Raport stiintific final grant Mangalagiu85.122.24.57/RapStiintifFinalMangalagiu.pdfRaport stiintific final privind implementarea proiectului Noi derivati polifunctionali cu azot (heterocicli,

Raport stiintific final privind implementarea proiectului

Noi derivati polifunctionali cu azot (heterocicli, podanzi si macrocicli) ca si

elemente cheie inteligente pentru utilizari multiple

in perioada ianuarie 2012- decembrie 2016 Grant nr.: 268/05.11.2011; Cod: PN-II-ID-PCE-2011-3-0038d Director: Prof. Dr. Ionel Mangalagiu, Universitatea“Al. I. Cuza", Bd. Carol 11, 700506 Iasi, Romania. Valorificarea rezultatelor:

Lucrari stiintifice publicate total 13

I. Lucrari ISI- total 10

1. Zbancioc, A.M.; Miron, A.; Moldoveanu, C.; Zbancioc, Ghe. Imidazolium Salts with

Dihydroxyacetophenone Skeleton with Anticipated Anticancer Activity. Part II, Rev. Chim. Bucharest, 64(6), 584-586, 2013. Publisher: SYSCOM 18 SRL, CODEN: RCBUAU ISSN: 0034-7752. ROMANIA ISI-0.619

2. Zbancioc, A.M.; Zbancioc, Ghe.; Mangalagiu, I.I. Ultrasound and microwave assisted

synthesis of dihydroxyacetophenone derivatives with or without 1,2-diazine skeleton, Ultrason. Sonochem., 21, 802-811, 2014. Publisher: Elsevier B.V., CODEN: ULSOER ISSN: 1350-4177. doi:10.1016/j.ultsonch.2013.09.012 4.321

3. Danac, R.; Mangalagiu I.I. Antituberculosis activity of nitrogen heterocycles derivatives:

bipyridine derivatives. Part III, Eur. J. Med. Chem., 74, 664-670, 2014. ELSEVIER FRANCE-EDITIONS SCIENTIFIQUES MEDICALES ELSEVIER, FRANCE , ISSN: 0223-5234. http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmech.2013.09.061 ISI-3.447

4. Balan, A.M.; Miron, A.; Tuchilus, C.; Rotinberg, P. Mihai, C.T.; Mangalagiu, I.I.; Zbancioc,

Ghe. Syntheses, Antimicrobial and Antitumoral Activity of Some Novel Dihydroxyacetophenone Derivatives, Med. Chem., 10, 476-483, 2014. DOI: 10.2174 / 15734064113096660070 Publisher: Bentham Science Publishers ISSN: 1573-4064 (Print) ISI-1.363

5. Antoci, V.; Mantu, D.; Cozna, D.G.; Ursu, C.; Mangalagiu, I.I. Design, synthesis and in vitro cytotoxicities of new tetra- and penta- cyclic azasteroids against human tumor cell lines, Med. Hypothesis, 82, 11-15, 2014. doi: 10.1016/j.mehy.2013.10.024 PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD, ENGLAND. ISSN: 0968-0896 ISI- 1.074

6. Danac, R.; Daniloaia, T.; Antoci, V.; Vasilache, V.; Mangalagiu I.I. Design, synthesis and

antimycobacterial activity of some new azaheterocycles: phenanthroline with p-halogeno-benzoyl skeleton. Part V, Lett. Drug. Des. Discov., 12, 14-19, 2015. Bentham Science Publishers, ISSN: 1570-1808. 1875-628X/15 $58.00+.00 ISI-0.961

2

7. Ciobanu, C.; Antoci, V.; Mantu, D.; Mangalagiu I. I.: One Pot Synthesis of Cyclophane with Imidazolium Skeleton. An Improved Method , Rev. Chim.-Bucharest, 66(4), 497-498, 2015. Publisher: SYSCOM 18 SRL, CODEN: RCBUAU ISSN: 0034-7752. ROMANIA. ISI-0.96

8. Mantu, D.; Antoci, V.; Moldoveanu, C.; Zbancioc, Ghe.; Mangalagiu, I.I. Hybrid imidazole (benzimidazole) / pyridine (quinoline) derivatives and evaluation of their anticancer and antimycobacterial activity, J. Enzym. Inh. Med. Chem., 31, 1-8, 2016. Publisher: Taylor & Francis, Informa Ltd, ISSN: 1475-6366 (print), 1475-6374 (electronic) ISI- 3.428

http://dx.doi.org/10.1080/14756366.2016.1190711

9. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Humelnicu, I.; Vasilache, V.; Mangalagiu, I.I. Pyridine / Quinoline Derivatives Bearing a Imidazole / Benzimidazole Moiety: a LC-MS Approach of Structure Determination, Rev. Chim.-Bucharest, 67(8), 1516-1519, 2016. Publisher: SYSCOM 18 SRL, CODEN: RCBUAU ISSN: 0034-7752. ROMANIA ISI-0.96

10. Antoci, V.; Humelnicu, I.; Vasilache, V.; Mantu, D. Synthesis, Structure and Biological

Activity of Some Hybrid Benzimidazole / Quinoline Derivatives, Rev. Chim.-Bucharest, 67(9), 1713-1716, 2016. Publisher: SYSCOM 18 SRL, CODEN: RCBUAU ISSN: 0034-7752. ROMANIA ISI-0.96

Lucrari BDI- 3

1. Dorina Mantu, Eliza Ene, Vasilichia Antoci, Ana Maria Zbancioc. Diazolium Salts with Dihydroxyacetophenone Skeleton with Anticipated Anticancer and Antibacterial Activity, Acta Chimica Iasi, 21, 9-18, 2013. Publisher: Ed. Universitatii Al.I.Cuza Iasi, Romania. ISSN (Online) 2067-2446,ISSN (Online) 2067-2446, DOI: 10.2478/achi-2013-0002

2. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Zbancioc, A.M.; Mangalagiu, I.I. Microwave Assisted Synthesis of New Pyrrolopyridazine Derivatives with Acetophenone Skeleton. Part V, Curr. Microwave Chem., 1, 41-46, 2014. Publisher: Bentham Science Publishers , I-SSN: 2213-3356 (Print) ISSN: 2213-3364 (Online). DOI: 10.2174/2213335601666140210211520

3. Mangalagiu, I.I. Vasilache, V. New podants with azaheterocycles skeleton as smart versatile building blocks for multiple tasks, Chemical Sciences Journal (Conference Series) 7:2 (suppl.), pag. 27, 2016. ISSN: 2150-3494. http://dx.doi.org/10.4172/2150-3494.C1.002

Lucrari prezentate la congrese: total 60

Anul 2012- total 13 1. Mangalagiu, I.I.: NEW POLIFUNCTIONAL NITROGEN DERIVATIVES AS SMART VERSATILE BUILDING BLOCKS FOR MULTIPLE TASKS, The XVII-th International Conference „Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry” (PPMCSC-XVII), Chisinau, 24 - 26 Octombrie 2012, O19, pag. 53 (oral presentation). ISBN 978-9975-62-327-8 2. Antoci, V.; Mantu, D.; Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Mangalagiu, I.I.: UV-VIS STUDIES OF NEW ISOINDOLO-1,2-DIAZINE COMPOUNDS WITH ACETOPHENONIC CHAIN , The XVII-th International Conference „Physical Methods in Coordination…” (PPMCSC-XVII), Chisinau, 24 - 26 Octombrie 2012, P6, pag. 63 (Poster). ISBN 978-9975-62-327-8 3. Mantu, D.; Antoci, V.; Nicolescu, A.; Deleanu, C.; Mangalagiu, I.I.: NMR STUDIES OF SOME 3(2H)-PYRIDAZINONE-ACETOHYDRAZIDES, The XVII-th International Conference „Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry” (PPMCSC-XVII), Chisinau, 24 - 26 Octombrie 2012, P54, pag. 140 (Poster). ISBN 978-9975-62-327-8 4. Bejan (Antoci), V.; Mantu, D.; Zbancioc, G.; Deleanu, C.; Mangalagiu, I.I.: SYNTHESIS UNDER ULTRASOUND IRRADIATION OF NEW PYRROLO-DIAZINIC COMPOUNDS WITH ACETOPHENONIC CHAIN Zilele Universitatii “Al. I. Cuza-Iasi“, 25 - 26 octombrie 2012, (P 17). 5. Mantu, D.; Antoci, V.; Moldoveanu, C.; Sova, S.; Nicolescu, A.; Mangalagiu, I.I. X-RAY STUDIES OF SOME UNEXPECTED FUSED AZAHETEROCYCLES Zilele Universitatii “Al. I. Cuza-Iasi“, 25 - 26 octombrie 2012, (P 19).

3

6. Zbancioc, G.; Moldoveanu, C.; Mantu, D.; Bejan (Antoci), V.; Mangalagiu, I.I. SYNTHESIS OF NEW CORONANDS AND SPIRO-DERIVATIVES USING ULTRASONIC IRRADIATION, Zilele Univ. “Al. I. Cuza-Iasi“, 25 - 26 octombrie 2012, (P 30). 7. Mangalagiu, I.I., Five and Six Member Ring Nitrogen Derivatives as Versatile Building Blocks in Chemistry, XXXII-nd ROMANIAN…., 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, C.P.-8, pag.8. (plenary lecture). 8. Bejan (Antoci), V.; Mantu, D.; Shova, S.; Mangalagiu, I.I., X-Ray Diffraction Studies of New Isoindolo-1,2-Diazine Compounds with Acetophenonic, XXXII-nd..., 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-2, pag. 2. (poster). 9 Ene (Plesnicute), E.-L.; Bejan (Antoci), V.; Mantu, D.; Mangalagiu, I.I., One-pot Synthesis of New Pyrrolo-Diazine Compounds with Sulfonamide Chain, XXXII-nd…., 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-4, pag. 4. (poster). 10. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Antoci, V.; Mantu, D.; Mangalagiu, I., Synthesis of New Highly Functionalized Conorands or Spiro Derivatives Ultrasonic Irradiation, XXXII-nd ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-24, pag. 24. (poster).

Anul 2013- total 18 1. Mangalagiu, I.I.: NEW POLIFUNCTIONAL NITROGEN DERIVATIVES AS SMART VERSATILE BUILDING BLOCKS FOR MULTIPLE TASKS, The XVII-th International Conference „Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry” (PPMCSC-XVII), Chisinau, 24 - 26 Octombrie 2012, O19, pag. 53 (oral presentation). ISBN 978-9975-62-327-8 2. Antoci, V.; Mantu, D.; Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Mangalagiu, I.I.: UV-VIS STUDIES OF NEW ISOINDOLO-1,2-DIAZINE COMPOUNDS WITH ACETOPHENONIC CHAIN , The XVII-th International Conference „Physical Methods in Coordination…” (PPMCSC-XVII), Chisinau, 24 - 26 Octombrie 2012, P6, pag. 63 (Poster). ISBN 978-9975-62-327-8 3. Mantu, D.; Antoci, V.; Nicolescu, A.; Deleanu, C.; Mangalagiu, I.I.: NMR STUDIES OF SOME 3(2H)-PYRIDAZINONE-ACETOHYDRAZIDES, The XVII-th International Conference „Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry” (PPMCSC-XVII), Chisinau, 24 - 26 Octombrie 2012, P54, pag. 140 (Poster). ISBN 978-9975-62-327-8 4. Bejan (Antoci), V.; Mantu, D.; Zbancioc, G.; Deleanu, C.; Mangalagiu, I.I.: SYNTHESIS UNDER ULTRASOUND IRRADIATION OF NEW PYRROLO-DIAZINIC COMPOUNDS WITH ACETOPHENONIC CHAIN Zilele Universitatii “Al. I. Cuza-Iasi“, 25 - 26 octombrie 2012, (P 17). 5. Mantu, D.; Antoci, V.; Moldoveanu, C.; Sova, S.; Nicolescu, A.; Mangalagiu, I.I. X-RAY STUDIES OF SOME UNEXPECTED FUSED AZAHETEROCYCLES Zilele Universitatii “Al. I. Cuza-Iasi“, 25 - 26 octombrie 2012, (P 19). 6. Zbancioc, G.; Moldoveanu, C.; Mantu, D.; Bejan (Antoci), V.; Mangalagiu, I.I. SYNTHESIS OF NEW CORONANDS AND SPIRO-DERIVATIVES USING ULTRASONIC IRRADIATION, Zilele Univ. “Al. I. Cuza-Iasi“, 25 - 26 octombrie 2012, (P 30). 7. Mangalagiu, I.I., Five and Six Member Ring Nitrogen Derivatives as Versatile Building Blocks in Chemistry, XXXII-nd ROMANIAN…., 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, C.P.-8, pag.8. (plenary lecture). 8. Bejan (Antoci), V.; Mantu, D.; Shova, S.; Mangalagiu, I.I., X-Ray Diffraction Studies of New Isoindolo-1,2-Diazine Compounds with Acetophenonic, XXXII-nd..., 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-2, pag. 2. (poster). 9 Ene (Plesnicute), E.-L.; Bejan (Antoci), V.; Mantu, D.; Mangalagiu, I.I., One-pot Synthesis of New Pyrrolo-Diazine Compounds with Sulfonamide Chain, XXXII-nd…., 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-4, pag. 4. (poster). 10. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Antoci, V.; Mantu, D.; Mangalagiu, I., Synthesis of New Highly Functionalized Conorands or Spiro Derivatives Ultrasonic Irradiation, XXXII-nd ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 3-5 October 2012, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-24, pag. 24. (poster). 11. Mangalagiu, I.I.: NEW “SMART” VERSATILE BUILDING BLOCKS FOR MULTIPLE TASKS, ZILELE ACADEMICE IEŞENE, A XXIV-a Sesiune de Comunicări Ştiinţifice a Institutului de Chimie Macromoleculară „Petru Poni” Iaşi, PROGRESE ÎN ŞTIINŢA COMPUŞILOR ORGANICI ŞI MACROMOLECULARI, October 3 – 5, 2013. C4, pag.22: Plenary lecture. 12.Mantu, D.; Bejan, V.; Moldoveanu, C.; Shova, S.; Mnagalagiu, I.I. NMR and X-ray complete characterisation of some unexpected fused azaheterocycles. European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2013, May 9-11 2013, Iasi, Romania. Class 10, 20.1, pag. 152. Poster, ISBN 978-973-703-891-3. http://eudirect.ro/euroinvent/ 13. Bejan, V.; Mantu, D.; Zbancioc, Ghe.; Mnagalagiu, I.I. Synthesis of new azaheterocyclic compounds using eco-friendly methods. European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2013, May 9-11 2013, Iasi, Romania. Class 10, 20.2, pag. 153. Poster, ISBN 978-973-703-891-3. http://eudirect.ro/euroinvent/ 14. Mangalagiu, I.I. Azaheterocycles: an efficient way towards derivatives with multiple functions, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 2-nd, 2013. Iasi, Romania. C14, pag.14. Plenary lecture. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal)

4

15. Mantu, D.; Antoci, V.; Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Nicolescu, A.; Ciobanu, C.; Mangalagiu, I.I.: Synthesis and characterization of new imidazole/benzimidazole salts, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 2-nd, 2013. Iasi, Romania. P2, pag.36. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal) 16. Antoci, V.; Mantu, D.; Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Nicolescu, A.; Ciobanu, C.; Mangalagiu, I.I.: New bis-imidazolium salts: synthesis and NMR characterization, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 2-nd, 2013. Iasi, Romania. P6, pag.40. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal) 17. Mengheres, Ghe.; Antoci, V.; Mangalagiu, I.I.: Synthesis, spectral investigation and X-ray structure of 2,2’-bipyridyl-3,3’-dimethanol, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 2-nd, 2013. Iasi, Romania. P7, pag.41. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal) 18. Ene (Plesnicute), E.L.; Antoci, V.; Mantu, D.; Mangalagiu, I.I.: Eco-friendly synthesis of new nitrogen heterocycles compounds using ultrasound irradiation, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 2-nd, 2013. Iasi, Romania. P21, pag.55. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal) Anul 2014- total 11

1. Mangalagiu, I.I. Nitrogen heterocycles: an efficient way towards « target compounds » of potential interest and molecular logic devices, 2nd International Conference on Chemical Engineering, 05-08 November, 2014, Iasi, Roumania. P.L., pag. 33 (plenary lecture). www.ch.tuiasi.ro/ICCE2014

2. V. Antoci, D. Mantu, M.-O. Apostu, C. Moldoveanu, G. Zbancioc, Mangalagiu, I.I. X-Ray evidence of cyclic and acyclic phthalazinic derivatives with vinyl chain, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 1-nd, 2014. Iasi, Romania. P40, pag.69. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal)

3. D. Mantu, V. Antoci, C. Moldoveanu, G. Zbancioc, Mangalagiu, I.I. Synthesis and characterization of new anthracene-based imidazolium salts, “Al.I.Cuza“ University Days, October 31-st – November 1-nd, 2014. Iasi, Romania. P41, pag.70. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal)

4. Mangalagiu, I.I. Biological Activity of Some New Azaheterocycles, 3èm Colloque Franco-Roumain de Chimie Médicinale, 30 -31 October, 2014, Iasi, Roumanie. P.L.-12, pag.27 (plenary lecture). www.chem.uaic.ro/~cofrrocm-2014/

5. Mangalagiu, I.I. Antimicrobial and anticancer activity of some five- and six-member ring azaheterocycles, COST Action CM1307/CaPF joint meeting “Targeted chemotherapy towards diseases caused by endoparasites”, 27-29 October, 2014, Calvi – Corsica, France. P.L-3, pag.15 (plenary lecture). www.costcm1307.org/CM1307_2/1st_Meeting.html

6. Mangalagiu, I.I. Antimicrobial Activity of Some Five and Six Member Ring Azaheterocycles, COST Action CM1307/CaPF joint meeting “Targeted chemotherapy towards diseases caused by endoparasites”, 27-29 October, 2014, Calvi – Corsica, France. Poster, pag.69. www.costcm1307.org/CM1307_2/1st_Meeting.html

7. Antoci, V.; Mantu, D.; Nicolescu, A.; Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Mangalagiu, I.I.: New Imidazolium Salts: NMR Study..., 16-th Central European NMR Symposium, Zabreb, 16 - 17 October 2014. P-1: poster, pag. 10. ISBN 978-953-7941-03-01. http://cecm.irb.hr/ceum2014/book_of_abstracts.pdf

8. Mangalagiu, I.I. Azaheterocycles: old stories new outcomes, XXXIII-rd ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 1-3 October 2014, Calimanesti-Caciulata, Romania, C.P.-7, pag.5. (plenary lecture).

9. Vasilichia Antoci, Dorina Mantu, Dan Maftei, Alina Nicolescu, Gheorghiţă Zbancioc, Costel Moldoveanu, Mangalagiu, I.I., UV-VIS, FLUORESCENCE AND NMR STUDIES ON ZINC ACETATE COMPLEXATION OF NOVEL ANTHRACENE-IMIDAZOLIUM SALT, XXXIII-rd ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 1-3 October 2014, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I.-17, pag.17. (P).

10. Mangalagiu, I.I.: New Podants with Nitrogen Heterocycles Skeleton for Multiple Tasks, ”The International Conference dedicated to the 55-th anniversary from the foundation of the ICASM”, Chisinau, 28 - 30 May 2014. L-8: plenary lecture, pag. 13. ISBN 978-9975-62-371-1. http://chem.asm.md/iccsrm

11. Zbancioc, Ghe.; Zbancioc, A.M.; Mnagalagiu, I.I. Ultrasound and microwave assisted synthesis of dihydroxyacetophenone derivatives with or without 1,2-diazine skeleton, European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2014, May 22-24 2014, Iasi, Romania. Class: Inovative Research, pag. 190. Poster, ISBN 978-606-714-037-8. http://eudirect.ro/euroinvent/

Anul 2015- total 5

1. Mangalagiu, I.I. Azaheterocycles as intelligent building blocks, NanoMathChem2015, November 12‐14, 2015. Cluj, Romania. P.L-3, pag.5 (plenary lecture). http://www.esmc.ro/#!nanomathchem2015/c6ve

2. Mangalagiu, I.I. New polifunctional nitrogen derivatives as smart versatile building blocks for multiple tasks, Joint COST Action CM1307/2nd Conference / WG2 and WG3 Meetings, October 26-28, 2015, Belgrade, Serbia. P.L-4, pag.13 (plenary lecture). www.costcm1307.org/CM1307_2/2-nd_Meeting.html

5

3. V. Antoci, D. Mantu, Ghe. Zbancioc, C. Moldoveanu, Mangalagiu, I.I. Complexation of anthracene-

imidazolium salt with different acetate ions: UV-vis and fluorescence studies, “Al.I.Cuza“ University Days, October 29 - 31, 2015. Iasi, Romania. Poster P24. ISSN 2067 – 2438; ISSN (online) 2067 – 2446. http://aci.chem.uaic.ro (Supplement of the Acta Chimica Iasi journal)

4. Mangalagiu, I.I.: Smart Synthetic Azaheterocycles, ”The 18-th International Conference “Physical Methods in Coordination and Supramolecular Chemistry””, Chisinau, 8 - 9 Octomber 2015. L-11: plenary lecture, pag. 11. ISBN 978-9975-71-692-5. http://chem.asm.md/iccsrm

5. Mantu, D.; Antoci, V.; Puscasu, R.; Mnagalagiu, I.I. New polifunctional nitrogen derivatives (heterocycles / podants) as smart versatile building blocks for multiple tasks, European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2015, May 16-18 2015, Iasi, Romania. Class: Inovative Research, pag. 238. Poster, ISBN 978-606-714-037-8. http://eudirect.ro/euroinvent/

Anul 2016- total 13

1. Mangalagiu, I.I. Vasilache, V. New podants with azaheterocycles skeleton as smart versatile building blocks for multiple tasks, European Chemistry Congres, June 16-18, 2016, Rome, Italy. pag.27 (plenary lecture). http://chemistry.conferenceseries.com/europe/2016

2. Mangalagiu, I.I., Nitrogen heterocycles derivatives: new achievements, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, C.P.-8, pag.5. (Plenary Lecture). http://conferinta.oltchim.ro/

3. Mangalagiu, I.I. New azaheterocycles derivatives of potential interest in leishmaniasis, 3rd COST Action CM1307 Conference / SOCEPA / SEFIG Joint Meeting “Antiparasitic Chemotherapy for Human and Veterinary Use”, October 24-26, 2016, Madrid, Spain. P.L-3, pag.21 (Plenary Lecture).

http://www.costcm1307.org/CM1307/Abstract_3rd_COST_Action_CM1307_Conference_SOCEPA_SEFIG.pdf 4. Mangalagiu, I.I. Vasilache, V. New podants with azaheterocycles skeleton as smart versatile building

blocks for multiple tasks, 6-th EuCheMS Chemistry Congres, September 11-15, 2016, Seville, Spain. OP 1386 (Oral Presentation). www.euchems-seville2016.eu

5. Vasilache, V.; Mantu, D.; Antoci, V.; Mangalagiu, I.I. New bis-pyridazine derivatives of potential interest in leishmaniasis, 3rd COST Action CM1307 Conference / SOCEPA / SEFIG Joint Meeting “Antiparasitic Chemotherapy for Human and Veterinary Use”, October 24-26, 2016, Madrid, Spain. P.-2, pag.88 (Poster).

http://www.costcm1307.org/CM1307/Abstract_3rd_COST_Action_CM1307_Conference_SOCEPA_SEFIG.pdf 6. Antoci, V.; Mantu, D.; Vasilache, V.; Bratanovici, I.B.; Mangalagiu, I.I. Highly sensitive chemosensors

for Zn2+ and its coordination complexes based on podants with azaheterocycles skeleton, European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2016, May 19-21 2016, Iasi, Romania. Class: Inovative Research, pag. 302. RO-41. Poster, ISBN 978-606-775-212-0. http://eudirect.ro/euroinvent/

7. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Grigore, M.M.; Mangalagiu, I.I. Hybrid imidazole / pyridine (quinoline) derivatives with anticancer and antimycobacterial activity, European Exhibition of Creativity and Invovation, Euroinvent 2016, May 19-21 2016, Iasi, Romania. Class: Inovative Research, pag. 302. RO-40. Poster, ISBN 978-606-775-212-0. http://eudirect.ro/euroinvent/

8. Bratanovici, B.; Amariucai-Mantu, D.; Antoci,V.;Ciobanu, C.-I.; Moldoveanu, C.; Mangalagiu, I.I.: New bis-pyridine-imidazolium/benzimidazoliumsalts with acetophenone skeleton: synthesis and NMR characterization, “Alexandru Ioan Cuza” University Days, Faculty of Chemistry Conference, 27-29 October 2016, Iaşi, România. P17, pag. 40.

9. Grigore,M.-M.; Antoci,V.; Amariucai-Mantu, D.; Ciobanu, C.-I.; Zbancioc, Ghe.; Mangalagiu, I.I.: Synthesisand NMRcharacterization of novel anthracene-imidazolium/benzimidazolium salts, “Alexandru Ioan Cuza” University Days, Faculty of Chemistry Conference, 27-29 October 2016, Iaşi, România. P18, pag. 41. (Book of abstracts on CD).

10. Amariucai-Mantu, D.; Antoci, V.; Moldoveanu, C.; Bratanovici, B.; Mangalagiu, I.I. NEW BIS-PYRIDINE-IMIDAZOLE/BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES: SYNTHESIS AND THEIR BIOLOGICAL PROPERTIES, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I-5, pag.5, (Poster). http://conferinta.oltchim.ro/

11. Zbancioc, Ghe.; Moldoveanu, C.; Antoci, V.; Amariucai-Mantu, D.; Mangalagiu, I.I. MICROWAVE ASSISTED SYNTHESIS OF SOME BENZOFURAN DERIVATIVES WITH FLUORESCENT PROPERTIES, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I-10, pag.10, (Poster). http://conferinta.oltchim.ro/

12. Antoci, V.; Amariucai-Mantu, D.; Ciobanu, C.; Zbancioc, Ghe.; Grigore, M.M.; Mangalagiu, I.I. NOVEL BIS-ANTHRACENE-IMIDAZOLIUM SALT: UV-VIS, AND NMR STUDIES ON IONS ACETATE COMPLEXATION, XXXIV-th ROMANIAN CHEMISTRY CONFERENCE, 4-7 October 2016, Calimanesti-Caciulata, Romania, P.S.I-30, pag.30, (Poster). http://conferinta.oltchim.ro/

6

13. Mantu, D.; Antoci, V.; Vasilache, V.; Mangalagiu, I.I. Synthesis, structure and biological activity of some azine and azol derivatives, Chimia 2016, May 26-28, 2016. Constanta, Romania. PA3, pag 20. OVIDIUS UNIVERSITY PRESS, CONSTANȚA 2016, ISSN 2360-3941 http://chimia2016.univ-ovidius.ro/

Premii- total 6 - May 9-11, 2013. “Excellency Diploma”, Paper awarded: “NMR and X-ray complete characterisation of

some unexpected fused azaheterocycles”. Euroinvent 2013, Iasi, Romania; - May 9-11, 2013. “Excellency Diploma”, Paper awarded: “Synthesis of new azaheterocyclic compounds

using eco-friendly methods”. Euroinvent 2013, Iasi, Romania; - Mai 22-24, 2014. “Medalie de aur”. Lucrare premiata: “ Ultrasound and microwave assisted synthesis of

dihydroxyacetophenone derivatives with or without 1,2-diazine skeleton”. Euroinvent 2014, Iasi, Romania. - Mai 16-18, 2015. “Medalie de aur”. Lucrare premiata: “New polifunctional nitrogen derivatives

(heterocycles / podants) as smart versatile building blocks for multiple tasks”, Euroinvent 2015, Iasi, Romania; - Mai 19-21, 2016. “Gold Medal”. Lucrare premiata: „ Hybrid imidazole / pyridine (quinoline) derivatives

with anticancer and antimycobacterial activity”, Euroinvent 2016, Iasi, Romania; - Mai 19-21, 2016. “Silver Medal”. Lucrare premiata: „ Highly sensitive chemosensors for Zn2+ and its

coordination complexes based on podants with azaheterocycles skeleton”, Euroinvent 2016, Iasi, Romania;

2012. Etapa I. Sinteza si analiza structurala a intermediarilor si podantilor

A.I.1. Sinteza de azaheterocicli de saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, prin metode conventionale In vederea realizarii acestui obiectiv s-a avut in vedere obtinerea unor intermediari azaheterociclici “tinta”, care sa poata fi utilizati ulterior in scopul dorit. S-a dorit ca sintezele sa fie cit mai directe, economice si eficiente. Astfel:

a. S-au obtinut intermederi din categoria azaheterociclicurilor saraci in electroni de 6 atomi, din mai multe categorii: - amino-piridine acilate (prin reactia de acilare cu cloruri acide polifunctionalizate cu un halogen cu reactivitate marita sau normala) si piridine halogenate cu reactivitate marita (prin reactia de halogenare directa a alcoolului) :

Cl

O

Cl

N

n

NH2 n=1;3 N NH

nn=1;3

Cl

O

N

OH OH

SO2Cl2

N

Cl Cl

N

OH OH

POBr3

N

Br Br - derivati de 2,2’-dipiridil (din categoria acizilor, esterilor, alcoolilor si derivatilor clorurati), pornind de la fenantrolina, printr-o succesiune de reactii ce implica oxidarea, esterificarea, reducerea si clorurarea:

b. S-au obtinut intermediari din categoria azaheterociclicurilor bogati in electroni de 5 atomi, atit din categoria imidazolului, benzimidazolului si tiazolului. Si in acest caz s-au utilizat cai directe si eficiente de reactie :

7

- benzimidazolul a fost sintetizat din diamina corspunzatoare si apoi N-alchilat prin aditie Michael; aceiasi aditie Michael a fost folosila si in cazul imidazolului:

- imidazolul a fost nitrat si apoi nitroderivatul redus la aminoimidazol. Ambii au suferit aditii Michael:

- amino-tiazol acilat (prin reactia de acilare cu cloruri acide polifunctionalizate cu un halogen cu reactivitate marita sau normala):

Cl

O

Cln

n=1;3 NH

nCl

OS

N

NH2

S

N

A.I.2. Sinteza unor dioli cu schelet acetofenonic prin metode conventionale. A.I.3. Sinteza de azaheterocicli de 6 atomi si de 5 atomi, precum si a diolilor (obtinuti

in etapele I.1. si I.2) prin metode neconventionale, utilizind tehnologia microundelor (MW) si ultrasunetelor (US)

Plecind de la acetofenone dihidroxi- substituite in diverse pozitii, in conditii clasice si folosind raportul molar corespunzator 1:2, prin tratare cu ester -cloroacetic sau obtinut biseterii corespunzatori (randamente foarte bune cca 80-90%) si urme de monoeteri (4-6% randament), Tabelul 1.

2,4-dihydroxy - 2a2,5-dihydroxy - 2b2,6-dihydroxy - 2c3,4-dihydroxy - 2d3,5-dihydroxy - 2e

CH3C

O OH

OH+Cl CH2 COOR

K2CO3/KI CH3C

O O

O

CH2CH2

COOR

COOR

2,4-dihydroxyacetophenone - 1a2,5-dihydroxyacetophenone - 1b2,6-dihydroxyacetophenone - 1c3,4-dihydroxyacetophenone - 1d3,5-dihydroxyacetophenone - 1e

incalzireconventionala

+2

Tabel 1. Randamente si timpi de reactie obtinute la raport molar 1:2, in conditii clasice (incalzire) si neclasice (iradiere cu ultrasunete si microunde) Compus Microunde Ultrasunete Incalzire clasica

Timp de reactie (min)

Rand. % Timp de reactie (min)

Rand. % Timp de reactie (min)

Rand. %

2a 5 4 15 6 1560 83 2b 5 5 15 6 1560 84 2c 5 3 15 4 1560 78 2d 5 92 15 93 1560 84 2e 5 95 15 94 1560 87 2f 5 90 15 88 1560 7

8

2g 5 87 15 89 1560 7 2h 5 50 15 87 1560 5 2i 5 4 15 4 1560 4 2j 5 4 15 3 1560 6

Atunci cind reactiile au fost efectuate prin metode neconventionale sub actiunea MW si US, folosind acelasi raport molar corespunzator 1:2, spre surprinderea noastra, numai in cazul acetofenonelor 3,4- si 3,5- dihidroxi-substituite s-au obtinut bis-eteri (si mono-eteri in urme), pe cind la toate celelalte dihidroxi-acetofenone care contin o grupare hidroxi in pozitia 2, au fost obtinuti monoeteri, gruparea hidroxi in pozitia 2 raminind practic neeterificata (sau obtinut urme de bis-eteri).

Urmarea a acestui comportament am decis sa efectuam reactiile si in raport molar 1:1, cind din nou rezultatele au fost surprinzatoare (atit conventional cit si sub actiunea MW si US): in cazul acetofenonelor 3,4- si 3,5- dihidroxi-substituite s-au obtinut bis-eteri (si mono-eteri in urme), pe cind la toate celelalte dihidroxi-acetofenone care contin o grupare hidroxi in pozitia 2, au fost obtinuti monoeteri, gruparea hidroxi in pozitia 2 raminind practic neeterificata (sau obtinut urme de bis-eteri).

CH3C

O

OCH2

COOR

O

3,4-dihidroxi - 2d3,5-dihidroxi - 2e

CH3C

O

OHCl CH2 COOR

K2CO3/KIOH

2,4-dihidroxi - 2f2,5-dihidroxi - 2g2,6-dihidroxi - 2h

1

+

CH2COORMW or US irradiation

conventional

CH3C

O

OCH2

COOR

HO+

Au fost furnizate explicatii pertinente pentru aceste comportamente.

In cazul reactiilor de N-alchilare prin aditie Michael la imidazol si benzimidazolul sub actiunea MW si US, s-au obtinut aceiasi produsi, in randamente comparabile. O caracteristica generala a tuturor reactiilor sub actiunea MW si US este ca timpii de reactie scad dramatic (de la ore la minute) iar cantitatile de solvent utilizate sunt de 3-5 ori mai mici.

A.I.4. Sinteza de podanzi de tip P1 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de podanzi de tip P1 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi. Pentru sinteza lor s-au utilizat piridinile acilate care au fost tratate du dervati de imidazol (N-alkilare) si care apoi au fost supuse cuaternizarii cu diversi derivati halogenati activati, generind podantul P1. Podanzilor de tip P1 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale bivalente precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.1.6). Astfel, lui P1 i-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale bivalente (zinc, cupru, calciu) cit si posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), plecind de la premiza ca poate avea loc o excitare a electronilor de la carbanionul ilidic pe ansamblul ciclului imidazolic via un transfer intramolecular de sarcina (ICT). Cercetarile au aratat ca itradevar P1 functioneaza ca o poarta logica de tip NOR. In schema de mai jos este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

9

P1

NH

NZ

N NH

nn=1

Cl

O N

O

NH

NN

Z

Z= H, NO2

N NH

O

N

N

OY

Z

X

Y

O

IN1

IN2

H+

OUT

IN1 IN2 OUT

(H+or B-)

ICT

NORMm+

(f luorescence)

(Mn+) Em)

0

1

0

0

0 1

0

0 1

1 1

0

UVblue - green

N

O

NH

N N

OY

X

N

O

NH

N NC

O

Y

H

Mm+

H+

Mm+B

H+

Bor

UVNo fluorescence

Tot in aceasta etapa a fost obtinut si un alt podant prin reactia dintre piridinile acilate si amino-tiazol, in urma reactiei de alchilare la gruparea aminica (N-alchilare), respectiv prin N-alchilarea aminopiridininei cu aminotiazolul acilat, obtinindu-se podanzii de tip P1’ si P1”:

A.I.5. Sinteza de podanti de tip P2 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in

electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de podanzi de tip P2 continind in aceiasi

molecula un heterociclu piridinic (sarac in electroni) si doua heterocicluri imidazolice (bogate in electroni). Pentru sinteza lor s-au utilizat piridine alfa-halogen-substituite care au fost tratate du dervati de imidazol (N-alkilare), obtinind podanzii necuaternizati P2’. Acestea au fost supuse unor reactii de cuaternizare generind podanzii de tip P2.

10

Podanzilor de tip P2 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale bivalente precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.1.6). Astfel, lui P2 i-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale bivalente (zinc, cupru, cadmiu) cit si posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), ca si in cazul lui P1, via un transfer intramolecular de sarcina (ICT) sau un transfer de electron prin fotoinductie (PET) de pe heterociclul de 5 pe cel de 6 atomi. Cercetarile au aratat ca intradevar P2 functioneaza ca o poarta logica de tip AND. In schema de mai jos este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

N

X X

N

N

N

N

N

N

NH

N

N

N

N

N

O

Y

O

Y

Z

Z

Z= H, NO2

Z

Z

X

R

O

N

N

N

N

N

O

Y

O

Y

Z

Z

Y= OR, NH2

X

X

X

X

ZY=

P2

P2'

IN1

IN2 OUT

IN3

AND

IN1 IN2 OUT(B-)

IN3

(B-)

(f luorescence)Mm+

(Mn+) Em)

0

1 0

0

1

0

01

1 1

0

0

0

0

0

1

0 0 1 0

PET or ICT ?

Mm+N

N N

UV

fluorescence

O

NO2X

N N O

X

NO2

N

N NC

O

NO2

N N O

NO2

BH

C

H

Mm+

B

B

UV

No fluorescence

11

A.I.6. Evaluarea proprietatilor biologice Luând în considerare că azaheterociclii si dihiroxiacetofenonele posedă o gamă vastă de

activitati biologice, o parte din compusii obtinuti au fost testati din punct de vedere al activitatii antimicrobiene si antineoplazice.

Activitatea antibacteriana a fost testata pe nouă specii de bacterii: bacterii gram-positive (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Sarcina lutea ATCC 9341, Bacillus cereus ATCC 14579, Bacillus subtilis), bacterii gram-negative (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) şi fungi ( Candida albicans ATCC 10231, Candida glabrata ATCC MYA 2950 and Candida sake ). Ca si metoda de lucru s-a folosit metoda difuziometrica orizontala pe agar. Rezultatele obtinute au demonstrat ca dihiroxiacetofenonele eterificate sunt compusi extrem de activi impotriva germenilor gram-negativi (si mai putin active la cei pozitivi), rezultat surprinzator si extrem de incurajator deoarece nevoia de compusi biologic activi pentru astfel de germeni este foarte mare.

Activitatea antineoplazica s-a testat pe celule tip HeLa (human cervical endothelial carcionoma) si HepLa (hepatic carcinoma) pentru compusii P1 si 2a-2e. S-a constatat ca compusii 2a-2e au o acivitate antineoplazica promitatoare.

A.I.7. Analiza structurala si elementala a noilor compusi obtinuti. Raport final de etapa Acest lucru s-a efectuat pentru toti compusii obtinuti prin analiza elementala, spectrometrie IR , UV-VIS, H-RMN, C-RMN, experimente bidimensionale de RMN (COSY, HMQC, HMBC), spectrometrie de masa, raze X. S-a efectuat raportul fina de etapa. Rezultatele semnificative au fost incluse pe pagina de web.

2013. Etapa II. Sinteza si analiza structurala a intermediarilor si

podantilor A.II.1. Sinteza intermediarilor necesari (asa cum s-a descries la I.1 si I.2)

In vederea realizarii acestui obiectiv s-a avut in vedere obtinerea unor intermediari azaheterociclici “tinta”, care sa poata fi utilizati ulterior in scopul dorit, asa dupa cum s-a descris in etapa I, activitatile I1. si I.2.

A.II.2. Sinteza de podanti de tip P5 continind in molecula numai azaheterocicli bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de podanzi de tip P5 continind in molecula numai heterocicluri imidazolice, bogate in electroni. Sinteza s-a efecuat dupa o schema simpla si eficienta care presupune cuaternizarea derivatilor imidazolici cu diverse acetofenone halogenate (bromurate sau clorurate), generind in final podantii corespunzatori. Astfel, o prima grupa de podanzi de tip P5 s-au obtinut prin cuaternizarea derivatilor imidazolici cu diverse acetofenone cloro- 3,4-dihidroxiacetofenona:

Reactiile au fost efectuate atit pe cale clasica (icalzire, TH) cit si prin metode neconventionale, prin iradiere cu microunde (MW) si ultrasunete (US). S-au efectuat studii comparative TH versus MW versus US, si s-au efectuat emis ipoteze cu privire la eficienta acestor sinteze.

12

O a doua grupa de podanzi de tip P5 a presupus o sinteza mai laborioasa, care a presupus mai intii bromurarea dihidroxiacetofenonelor esterificate (obtinute anterior), urmata de cuaternizarea derivatilor imidazolici. Bromurarea sa efectuat in cataliza heterogena.

3,4-dihydroxy -3,5-dihydroxy -

CH3C

O O

O

CH2CH2

COOMe

COOMe

US/MWirradiation C

H2C

O O

O

CH2CH2

COOMe

COOMe

+ 2CuBr2

TH,

Br

2,4-dihydroxy -2,5-dihydroxy -2,6-dihydroxy -

+ 2CuBr + HBrCHCl3/CH3COOEt

In etapa a doua s-a efectuat cuaternizarea derivatilor imidazolici cu bromo- dihidroxiacetofenonele corespunzatoare, conducind la podanzi de tip P5 corespunzatori:

Reactiile au fost efectuate atit pe cale clasica (icalzire, TH) cit si prin metode neconventionale, prin iradiere cu microunde (MW) si ultrasunete (US). S-au efectuat studii comparative TH versus MW versus US, si s-au efectuat emis ipoteze cu privire la eficienta acestor sinteze si la mecanismele activarii cu MW si US.

Podanzilor de tip P5 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.II.5). Astfel, podanzii P5 au fost complexati cu metale bivalente (cupru si cobalt) si s-a testat posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), via un transfer intramolecular de sarcina (ICT). Cercetarile au aratat ca intradevar P5 functioneaza ca o poarta logica de tip NOR. In schema de mai jos este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

N

N

O D

D

P5 UV

blu-greenantimicrobial

N

N

O

CH

D

D

R

Mm+

Y

Mm+

BIN1

OUT

IN2 (f luorescence)Mm+

ICT

B

UV

No fluorescence IN1 IN2 OUT

B-

NOR

(Mn+) Em)

0

1

0

0

0 1

0

0 1

1 1

0

Activitate suplimentara efectuata

13

S-a efectuat designul si sinteza unui nou tip de podant, care contine in aceiasi molecula doua heterocicluri bogate in electroni, unul imidazolic si unul tiazolic, legati prin diversi spatiatori. Aceasta noua clasa de azapodanti a fost obtinuta prin alchilarea imidazolilor cu diverse structuri tiazolice, care contin in molecula un derivat halogenat cu reactivitate marita sau normala. In urmatoarea etapa s-a efectuat alkilarea imidazolilor:

N

S

HN

O

N

N

Cl

O

Cl

n

n=1;3 NH

nCl

OS

N

NH2

S

N

n

N

S

HN

O

N

N

n

HN

N

HN

N

A.II.3. Sinteza de podanti de tip P3 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci

in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de podanzi de tip P3 continind in aceiasi molecula un heterociclu bipiridinic (sarac in electroni) si doua heterocicluri imidazolice (bogate in electroni).

Sinteza podantul P3 s-a efectuat prin N-alkilarea imidazolului (sinteza cu benzimidazol este in desfasurate):

NH

N

NH

Nand/or

N

N

Cl

Cl

P3

N N

N

N

N

N

Podanzilor de tip P3 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru

metale precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.II.5). Astfel, podanzii P3 au fost complexati cu metale bivalente (cupru si cobalt) si s-a testat posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), via un transfer de electron prin fotoinductie (PET). Cercetarile au aratat ca intradevar P3 functioneaza ca o poarta logica de tip NOR. In schema de mai jos este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

14

A.II.4. Sinteza de podanti de tip P6 continind in molecula numai azaheterocicli bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori cu receptorul.

In aceastaetapa s-au sintetizat podanzi de tip P6 continind in aceiasi molecula un heterociclu imidazolic (bogate in electroni) de care a fost legat un fluorofor de tin antracenic respectiv un schelet dihidroxiacetofenonic. Sinteza s-a efectuat dupa o schema usor de urmarit:

N

N

O D

DX N

N

O D

DN

NH

P6

Cl

Podanzilor de tip P6 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru

metale precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.II.5). Astfel, podanzii P6 au fost complexati cu metale bivalente (cupru si cobalt) si s-a testat posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), via un transfer intramolecular de sarcina (ICT). Cercetarile au aratat ca intradevar P6 functioneaza ca o poarta logica de tip NOR. In schema de mai jos este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

N

N

O D

D

antimicrobialP6DNA- intercalator

UV

blu

N

N

O

CH

D

DMm+

Mm+

BIN1

OUT

IN2 (f luorescence)Mm+

ICT

B

UV

No fluorescence

IN1 IN2 OUT

B-

NOR

(Mn+) Em)

0

1

0

0

0 1

0

0 1

1 1

0

P6

A.II.5. Evaluarea proprietatilor biologice Luând în considerare că azaheterociclii si dihiroxiacetofenonele posedă o gamă vastă de

activitati biologice, o parte din compusii obtinuti au fost testati din punct de vedere al activitatii antimicrobiene, antituberculoasa si antineoplazice.

Activitatea antibacteriana pentru intermediarii acetofenonici bromurati si cuaternizati a fost testata pe nouă specii de bacterii: bacterii gram-positive (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Sarcina lutea ATCC 9341, Bacillus cereus ATCC 14579, Bacillus subtilis), bacterii gram-negative (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) şi fungi ( Candida albicans ATCC 10231, Candida glabrata ATCC MYA 2950 and Candida sake ). Ca si metoda de lucru s-a folosit metoda difuziometrica orizontala pe agar. Rezultatele obtinute au demonstrat ca dihiroxiacetofenonele bromurate sunt compusi extrem de activi impotriva germenilor gram-negativi (si mai putin active la cei pozitivi), rezultat surprinzator si extrem de incurajator deoarece nevoia de compusi biologic activi pentru astfel de germeni este foarte mare.

Activiatea antituberculoasa a unor derivati model de bipiridil a fost testata pe diverse tulpini de Mycobacterium tuberculosis si s-a cunstata ca unii dintre ei sunt dotati cu o activitate antituberculoasa remarcabila. Testarile au fost efectuate in US la National Institute of Health (NIH),

15

the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), in cadrul institutului Southern Research Institute - Center of Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF). In prezent sunt trimisi la testari o gama larga de compusi din clasa azaheterociclurilor, compusi sintetizati in etapele anterioare.

Activitatea antineoplazica a unor compusi a fost testata pe celule tip HeLa (human cervical endothelial carcionoma) si HepLa (hepatic carcinoma) si s-a constatat ca din nou derivatii bromurati au o acivitate antineoplazica promitatoare. Incurajati de aceste rezultate o parte din compusi au fost trimisi la National Cancer Institute (NCI, USA), subprogramul Developmental Therapeutics Program (DTP). O serie de derivati model de azaheterociclici precum si patru compusi de tip azapodant au fost testati pe 60 de linii diferite de celule tumorale umane, reprezentând intre altele leucemia, melanomul, cancerul de plamani, colon, creier, ovarian, de san, de prostata si rinichi. Ansamblu rezultatelor obtinute au permis inclusiv elaborarea unor concepte care clarifica mecanismul de actiune antineoplazic al acestor compusi.

A.II.6. Analiza structurala si elementala a noilor compusi obtinuti. Raport final de

etapa Acest lucru s-a efectuat pentru toti compusii obtinuti prin analiza elementala, spectrometrie IR , UV-VIS, H-RMN, C-RMN, experimente bidimensionale de RMN (COSY, HMQC, HMBC), spectrometrie de masa, raze X. S-a efectuat raportul fina de etapa. Rezultatele semnificative au fost incluse pe pagina de web.

2014. Etapa III. Sinteza si analiza structurala a macrociclurilor si podantilor

A.III.1. Sinteza intermediarilor necesari (asa cum s-a descries la I.1 si I.2) In vederea realizarii acestui obiectiv s-a avut in vedere obtinerea unor intermediari azaheterociclici “tinta”, care sa poata fi utilizati ulterior in scopul dorit, asa dupa cum s-a descris in etapa I (anul 2012), activitatile I1. si I.2. Astfel:


Cl

O

Cl

N

n

NH2 n=1;3 N NH

nn=1;3

Cl

O

N

OH OH

SO2Cl2

N

Cl Cl

N

OH OH

POBr3

N

Br Br - derivati de 2,2’-dipiridil (din categoria acizilor, esterilor, alcoolilor si derivatilor clorurati), pornind de la fenantrolina, printr-o succesiune de reactii ce implica oxidarea, esterificarea, reducerea si clorurarea:

b. S-au obtinut intermediari din categoria azaheterociclicurilor bogati in electroni de 5 atomi, atit din categoria imidazolului, benzimidazolului si tiazolului. Si in acest caz s-au utilizat cai directe si eficiente de reactie :

16

- benzimidazolul a fost sintetizat din diamina corspunzatoare si apoi N-alchilat prin aditie Michael; aceiasi aditie Michael a fost folosila si in cazul imidazolului:

- imidazolul a fost nitrat si apoi nitroderivatul redus la aminoimidazol. Ambii au suferit aditii Michael:s


Cl

O

Cln

n=1;3 NH

nCl

OS

N

NH2

S

N

A.III.2. Sinteza de noi podanti de tip P4 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori

In aceasta etapa s-au sintetizat noi podanzi de tip P4 continind in aceiasi molecula doi heterocicli –bogati in electroni de tip imidazolic si doi heterocicli –deficitari in electroni de tip piridinic. Cele doua tipuri de heterocili sunt conectate intre ele printr-un spatiator de tip metilenic iar ciclurile piridinice la rindul lor sunt conectate intre ele printr-un spatiator cu schelet dihidroxiacetofenonic. Sinteza podanzilor de tip P4 s-a efecuat dupa o schema directa si eficienta care presupune doua etape:

- o prima etapa consta in bis-eterificare initiala a dihidroxiacetofenonelor (I) cu derivati piridinici contind un halogen activ, care conduce la derivati acetofenono-dihidroxipiridinici continind doua grupari metilen-halogenice reactive (II);

- in a doua etapa derivati acetofenono-dihidroxipiridinele continind doua grupari metilen-halogenice reactive (II) au fost utilizate pentru cuaternizarea derivatilor imidazolici, generind in final podanzii corespunzatori de tip P4.

N

X X

OH

OH

N

HN

O O

O

N

NX

XO

P4

NNO

O

N

NNN

O

III


17

Podanzilor de tip P4 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale, precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.III.4).

P4

NNO

O

N

NNN

UV

Mm+

UV

NHNO

O

N

NNHN

O

PET

H+, Mm+ O

green-blueUV

No fluorescence

NOR(Zn2+)

IN1 IN2 OUT(H+) Em)

0

1

0

0 1

0

01

1 1

0

0

IN1

IN2H+ OUT

(f luorescence)

M2+

Astfel, podanzii P4 au fost complexati cu metale bivalente (cupru si zinc) si s-a testat

posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), via fotoinducted electron transfer (PET). Cercetarile au aratat ca intradevar P4 functioneaza ca o poarta logica de tip NOR, cu doua inputuri (H+ and Mm+) si un output (fluorescenta), sistemul functionind dupa filozofia fluorofore-spacer-receptor-spacer-fluorofore. In schema de mai sus este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

A.III.3. Sinteza de noi podanti de tip P8 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi conectati prin diversi spatiatori cu o unitate bis-alkilanta

In aceasta etapa s-au sintetizat noi podanzi de tip P8 continind in aceiasi molecula heterocicli –deficitari in electroni de tip piridinic si unitati bis-alkilante. Heterocili de tip piridinic sunt conectati cu unitatile bis-alkilante printr-un spatiator de tip metilenic, iar ciclurile piridinice la rindul lor sunt conectate intre ele printr-un spatiator cu schelet dihidroxiacetofenonic. La fel ca si in cazul anterior, sinteza podanzilor de tip P8 s-a efecuat dupa o schema directa si eficienta care presupune trei etape:

- o prima etapa consta bis-eterificare initiala a dihidroxiacetofenonelor (I) cu derivati piridinici contind un halogen activ, care conduce la derivati acetofenono-dihidroxipiridinici cuontinind doua grupari metilen-halogenice reactive (II);

- in a doua etapa derivati acetofenono-dihidroxipiridinici continind doua grupari metilen-halogenice reactive (II) au fost utilizati pentru alkilarea dietanaolaminei, cind s-a obtinut podantii corespunzatori de tip P8’;

- in ultima etapa prin clorurarea cu clorura de tionil a podanzilor de tip P8’ s-au obtinut o noua clasa de podazi continind in aceiasi molecula heterocicli –deficitari in electroni de tip piridinic si unitati bis-alkilante, podantii de tip P8.

18

N

X X

OH

OH

O O

O

N

NX

XO

SOCl2

HN

OH

OH

I II

P8

N

OH

OH

O

O

N

N

O

NOH

OHP8'

N

Cl

Cl

O

O

N

N

O

NCl

Cl

antimicrobialDNA- intercalator

antimicrobialDNA- intercalator

Reactiile au fost efectuate atit pe cale clasica (icalzire, TH) cit si prin metode neconventionale, prin iradiere cu microunde (MW) si ultrasunete (US). S-au efectuat studii comparative TH versus MW versus US.

Podanzilor de tip P8 si de tip P8’ li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale precum si in prezent li se testeaza activitatea anticanceroasa si antimicrobiana (vezi A.III.4). Astfel, podanzii P8 au fost complexati cu metale bivalente (cupru si zinc), cind s-au obtinut complecsii corespunzatori, conform schemei de mai jos. Cel mai probabil complexarea se produce la atomii de azot, dar pina in prezent nu am reusit obtinerea de monocristale care sa ne confirme definitiv structura.

A.III.4. Evaluarea proprietatilor biologice O parte din compusii obtinuti in aceasta etapa si in etapele anterioare au fost testati din punct

de vedere al activitatii antimicrobiene, antituberculoasa si antineoplazice. Activitatea antifungica pentru podanzii de tip P2, P2’, P4 si P8 precum si intermediarii de

tip II, a fost testata pe patru specii de fungi: Candida albicans ATCC 10231, Candida glabrata ATCC MYA 2950, Candida parapsilosis ATCC 22019 si Candida sake . Ca si metoda de lucru s-a folosit metoda difuziometrica orizontala pe agar, iar ca martori pozitivi s-au folosit discuri conţinând Clotrimazol si Nistatin. Rezultatele obtinute au demonstrat ca acesti compusi au o activitate antifungica slab pina la moderata.

Activiatea antituberculoasa a pentru podanzii de tip P2, P2’, P4 si P8 precum si a unor intermediarii, a fost testata pe diverse tulpini de Mycobacterium tuberculosis si s-a constatat ca unii dintre ei sunt dotati cu o activitate antituberculoasa remarcabila, iar majoritatea sunt lipsiti de toxicitate. Ca urmare o parte dintre podanzii de tip P2 si P2’au fost selectati pentru ciclul doi de

19

screening si s-a constatat ca trei dintre ei au o activitate antituberculoasa remarcabila impotriva tulpininilor de Mycobacterium tuberculosis atit in conditii aerobe [MIC (M) in jur de 100, IC50 (M) intre 40 si 90, IC90 (M) intre 100 si 140] cit si in conditii anaerobe [MIC (M) in jur de 150, IC50 (M) in jur de 25, IC90 (M) intre 60 si 90]. Mai mult, un compus din clasa P2 poseda mecanism de actiune bactericid si o activitate foarte buna impotriva Mycobacterium tuberculosis intracelular (IC50 (M, log kill) 2.4 la o concentratie de 200). Inca si mai mult, un compus din clasa P2’ s-a dovedit activi si impotriva tulpinilor rezistente de Mycobacterium tuberculosis [MIC (M) >50, pt INH-1, INH-R2, RIF-R1, RIF-R2, FQ-R1]

Testarile au fost efectuate in US la National Institute of Health (NIH), the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), in cadrul institutului Southern Research Institute - Center of Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF).

Activitatea antineoplazica a unor compusi a fost testata pe celule tip HeLa (human cervical endothelial carcionoma) si s-a constatat ca unii compusi au o acivitate antineoplazica promitatoare.

O parte din compusi au fost selectati pentru testari anticanceroase avansate de catre National Cancer Institute (NCI, USA), subprogramul Developmental Therapeutics Program (DTP). O serie de derivati model de azaheterociclici precum si compusi de tip azapodant de tip P2, P2’ si P4 au fost testati pe 60 de linii diferite de celule tumorale umane, reprezentând intre altele leucemia, melanomul, cancerul de plamani, colon, creier, ovarian, de san, de prostata si rinichi. Rezultatele obtinute au condus la urmatoarele concluzii:

1. Azapodantii de tip P4, poseda o activitate semnificativa impotriva urmatoarlor tipuri de celule canceroase: Leukemia, Non-Small Cell Lung Cancer, Melanoma, Renal Cancer;

2. Azapodantii de tip P2 si P2’, poseda o activitate semnificativa impotriva urmatoarlor tipuri de celule canceroase: Renal Cancer, CNS Cancer;

3. Intermediarii de tip fenantrolinic poseda o activitate semnificativa impotriva urmatoarlor tipuri de celule canceroase: Renal Cancer, CNS Cancer, Ovarian Cancer, Breast Cancer.

A.III.5. Analiza structurala si elementala a noilor compusi obtinuti. Raport final de

etapa Acest lucru s-a efectuat pentru toti compusii obtinuti prin analiza elementala, spectrometrie IR , UV-VIS, H-RMN, C-RMN, experimente bidimensionale de RMN (COSY, HMQC, HMBC), spectrometrie de masa, raze X. S-a efectuat raportul fina de etapa. Rezultatele semnificative au fost incluse pe pagina de web.

2015. Etapa IV. Sinteza si analiza structurala a macrociclurilor si podantilor

A.IV.1. Sinteza intermediarilor necesari (asa cum s-a descris la I.1 si I.2) In vederea realizarii acestui obiectiv s-a avut in vedere obtinerea unor intermediari

azaheterociclici “tinta”, care sa poata fi utilizati ulterior in scopul dorit, asa dupa cum s-a descris in etapa I (anul 2012), activitatile I1. si I.2. Astfel:


20

Cl

O

Cl

N

n

NH2 n=1;3 N NH

nn=1;3

Cl

O

N

OH OH

SO2Cl2

N

Cl Cl

N

OH OH

POBr3

N

Br Br

b. S-au obtinut intermediari din categoria azaheterociclicurilor bogati in electroni de 5 atomi, atit din categoria imidazolului, benzimidazolului si tiazolului. Si in acest caz s-au utilizat cai directe si eficiente de reactie : - benzimidazolul a fost sintetizat din diamina corspunzatoare si apoi N-alchilat prin aditie Michael; aceiasi aditie Michael a fost folosila si in cazul imidazolului:

- imidazolul a fost nitrat si apoi nitroderivatul redus la aminoimidazol. Ambii au suferit aditii Michael:

NH

NHNO3

NH

NO2N

NH

NH2N

reducere

R

R= -CN; -COOMe; -COOEt

N

N

R

R


Cl

O

Cln

n=1;3 NH

nCl

OS

N

NH2

S

N

A.IV.2. Sinteza de noi podanti de tip P1 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori

Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de podanzi de tip P1 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni (–deficitari) de 6 atomi si bogati in electroni (–bogati) de 5 atomi, altii decit cei sintetizati anterior. Cele doua tipuri de heterocicluri sunt conectate intre ele printr-un spatiator de tip alkilic. Pentru sinteza unei prime clase de podanzi de tip P1 s-au utilizat piridinile acilate care au fost tratate du dervati de benzimidazol (N-alkilare), iar produsii obtinuti au fost supusi unei a doua reactii de N-alkilare (cuaternizare).

21

N NH

nCl

ONH

N

N

HNO

N

N

X

nN

HNO

N

Nn

P1

ZX Z

-CO-NH2-COOR

CO

CO

Y

Y1

Y2

Z:

O alta clasa de podanzi de tip P1 s-au sintetizat plecind de la 8-amino-chimolina, dupa o cale de reactive usor de urmarit: - in prima instant s-a realizat acilarea 8-amino-chimolinei cu clorura de clor acetil; - in a doua etapa produsii de acilare au fost folositi ca agenti de alkilare pentru imidazol si benzimidazol; - in etapa a treia produsii obtinuti au fost supusi unei a doua reactii de N-alkilare (cuaternizare):

NHN

O

X

X ZH2N

N N

HN

N NCl

O

Cl

NHN

O

Cl

HNN

O

NNZ

P1


Podanzilor de tip P1 li s-a testat abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru metale

precum si de asemenea s-a testat activitatea anticanceroasa si antimicrobiana (vezi A.IV.3). Unii dintre podanzii P1 complexati prezinta o fluorescenta variabila ca intensitate si culoare.

Astfel, unii dintre podanzii P1 au fost complexati cu metale bivalente (cupru si zinc), cind s-au obtinut complecsii corespunzatori. Cel mai probabil complexarea se poate produce in doua moduri:

- intramolecular (structura A), cind sunt implicati atomii de azot chinolinic, imidazolic N3 si amidic;

- intermolecular (structura B), cind sunt implicate doua molecule de podant prin intermediul atomilor de azot imidazolic.

22

HNN

O

N

N

HN

N

O

N

NM2+ M2+

NHN

O

N

N

A

B

Pina in prezent nu am reusit obtinerea de monocristale care sa ne confirme definitiv structura.

A.IV.3. Evaluarea proprietatilor biologice O parte din compusii obtinuti in aceasta etapa si in etapele anterioare au fost testati din punct

de vedere al activitatii antimicrobiene si antineoplazice. Activiatea antimicrobiena Pentru podanzii de tip P1 a fost testata activitatea antimicrobiena pe diverse tulpini de

Mycobacterium tuberculosis si s-a constatat ca unii dintre ei sunt dotati cu o activitate antituberculoasa moderata [MIC (M) intre 100 si 200], majoritatea sunt lipsiti de toxicitate si poseda o foarte buna solubilitate in vivo.

Testarile au fost efectuate in US la National Institute of Health (NIH), the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), in cadrul institutului Southern Research Institute - Center of Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility (TAACF).

Activitatea antineoplazica O parte din compusi au fost selectati pentru testari anticanceroase de catre National Cancer

Institute (NCI, USA), subprogramul Developmental Therapeutics Program (DTP). O serie de derivati de tip azapodant de tip P1, atit din clasa piridinei cit si a chinolinei, fost testati pe 60 de linii diferite de celule tumorale umane, reprezentând intre altele leucemia, melanomul, cancerul de plamani, colon, creier, ovarian, de san, de prostata si rinichi. Rezultatele obtinute au condus la urmatoarele concluzii:

4. Azapodantii de tip P1, poseda o activitate semnificativa impotriva urmatoarlor tipuri de celule canceroase: Brest cancer, Leukemia, Non-Small Cell Lung Cancer, Melanoma, Renal Cancer;

5. Azapodantii de tip P1 continind scheletul benzimidazolic poseda o activitate mai pronuntata comparativ cu cei care contin scheletul imidazolic;

6. Nu s-a observat o diferenta semnificativa de activitate intre azapodantii de tip P1 din clasa piridinei si a chinolinei. S-a testat activitatea antineoplazica si pe celule tip HeLa (human cervical endothelial

carcionoma) si s-a constatat ca din nou unii compusi au o acivitate antineoplazica promitatoare, compusii continind restul benzimidazolic fiind mai activi si de aceasta data.

23

A.IV.4. Analiza structurala si elementala a noilor compusi obtinuti. Raport final de etapa

Acest lucru s-a efectuat pentru toti compusii obtinuti prin analiza elementala, spectrometrie IR , UV-VIS, fluorescenta, H-RMN, C-RMN, experimente bidimensionale de RMN (COSY, HMQC, HMBC), spectrometrie de masa, raze X. S-a efectuat raportul fina de etapa. Rezultatele semnificative au fost incluse pe pagina de web.

2016. Etapa V. Sinteza si analiza structurala a macrociclurilor si

podanzilor

A.V.1. Sinteza intermediarilor necesari (asa cum s-a descris la I.1 si I.2) In vederea realizarii acestui obiectiv s-a avut in vedere obtinerea unor intermediari azaheterociclici “tinta”, care sa poata fi utilizati ulterior in scopul dorit. S-a dorit ca sintezele sa fie cit mai directe, economice si eficiente. Astfel: a. S-au obtinut intermederi din categoria azaheterociclicurilor saraci in electroni de 6 atomi, si anume piridine halogenate cu reactivitate marita (prin reactia de halogenare directa a alcoolului) :

N

OH OH

SO2Cl2

N

Cl Cl

N

OH OH

POBr3

N

Br Br b. S-au obtinut intermediari din categoria azaheterociclicurilor bogati in electroni de 5 atomi, atit din categoria imidazolului si benzimidazolului. Si in acest caz s-au utilizat cai directe si eficiente de reactie : - benzimidazolul a fost sintetizat din diamina corspunzatoare si apoi N-alchilat prin aditie Michael; aceiasi aditie Michael a fost folosila si in cazul imidazolului:

c. Derivatii acetofenonici bromurati au fost obtinuti prin reactia de bromurare in cataliza heterogena a dihidroxiacetofenonelor:

OH

OH

O CuBr2

OH

OH

OBr

A.V.2. Sinteza de macrocicli de tip P7 continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni de 6 atomi si bogati in electroni de 5 atomi, conectati prin diversi spatiatori

Aceasta etapa a avut ca si obiectiv principal sinteza de noi macrocicluri de tip P7 continind

in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni (–deficitari) de 6 atomi si bogati in electroni (–bogati) de 5 atomi. Cele doua tipuri de heterocicluri sunt conectate intre ele prin diversi spatiatori.

Pentru sinteza macrociclurilor de tip P7 s-au utilizat doua cai de reactie:

I. O prima cale de sinteza porneste de la dihidroxiacetofenone nesubstituite si consta intr-un

proces de –bromurare la nivelul metilului acetofenonic (bromurare in cataliza

24

heterogena) conducind la acetofenonele –bromurate I, care sunt utilizate in urmatoarea etapa pentru cuaternizarea derivatilor imidazolici, conducind la dihidroxiacetofenonele cu schelet imidazolic tip II; compusii de tip II au fost supusi in continuare unui proces de bis-eterificare cu derivati piridinici contind un halogen activ, proces care conduce la podanzii imidazo-acetofenono-dihidroxipiridinici Pi, care contin la rindul lor alte doua grupari metilen-halogenice reactive; in urmatoarea etapa, podanzii de tip Pi continind doua grupari metilen-halogenice reactive au fost supuse unui proces macrociclizare conducind la macrociclii corespunzatori de tip P7.

II. O a doua cale de sinteza porneste de la dihidroxiacetofenone nesubstituite si consta in bis-eterificare initiala a dihidroxiacetofenonelor cu derivati piridinici contind un halogen activ, care conduce la derivati acetofenono-dihidroxipiridinici continind doua grupari metilen-halogenice reactive; in urmatoarea etapa, derivati acetofenono-dihidroxipiridinici continind doua grupari metilen-halogenice reactive au fost supuse unui proces macrociclizare conducind la macrociclii corespunzatori de tip P7’; ulterior, macrocicli P7’ au fost supusi unui proces de –bromurare la nivelul metilului acetofenonic (bromurare in cataliza heterogena) conducind la macrociclii de tip P7’’ –bromurati, care in final au fost utilizati pentru cuaternizarea derivatilor imidazolici, generind in final macrociclii corespunzatori de tip P7, continind in aceiasi molecula azaheterocicli saraci in electroni (–deficitari) de 6 atomi si bogati in electroni (–bogati) de 5 atomi.

25

Macrociclurilor de tip P7 li-au fost teste abilitatile de complexare ca si chemosenzor pentru

metale, precum si activitatea biologica antimicrobiana si anticanceroasa (vezi A.V.3). Astfel, macrociclurile de tip P7 au fost complexate cu metale bivalente (cupru si zinc) si s-a

testat posibilitatea de a functiona ca si poarta logica (logic gate), via fotoinducted electron transfer (PET). Cercetarile au aratat ca intradevar P7 functioneaza ca o poarta logica de tip AND, cu doua si/sau trei inputuri (H+/2H+ si M2+) si un output (fluorescenta), sistemul functionind dupa filozofia fluorofore-spacer-receptor-spacer-fluorofore. In schema de mai sus este prezentat schema logica si tabelul de adevar.

P7

O

O

N

N

O O

O

O

N NNN

H+, Mm+

M2+

P7

O

O

N

N

O O

O

O

N NHNHN

UV

IN1

IN2 OUTIN3

IN1

IN2H+ OUT

IN1 IN2 OUT(H+)

AND

IN1 IN2 OUT(H+)

IN3

(H+)

H+

H+(fluorescence)

Mm+Mm+

(f luorescence)

(Mn+) Em)

0

1 0

0

1

0

01

1 1

0

with two or three imputs??

0

(Mn+) Em)

0

1 0

0

1

0

01

1 1

0

0

0

0

0

1

0 0 1 0

PET

Fluorescence

A. V.3. Evaluarea proprietatilor biologice

Luând în considerare că azaheterociclii si dihiroxiacetofenonele posedă o gamă vastă de

activitati biologice, o parte din compusii obtinuti au fost testati din punct de vedere al activitatii antimicrobiene si antineoplazice.

Activitatea antibacteriana a fost testata pe nouă specii de bacterii: bacterii gram-positive (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Sarcina lutea ATCC 9341, Bacillus cereus ATCC 14579,

26

Bacillus subtilis), bacterii gram-negative (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853) şi fungi ( Candida albicans ATCC 10231, Candida glabrata ATCC MYA 2950 and Candida sake ). Ca si metoda de lucru s-a folosit metoda difuziometrica orizontala pe agar. Rezultatele obtinute au demonstrat ca macrociclurile poseda o activitate semnificativa impotriva unor germeni gram-negativi, rezultat incurajator deoarece nevoia de compusi biologic activi pentru astfel de germeni este foarte mare. Fata de levurile testate compusii nu au fost activi.

S-a testat activitatea antineoplazica pe celule tip HeLa (human cervical endothelial carcionoma) si HepLa (hepatic carcinoma). S-a constatat ca macrociclurile testate nu au o acivitate antineoplazica promitatoare.

A. V.4. Analiza structurala si elementala a noilor compusi obtinuti. Raport final de etapa si de grant Acest lucru s-a efectuat pentru toti compusii obtinuti prin analiza elementala, spectrometrie IR , UV-VIS, fluorescenta, H-RMN, C-RMN, experimente bidimensionale de RMN (COSY, HMQC, HMBC), spectrometrie de masa. S-a efectuat raportul fina de etapa si de grant. Rezultatele semnificative vor fi incluse pe pagina de web.

Director proiect,

Prof.dr. Ionel Mangalagiu

Documents

Raport stiintific final grant Mangalagiu85.122.24.57/RapStiintifFinalMangalagiu.pdfRaport stiintific final privind implementarea proiectului Noi derivati polifunctionali cu azot (heterocicli,