Quelle place pour Quelle place pour les macrolides en les macrolides en

2011 ?2011 ? DU DU

« « Bien utiliser les antibiotiques en Bien utiliser les antibiotiques en pratique clinique »pratique clinique »

   2010-112010-11

CHU de Clermont-FerrandCHU de Clermont-Ferrand

Olivier LesensMaladies Infectieuses et Tropicales

GénéralitésGénéralités

inhibent la synthèse des protéines inhibent la synthèse des protéines ARN-dépendantesARN-dépendantes

se lient de façon réversible à la sous-se lient de façon réversible à la sous-unité 50S des ribosomes, au niveau unité 50S des ribosomes, au niveau du site P. du site P.

Empêchent le transfert du complexe Empêchent le transfert du complexe peptidyl-ARNtr depuis le site P vers peptidyl-ARNtr depuis le site P vers le site A le site A inhibition de l'élongation inhibition de l'élongation de la chaîne peptidique de la chaîne peptidique

GénéralitésGénéralités Le plus svt bactériostatiques sauf si Le plus svt bactériostatiques sauf si

concentrations très élevéesconcentrations très élevées Absorption orale des macrolides très Absorption orale des macrolides très

variable variable L'érythromycine: biodisponibilité médiocre L'érythromycine: biodisponibilité médiocre

très variable en fonction du niveau de très variable en fonction du niveau de l'acidité gastrique (dégradation du l'acidité gastrique (dégradation du macrocycle dans le milieu acide de macrocycle dans le milieu acide de l'estomac)l'estomac)

Les autres macrolides sont intrinsèquement Les autres macrolides sont intrinsèquement plus stables plus stables

Demi-vieDemi-vie Brève pour l’érythroBrève pour l’érythro Longue pour roxithromycine, azythromycineLongue pour roxithromycine, azythromycine

Les molécules

Les moléculesErythromycineErythromycine Erythrocine®Erythrocine® Po, Po,

IVIV

Erythromycine+sulfafErythromycine+sulfafurazoleurazole

Pédiazole®Pédiazole® popo

SpiramycineSpiramycine RovamycineRovamycine Po, Po, IVIV

Spiramycine+métroniSpiramycine+métronidazoldazol

Pédiazole®Pédiazole® PoPo

JosamycineJosamycine Josacine®Josacine® PoPo

MidécamycineMidécamycine Mosil®Mosil® PoPo

RoxithromycineRoxithromycine Rulid®, Rulid®, Claramid®Claramid®

PoPo

ClarithromycineClarithromycine Naxi®, Naxi®, Zéclar® Zéclar®

popo

DirithromycineDirithromycine Dynabac®Dynabac® popo

AzithromycineAzithromycine Zithromax®, Zithromax®, Azadose®Azadose®

popo

Spectre utileSpectre utile Bactéries Gram +Bactéries Gram +

StreptocoquesStreptocoques Bactéries intracellulairesBactéries intracellulaires

Mycoplasma pneumoniaeMycoplasma pneumoniae ChlamydiaeChlamydiae LegionellaLegionella TreponemaTreponema Pas d’activité sur Coxiella burnetiiPas d’activité sur Coxiella burnetii

Espèces modérément et inconstamment Espèces modérément et inconstamment sensiblessensibles Haemophilus influenzaeHaemophilus influenzae Haemophilus ducreyiHaemophilus ducreyi

Spectre utileSpectre utile Espèces résistantesEspèces résistantes

SARM, SARM, entérobactéries, entérobactéries, Pseudomonas, Pseudomonas, Bacteroides fragilisBacteroides fragilis

Activité sur Toxoplama gondii Activité sur Toxoplama gondii pour spiramycine, clarithromycine, pour spiramycine, clarithromycine,

azythromycineazythromycine Activité sur mycobactéries atypiquesActivité sur mycobactéries atypiques

Mycobacterium avium, marinum, xenopi Mycobacterium avium, marinum, xenopi pour clarithromycine, azythromycinepour clarithromycine, azythromycine

ParticularitésParticularités Erythromycine Erythromycine

Mauvaise tolérance (digestive), Mauvaise tolérance (digestive), Mauvaise biodisponibilité, Mauvaise biodisponibilité, Interaction médicamenteuseInteraction médicamenteuse Eviter son utilisation!Eviter son utilisation!

RoxithromycineRoxithromycine 19861986 Meilleure activité sur Meilleure activité sur L pneumophilaL pneumophila Meilleure biodisponibilité, accumulation Meilleure biodisponibilité, accumulation

cellulaire, demi-vie sériquecellulaire, demi-vie sérique Moins d’interaction médicamenteuseMoins d’interaction médicamenteuse A préférer!!!A préférer!!!

Coqueluche Coqueluche

Coqueluche: Coqueluche: Traitement recommandé: Traitement recommandé:

ErythromycineErythromycine En pratique: En pratique:

Roxithromycine: 14 joursRoxithromycine: 14 jours Clarithromycine: 7 joursClarithromycine: 7 jours Azithromycine: 3-5 joursAzithromycine: 3-5 jours

Préventif: 7 jours de clarythromycine Préventif: 7 jours de clarythromycine (jusqu’à 21 j après le 1(jusqu’à 21 j après le 1erer contact) contact)

Particularités: Particularités: ClarithromycineClarithromycine

19901990 CMI plus basses notamment pour CMI plus basses notamment pour L L

pneumophila, H pylori, M avium pneumophila, H pylori, M avium intracellulareintracellulare

½ vie modérément augmentée½ vie modérément augmentée /érythro, /érythro, meilleure tolérance, moins d’interaction meilleure tolérance, moins d’interaction médicamenteusemédicamenteuse L’administration biquotidienne peut ne pas L’administration biquotidienne peut ne pas

permettre d’être au dessus des CMIpermettre d’être au dessus des CMI Préférer administration en 3 prises: Préférer administration en 3 prises:

250mgx3/j si CMI élevées250mgx3/j si CMI élevées

Traitement des infections à Traitement des infections à mycobactéries atypiquesmycobactéries atypiques

MycobactérieMycobactérie

M kansasiiM kansasii poumonpoumon INH, Rifamp, EthambINH, Rifamp, Ethamb

M aviumM avium Disséminé Disséminé (SIDA)(SIDA)

PoumonPoumon

ClarithroClarithro+Rifabutine ou +Rifabutine ou rifampicine+Ethambutol+/- rifampicine+Ethambutol+/- amikacineamikacine

M xenopiM xenopi poumonpoumon Clarithro Clarithro ou moxifloou moxiflo +Rifampicine ou +Rifampicine ou rifabutine+ethambutolrifabutine+ethambutol

M marinumM marinum CutanéeCutanée Rifampicine+ minocyclineRifampicine+ minocycline

M ulceransM ulcerans CutanéeCutanée Rifampicine +amikacine ou Rifampicine +amikacine ou streptomycinestreptomycine

M scrofulaceumM scrofulaceum gggg ClarithroClarithro +rifampicine +rifampicineClarithro: Clarithro: 500 mg x 2 à 3

Infection à H pyloriInfection à H pylori

Résistance de HP à la clarithro: 15-Résistance de HP à la clarithro: 15-20%20% IP IP 11èreère intention intention

ClarithroClarithro 500 mgx2 + amoxicilline 1g x2, 7 500 mgx2 + amoxicilline 1g x2, 7 joursjours

Si échec:Si échec: amoxicilline + Métronidazol, 2 semainesamoxicilline + Métronidazol, 2 semaines Amoxicilline + FQ, 10 j (attention R FQ)Amoxicilline + FQ, 10 j (attention R FQ)

Culture de HP si nouvel échec Culture de HP si nouvel échec

Particularités: Particularités: AzithromycineAzithromycine

19861986 Stabilité, effet postantibiotique importantStabilité, effet postantibiotique important Stt: Stt:

accumulation cellulaire très élevée accumulation cellulaire très élevée tx tx tissulaires 100x >concentration sériquetissulaires 100x >concentration sérique

Forte rétention tissulaire, t Forte rétention tissulaire, t 1/21/2 50-90 h 50-90 h Effet post AB+++Effet post AB+++ Cures courtes (3-5 j), 1x/j voire monodoseCures courtes (3-5 j), 1x/j voire monodose

Meilleure activité sur: Meilleure activité sur: H influenzae, H influenzae, Moraxella catarrhalis, Shigella, Moraxella catarrhalis, Shigella, Salmonella, Campylobacter, ChlamydiaeSalmonella, Campylobacter, Chlamydiae

Peu d’interaction sauf avec anti-acidesPeu d’interaction sauf avec anti-acides

IndicationsIndications Ttt court des anginesTtt court des angines

Tx R strepto bêtahémolytique du groupe A: 15-Tx R strepto bêtahémolytique du groupe A: 15-30%30%

Si allergie: azithromycine 500 mg/j (A), 20mg/kg Si allergie: azithromycine 500 mg/j (A), 20mg/kg (E) en une prise pdt 3 j(E) en une prise pdt 3 j

Exacerbation de BCExacerbation de BC 0,5g J1 puis 250mg/j pdt 4j0,5g J1 puis 250mg/j pdt 4j

Ttt minute des infections à Ttt minute des infections à C trachomatisC trachomatis Azithromycine Zithromax® monodose 1g dose Azithromycine Zithromax® monodose 1g dose

uniqueunique Ttt préventif des infection à MAC (SIDA)Ttt préventif des infection à MAC (SIDA)

Azadose® 1g/semaineAzadose® 1g/semaine

Diarrhée infectieuseDiarrhée infectieuse

En 1En 1èreère intention pour intention pour Campylobacter jejuniCampylobacter jejuni: 0,5g J1 puis 250mg/j : 0,5g J1 puis 250mg/j

pdt 4jpdt 4j Traitement empirique des diarrhées fébriles Traitement empirique des diarrhées fébriles

(T°c≥38°5) (T°c≥38°5) ± synd dysentérique (ou FQ) ± synd dysentérique (ou FQ) pdt 5jpdt 5j

Formes sévères de diarrhées cholériformes Formes sévères de diarrhées cholériformes non fébriles non fébriles (ou FQ) pdt 1-3 j(ou FQ) pdt 1-3 j

Alternative aux FQ pour diarrhées à Alternative aux FQ pour diarrhées à SalmonellaSalmonella, , Shigella: Shigella: 3j3j

Maladie des griffes du chatMaladie des griffes du chat

0,5 g J1 puis 250 mg/j pdt 4j (A)0,5 g J1 puis 250 mg/j pdt 4j (A) 10 mg/kg J1 puis 5 mg/kg pdt 4j (A)10 mg/kg J1 puis 5 mg/kg pdt 4j (A) Alternative: doxycyclineAlternative: doxycycline

Particularités: Particularités: spiramycinespiramycine

Primo-infestation toxoplasmose chez Primo-infestation toxoplasmose chez la femme enceintela femme enceinte: 1g, 3x/j: 1g, 3x/j Si atteinte fœtale (amniocentèse): Si atteinte fœtale (amniocentèse):

malocide® 50 mg/j + Adiazine® 3cp à malocide® 50 mg/j + Adiazine® 3cp à 500 mg x2/j + lederfoldine 50 500 mg x2/j + lederfoldine 50 mg/semainemg/semaine

Si non: spiramycine jusqu’à la fin de la Si non: spiramycine jusqu’à la fin de la grossessegrossesse

Ttt préventif de la méningite à Ttt préventif de la méningite à méningocoqueméningocoque

La rovamycine n’a plus sa place La rovamycine n’a plus sa place dans le traitement préventifdans le traitement préventif

11èreère intention: rifampicine 48h 600 intention: rifampicine 48h 600 mgx2/j (A) ou 10mg/kg 2x/j (E de 1 mois mgx2/j (A) ou 10mg/kg 2x/j (E de 1 mois à 15 ans) ou 5 mg/kg 2x/j (NN < 1 mois)à 15 ans) ou 5 mg/kg 2x/j (NN < 1 mois)

22èmeème intention: intention: ceftriaxone 250 mg (A), 125 mg (E, NR)ceftriaxone 250 mg (A), 125 mg (E, NR) Ciprofloxacine 500 mg dose unique (A)Ciprofloxacine 500 mg dose unique (A)

Femme enceinte: rifampicine ou Femme enceinte: rifampicine ou CiprofloxacineCiprofloxacine

Mécanismes de résistanceMécanismes de résistance Le + svt plasmidique Le + svt plasmidique dissémination rapide dissémination rapide

Modification de la cible = méthylation du site de fixation de l’AB au ribosome codée par le gène erm

R croisée aux autres macrolides, aux lincosamides, streptogramine de type B (Résistance MSLB)

Efflux

Evolution des résistancesEvolution des résistances

R à R à l’érythromycinel’érythromycine >50% de >50% de

pneumopneumo 5% des 5% des

strepto A strepto A (mais en (mais en augmentatioaugmentation)n)

30-50% des 30-50% des HI (R de HI (R de faible niveau)faible niveau)

Effets indésirablesEffets indésirables

Le + svt bien tolérésLe + svt bien tolérés Tbles digestifs+++ stt pour Tbles digestifs+++ stt pour

l’érythromycinel’érythromycine hépatites cholestatiques (érythromycine)hépatites cholestatiques (érythromycine) Troubles de l'audition (érythromycine) Troubles de l'audition (érythromycine)

peu fréquentspeu fréquents Augmentation du QT: érythromycine, Augmentation du QT: érythromycine,

clarithromycine clarithromycine attention aux attention aux associations++associations++

Interactions Interactions médicamenteusesmédicamenteuses

Métabolisation par le cytochrome Métabolisation par le cytochrome P450 qui se trouve indisponible pour P450 qui se trouve indisponible pour la métabolisation d’autres médic la métabolisation d’autres médic risque de surdosagerisque de surdosage Risque très faible pour l’azithromycine et Risque très faible pour l’azithromycine et

la spiramycinela spiramycine Risque élevé pour l’érythromycine, la Risque élevé pour l’érythromycine, la

clarithromycineclarithromycine Risque plus modéré pour la Risque plus modéré pour la

roxithromycine et la josamycineroxithromycine et la josamycine

KETOLIDESKETOLIDES

Telithromycine, Ketec® 400mg, 2 en Telithromycine, Ketec® 400mg, 2 en une priseune prise

Dérivé de l’érythromycine avec une Dérivé de l’érythromycine avec une molécule sans clanidosemolécule sans clanidose

Pas de R de type MLSPas de R de type MLSBB, pas de , pas de mécanisme d’effluxmécanisme d’efflux

Efficacité conservée sur le pneumo (y Efficacité conservée sur le pneumo (y compris ceux R à la péni et aux compris ceux R à la péni et aux macrolides)macrolides)

KETOLIDES: indicationKETOLIDES: indication

Exacerbation bronchite chronique Exacerbation bronchite chronique (5j)(5j)

Pneumonie peu sévère 7-10jPneumonie peu sévère 7-10j Sinusites maxillaire si allergie Sinusites maxillaire si allergie

bétalactaminesbétalactamines

KETOLIDES: ESIKETOLIDES: ESI

Tbles digestifsTbles digestifs Augmentation du QTAugmentation du QT Interactions médicamenteusesInteractions médicamenteuses

Médicaments allongeant le QT Médicaments allongeant le QT CI simvastatine (Lodales®, Zocor®), CI simvastatine (Lodales®, Zocor®),

l’atorvastatine (Tahor®)l’atorvastatine (Tahor®)

LincosamidesLincosamides

Clindamycine, Dalacine®: po, IM, IVClindamycine, Dalacine®: po, IM, IV 10-30 mg/kg/j10-30 mg/kg/j Strepto, SAMS, anaérobies (Strepto, SAMS, anaérobies (Bacteroides Bacteroides

[attention aux résistances][attention aux résistances], , ClostridiumClostridium sauf sauf difficile, peptostreptococcus, difficile, peptostreptococcus, propionibacterium acnespropionibacterium acnes), toxoplasmose), toxoplasmose

Bonne absorption digestive, bonne Bonne absorption digestive, bonne diffusion tissulaire (os, abcès cérébral, diffusion tissulaire (os, abcès cérébral, peau)peau)

Concentration cellulaire élevéeConcentration cellulaire élevée

Lincosamides: indicationsLincosamides: indications

Infections cutanéesInfections cutanées En association avec la péniG pour les En association avec la péniG pour les

formes sévèresformes sévères Seule si allergie aux bétalactamines dans Seule si allergie aux bétalactamines dans

les érysipèlesles érysipèles Infections osseusesInfections osseuses

Tjrs en association, notamment avec la Tjrs en association, notamment avec la rifampicinerifampicine

Toxoplasmose cérébrale (alternative)Toxoplasmose cérébrale (alternative) Fortes dosesFortes doses

SynergistinesSynergistines

Pristinamycine, PyostacinePristinamycine, Pyostacine Infections cutanéesInfections cutanées Exacerbation de bronchite chronique (ttt Exacerbation de bronchite chronique (ttt

court de 4 jours)court de 4 jours) Pneumonie communautairePneumonie communautaire Sinusite maxillaire aigueSinusite maxillaire aigue

Quinupristine/dalfopristine, Synercid®Quinupristine/dalfopristine, Synercid® IV (KTC indispensable car veinotoxicité)IV (KTC indispensable car veinotoxicité) Indications restreintes+++: SARM Indications restreintes+++: SARM

vancoR, VREvancoR, VRE

Nouveaux antibiotiques Nouveaux antibiotiques dans le traitements des dans le traitements des

infections à infections à staphylocoques et staphylocoques et

entérocoquesentérocoquesLinézolide, Zyvoxid®Linézolide, Zyvoxid®Daptomycine, Cubicin®Daptomycine, Cubicin®Tigécycline, Tygacil®Tigécycline, Tygacil®

Quinupristine-dalfopristine, Synercid®Quinupristine-dalfopristine, Synercid®

Pourquoi?Pourquoi? Emergence de résistanceEmergence de résistance

MRSA, VISA, VRSAMRSA, VISA, VRSA VREVRE

Emergence de souches plus Emergence de souches plus agressivesagressives MRSA-PVL+ communautairesMRSA-PVL+ communautaires

Les glycopeptides apparaissent peu Les glycopeptides apparaissent peu performantsperformants bactéricidie lente, mauvaise diffusionbactéricidie lente, mauvaise diffusion RésistancesRésistances

Points communsPoints communs

Dossier technique pour l’obtention Dossier technique pour l’obtention d’AMM faibled’AMM faible

Un « cheval de Troie »: le traitement Un « cheval de Troie »: le traitement de l’infection cutanéede l’infection cutanée

« expériences sauvages »« expériences sauvages » Cependant, ces médicaments ont un Cependant, ces médicaments ont un

intérêt potentielintérêt potentiel

• Seul antibiotique de la classe des oxazolidinones

• oxazolidinone substituée obtenue par synthèse chimique en 1987 • Fixation sur le ribosome, action sur l’initiation de la synthèse protéique (formation du complexe d’initiation70S)

LinézoliLinézolidede

LinézolideLinézolide

Mécanisme d’action: théoriquement acquisition Mécanisme d’action: théoriquement acquisition de résistance indépendante des autres ABde résistance indépendante des autres AB

Spectre: SAMR, SAGR, VRESpectre: SAMR, SAGR, VRE Mais aussi: nocardia, mycobactéries, actinomycose, Mais aussi: nocardia, mycobactéries, actinomycose,

streptocoques dont Streptococcus pneumoniae, certains streptocoques dont Streptococcus pneumoniae, certains anaérobies Gram-positifs comme Clostridium anaérobies Gram-positifs comme Clostridium perfringensperfringens

Diffusion: poumon, LCR (0,7/1), os (0,5/1)Diffusion: poumon, LCR (0,7/1), os (0,5/1) Pas d’ajustement sur la fonction rénale Pas d’ajustement sur la fonction rénale

[Whitehouse et al. JAC 2005][Whitehouse et al. JAC 2005] Effet anti PVLEffet anti PVL Forme oraleForme orale

LinézolideLinézolide

Pneumonies nosocomialesPneumonies nosocomiales Pneumonies communautairesPneumonies communautaires Infections compliquées de la peau et des Infections compliquées de la peau et des

tissus moustissus mous débuté uniquement en milieu hospitalier débuté uniquement en milieu hospitalier

etetaprès avis d’un spécialiste.après avis d’un spécialiste. durée maximale du traitement est de 28 durée maximale du traitement est de 28

joursjours

Linézolide/ESILinézolide/ESI

ESI ESI HématologiquesHématologiques Neuropathie irréversibleNeuropathie irréversible

Linézolide/résistancesLinézolide/résistances

RaresRares Mutation de l’ARN23SMutation de l’ARN23S 0.9% de staph I, 0.05% de staph R0.9% de staph I, 0.05% de staph R Possibilité de résistance acquise en Possibilité de résistance acquise en

cours de ttt (transplanté, matériel cours de ttt (transplanté, matériel prothétique, ttt long)prothétique, ttt long)

Linézolide: au totalLinézolide: au total

Indication dans les infections Indication dans les infections pulmonaires nosocomiales pulmonaires nosocomiales documentées à SAMRdocumentées à SAMR

Autres indications au cas par cas Autres indications au cas par cas après avis spécialiséaprès avis spécialisé

SpectreSpectre

Gram-positifs: streptocoques dont Gram-positifs: streptocoques dont Streptococcus pneumoniae, les Streptococcus pneumoniae, les staphylocoques, les entérocoquesstaphylocoques, les entérocoques

certains anaérobies Gram-positifs certains anaérobies Gram-positifs comme Clostridium perfringens. comme Clostridium perfringens.

pas actif contre les germes Gram- pas actif contre les germes Gram- négatifs dans lesquels il pénètre négatifs dans lesquels il pénètre mal. mal.

Spectre (suite)Spectre (suite)

Activité bactériostatique du linézolide Activité bactériostatique du linézolide vis-à-vis des staphylocoquesvis-à-vis des staphylocoques

StaphylocoquesStaphylocoques Pas de synergie bactéricide in vitro avec Pas de synergie bactéricide in vitro avec

gentamicine, vancomycine , ac fusidique,gentamicine, vancomycine , ac fusidique, rifampicinerifampicine Prévention de l’émergence de mutants Prévention de l’émergence de mutants

résistants à l’acide fusidique ou la résistants à l’acide fusidique ou la rifampicine (AAC, 2003)rifampicine (AAC, 2003)

Posologie, durée du Posologie, durée du traitementtraitement

Pneumonie nosocomiale et communautaire 600 mg i.v. ou po 2 fois par jour

Infections compliquées de la peau et des tissus mous 600 mg IV ou po. 2 fois par jour 10-14 jours

Pas d’adaptation à la fonction rénale ni à l’âge A administrer après la dialyse (élimination de

30% après 3 heures d'hémodialyse) Pas d’adaptation de dose chez l’insuffisant

hépatique