95% CI)

P

Sangrado mayor, n (%) 22 (3.8) 23 (4.0) 0.82 (0.40–1.69) 0.60

Sangrado GI mayor, n (%) 11 (1.9) 10 (1.7) 1.05 (0.44–2.50)

Sangrado mayor no GI, n (%) 11 (1.9) 13 (2.2) 0.68 (0.21–2.20)

SNMCR, n (%) 52 (9.0) 35 (6.0) 1.42 (0.88-2.30)

SM & SNMCR, n (%) 70 (12.2) 56 (9.7) 1.16 (0.77-1.75)

Objetivos primario y secundario de seguridad


#SEOM20

Resultados de sangrado en tratamiento durante el análisis de seguridad en el día 210

Evolución Apixabán (n=576)

Dalteparina (n=579)

Sangrado mayor-n pac % n eventos 22 (3,8%) 28 24 (4,1%) 28

Sangrado no mayor clínicamente relevante

52 (9,0%) 59 37 (6,4%) 43

Sangrado mayor y clínicamente relevante no mayor

70 (12,2%) 87 59 (10,2%) 71


Todos los sangrados ocurrieron dentro de los 3 días tras la última dosis de tratamiento en estudio

SANGRADO NO MAYOR CLINICAMENTE RELEVANTE MAYOR EN GRUPO DE APIXABAN

Objetivo de seguridad

#SEOM20

Sangrado mayor: tipos y localización


Frecuencia de sangrado mayor similar en ambos grupos y en todas las localizaciones.

#SEOM20

SMCR más frecuente en grupo apixabán:

- Génitourinario - Vía aérea superior


#SEOM20

Causas de muerte Apixaban (n=576)

Dalteparina (n=579)

Relacionada con ETV 4 (3,0%) 4 (2,6%)

Sangrado* 2 (1,5%) 2 (1,3%)

Relacionada con cáncer 115 (85,2%) 135 (88,2%)

Cardiovascular 1 (0,7%) 3 (2,0%)

Otras 13 (9,6%) 9 (5,9%)

Porcentajes calculados con el número total de decesos por grupo de tratamiento *2 sangrado fatales ocurrieron más de 3 días después de discontinuar el tratamiento a estudio

Objetivo de seguridad


Más del 80% de muertes

relacionadas con el

cáncer

#SEOM20

Tasa acumulativa de recurrencia de ETV y sangrado mayor


#SEOM20

Apxbn 422 (73.3%) vs Dalte 397

(68.6%) HR 1.36 (1.05–1.76)

Supervivencia libre de evento


#SEOM20

Resultado Apixabán Dalteparina HR (IC 95%) P

Resultado primario de eficacia-no(%) <0.001 para no inferioridad; 0.09 para superioridad

Tromboembolismo venoso recurrente 32(5.6) 46 (7.9) 0.63 (0.37-1.07)

Trombosis venosa profunda recurrente 13 (2.3) 15 (2.6) 0.87 (0.34-2.21)

Embolismo pulmonar recurrente 19 (3.3) 32 (5.5) 0.54 (0.29-1.03)

Embolismo pulmonar fatal 4 (0.7) 3 (0.5) 1.93 (0.40-9.41)

Resultado primario de seguridad-no 8%)

Sangrado mayor 22 (3.8) 23 (4.0) 0.82 (0.40-1.69) 0.60

Sangrado mayor gastrointestinal 11 (1.9) 10 (1.7) 1.05 (0.44-2.50)

Sangrado mayor no-gastrointestinal 11 (1.9) 13 (2.2) 0.68 (0.21-2.20)

Resultados secundarios-no (%)

TEV recurrente o sangrado mayor 51 (8.9) 66 (11.4) 0.70 (0.45-1.07)

Sangrado no mayor clínicamente relev 52 (9.0) 35 (6.0) 1.42 (0.88-2.30)

SNMCR o mayor 70 (12.2) 56(9.7) 1.16 (0.77-1.75)

Muerte por cualquier causa* 135 (23.4) 153 (26.4) 0.82 (0.62-1.09)

Supervivencia libre de evento** 422 (73.3) 397 (68.6) 1.36 (1.05-1.76)


*Muerte hasta los 210 días tras la randomización; ** Definida como la ausencia de tromboembolismo venoso recurrente, sangrado mayor o muerte

Resumen resultados

#SEOM20

Apixaban (n=576) Dalteparina (n=579)

Todos efectos adversos- no pac(%)n.event 398 (69.1%) 1397 430 (74.3%) 1343

Efectos adversos serios 255 (44.3%) 459 276 (47.7%) 502

Efectos adversos relacionados con el tto 118 (20.5%) 149 131 (22.6%) 185

E adv con discontinuación de tto a estudio 139 (24.1%) 179 157 (27.1%) 210

Efectos adversos con resultados fatales 141 (24.5%) 174 158 (27.3%) 198

Apixaban (n=576) Dalteparina (n=579)

Pacientes con ALT o AST y bilirrubina total

n= 504 N=496

ALT o AST ≥ 3 con bilirrubina total ≥ 2

9 (1.8%) 13 (2.6%)


Resumen de efectos adversos durante tratamiento

Efectos secundarios hepáticos

#SEOM20

- Apixaban oral fue no-inferior a dalteparina subcutánea para el tratamiento de

la ETV asociada a cáncer.

- No se apreció un aumento de riesgo de sangrado mayor, y particularmente

en tumores gastrointestinales.

- Los resultados de Caravaggio aumentan la proporción de pacientes con

trombosis asociada a cáncer candidatos a anticoagulantes orales, incluídos

pacientes con tumores GI.

Conclusiones

#SEOM20

GUIAS NCCN 2020

#SEOM20

GUIAS

#SEOM20

CONCLUSIONES GENERALES

- Trombosis y cáncer forman un binomio inseparable.

- El tratamiento hasta ahora indicado es la HBPM.

- Los ACODs comienzan a tener evidencia para su uso en pacientes oncológicos.

- Apixaban demuestra no inferioridad en estudio Caravaggio

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¿Qué tenemos que aprender sobre los DOACs en pacientes con