UNIVERSIDAD DE COSTA RICA ESCUELA DE MEDICINA

Departamento de Farmacología y Toxicología ME-0308 Farmacología Clínica I

Hospital Calderón Guardia

Reacciones Adversas a Fármacos.

Seminario

Tutor: Dr. José Enrique Vives Calderón

Grupo 1:

Massiel Apuy Acón – A90413 Ana Pamela Chavarría Elizondo – A91682

Rakesh Katiyar Gutiérrez – B13554 Vianka Mesén Sánchez – B03903

Ricardo Vega Valderrama – B17088

I ciclo 2016

2

Sumario

Reaccionesadversasafármacos.....................................................................................3

Introducción...............................................................................................................3

Definiciones................................................................................................................4

ManifestacionesClínicasdelasReaccionesAdversas..................................................6

Clasificaciónymecanismodeproduccióndelasreaccionesadversasmedicamentosas

(RAM).........................................................................................................................7

RAMtipoA-Dosisdependiente.....................................................................................7

RAMtipoB-Dosisindependiente.................................................................................7

Ejemplos...................................................................................................................10

Anafilaxis......................................................................................................................10

SíndromedeStevens-JohnsonyNecrólisisEpidérmicaTóxica....................................10

DRESS...........................................................................................................................16

Farmacovigilancia.....................................................................................................22

Reseñahistórica...........................................................................................................22

Generalidades..............................................................................................................22

SistemaNacionaldeFarmacovigilancia.......................................................................23

SituaciónactualenCostaRica.....................................................................................25

Bibliografía...............................................................................................................26

Anexos......................................................................................................................28

3

Reaccionesadversasafármacos.

Introducción

Losfármacossonutilizadosdíaadíaparaeltratamientoyprevencióndedistintas

enfermedades, estos tienen la capacidad de modificar, aumentar o disminuir ciertas

accionesfisiológicasdelorganismoparaalcanzardichofin.Aligualquegeneranelefecto

paraelcualhansidofabricados,tambiénpuedengenerardiferentesefectosindeseableso

reaccionesadversas.1

La OMS defineReacción adversa/Efecto adverso como: “Una respuesta a un

fármacoqueesnocivaeinvoluntaria,yqueocurrealasdosisnormalmenteusadasenel

hombreparaprofilaxis,diagnósticooterapiadealgunaenfermedad,oparamodificación

delasfuncionesfisiológicas.”Tambiénserefiereaestascomo:“Cualquierrespuestaaun

fármaco que es nociva, no intencionada y que se produce a dosis habituales para la

profilaxis,diagnóstico,otratamiento...”1

La OMS realiza una distinción entre los efectos adversos severos y los efectos

adversosserios.Unefectoadversoserioimplica:

• Resultaenmuerte• Requierehospitalizacióndelpaciente• Resultaendiscapacidadprolongadaopermanente• Poneenpeligrolavidadelpaciente

Eltérminoseveroseutilizaparadescribirlaintensidaddelefectoadverso,sinimportarla

seriedaddelmismo.Porejemplo,undolordecabezasevero.1

4

Definiciones

Es importante además conocer diferentes conceptos y terminología utilizada cuando se

hacereferenciaaestetema.

Evento adverso/Experiencia adversa: “Cualquier sucesomédicodesfavorable quepuede

aparecer durante el tratamiento con un producto farmacéutico pero que no

necesariamentetieneunarelacióncausalconeltratamiento”.1

Efectocolateral:“Cualquierefectoinvoluntariodeunproductofarmacéuticoqueocurrea

lasdosisnormalmenteutilizadasenelhombre,queestárelacionadoconlaspropiedades

farmacológicasdelfármaco”.1

ReacciónAlérgica:

Reaccióninmunológicahaciaunodeloscomponentespresentesenelfármaco.Alseruna

reacciónmediada por el sistema inmune es necesaria una sensibilización previa con el

fármacouotroquepresenteunaestructurasimilar.1

ReacciónIdiosincrática:

Correspondeauna reacciónanormala lautilizacióndeun fármaco,quesepresentaen

individuos genéticamente predispuestos y están determinados a realizar estas

reacciones.1

Problemas relacionados con medicamentos (PRM):“Problemas de salud, entendidos

como resultados clínicosnegativos,derivadosde la farmacoterapiaque,producidospor

diversascausas,conducenalanoconsecucióndelobjetivoterapéuticooalaapariciónde

efectosnodeseados”1

ElconceptodePRMesmuchomásamplioqueeldeeventoadversoyreacciónadversae

implicatodoproblemadesaludderivadodelafarmacoterapia,enelquese incluye,por

ejemplo,lafaltadeaccesoamedicamentoscomocausadeenfermedadenlospacientes.

5

Tantoeleventoadversocomolareacciónadversaimplicanlageneracióndedañoenun

usuario del medicamento (paciente). La diferencia radica en la relación de causalidad

entrelaadministracióndelmedicamentoylageneracióndelsucesomédico,paraelcaso

deleventoadversopuedeno serevidente.Unejemplodeeventoadversopuede ser la

aparición de un cuadro de rinitis en un paciente que concomitantemente toma ácido

acetilsalicílico; no existe una relación de causalidad clara entre la administración del

medicamentoylageneracióndelapatologíaencuestión.Pero,eldesarrollodeunaúlcera

pépticaenunpacientequerecibeelmismomedicamentorepresentaunodelosefectos

adversos más frecuentes y graves, reportados con el uso de antiinflamatorios no

esteroideos.2

6

ManifestacionesClínicasdelasReaccionesAdversas

Determinarsiseestáfrenteaunareacciónadversaamedicamentospuedeserunatarea

complicada, debido a que estas pueden presentar en un espectro muy amplio de

manifestacionesclínicas, inclusopueden imitardistintaspatologíasosintomatología.Las

reacciones dermatológicas son una de las principales presentaciones de las reacciones

adversas a medicamentos. Usualmente se dan debido a actividad inmunológica.

Normalmentesoneritematosasymaculopapulares.Estassepuedenpresentarendíasa

semanas después de la exposición al fármaco, dependiendo del tiempo se pueden

clasificareninmediatas(0-1hora),aceleradas(1-72horas)otardías(másde72horas).3

Entre las característicasqueayudanadeterminar si estamosanteuna reacciónadversa

medicamentosasepuedemencionar:

a) Noexisteunarelaciónconlosefectosfarmacológicosesperablesdelfármaco.

b) Hayunperiododelatencia,enlamayoríadeloscasos,entrelaprimeravezquese

exponealfármacoylaaparicióndelareacción.

c) La dosis no está relacionada con el efecto ya que pequeñas dosis podrían

desencadenarreaccionesgraves.

d) Alsuspenderelfármacodesaparecelareacción.

e) Lareaccióntienencaracterísticadeunareaccióninmunológicaypuedepresentar

síntomas como los siguientes: fiebre, erupciones cutáneas como eritema

maculopapular, urticaria, síndrome de Steven-Johnson, vasculitis cutánea,

purpura, eritrodermia, fotosensibilidad, necrosis, entre otros. Alteraciones

sanguíneascomotrombocitopenia,neutropenia,anemia,etc.Angioedema,shock

anafiláctico, alteraciones respiratorias como rinitis, broncoespasmo, etc.

Enfermedaddeltejidoconectivocomosíndromelúpico.3

7

Clasificación y mecanismo de producción de las reacciones adversasmedicamentosas(RAM)

EnlaactualidadlaclasificaciónmásutilizadafuelapropuestaporRawlinsyThompson,la

cual se podría dividir en 2 tipos: RAM tipo A- Dosis dependientes y RAM tipo B- Dosis

independiente.

RAMtipoA-DosisdependienteSon efectos farmacológicos exagerados o aumentados a una dosis de medicamento

habitual. El 75% de las reacciones adversas a medicamentos son dosis dependientes.

Estas reacciones son predecibles o se pueden evitarmediante el ajuste de dosis4,5. Las

siguientessonRAMtipoA:

a. Sobredosis o toxicidad: Se encuentra relacionada con la acción terapéutica

primariasobreelórganoblanco:Hemorragiaporelusodeunanticoagulante.

Hayqueaclararqueeldañoproducidoporlaprescripcióndemedicamentosoelusode

dosis altas no está relacionado con las RAM. Cuando se refiere a sobredosis, son

sobredosisrelativasoseaproducidasporfactoresfarmacocinéticos(liberación,absorción,

distribuciónyeliminación).

b. EfectoColateral:Relacionadoconlaacciónterapéuticaprimariaenunsitiodistinto

alórganoblanco:SangradodigestivoporelusodeAspirina.

c. Efecto secundario: Es una acción farmacológica diferente a la acción terapéutica

primaria:Sequedaddelabocaporusodeantidepresivostricíclicos.

d. Interacción de drogas: Modificación del efecto de una droga al interactuar con

otras:Inducciónenzimáticaporusodefenobarbital.

RAMtipoB-DosisindependienteSon reacciones anómalas que no son de esperarse por parte de la propiedades

farmacológicasdelmedicamentoadosishabituales.Estasreaccionesconstituyenel25%

deloscasosydependendelasusceptibilidaddelpaciente,ademássonimpredecibles4,5.

Puedenseridiosincráticaseinmunoalérgicas.

8

• Idiosincráticas:Elefectofarmacológicoestotalmentedistintoalesperadodesdeel

punto de vista terapéutico. Estas reacciones son poco frecuentes y tienen un

origen genético, por ejemplo: el déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

eritrocitaria,queproduceanemiaenlospacientes.

• Inmunoalérgicas (hipersensibilidad): Son secundarias a formación de anticuerpos

porelsistemainmune.Sonlasdosisreacciones-independientesmásfrecuentesy

debeexistirunasensibilizaciónprevia.

Conrespectoa lasreaccionesdehipersensibilidadexisten variostiposdependiendodel

tiempodereacción5:

a. Inmediataoanafiláctica:Estasreaccionesocurrenenlosprimeros30minutos,son

mediadasporIgEeincluyenanafilaxia,asmabronquialyangioedema.

b. Aceleradas: Ocurren entre la 1-72 hrs después de la administración e incluyen

urticaria,fiebre,laringoespasmoehipotensión.

c. Tardías:Sepuedenpresentarcomoenfermedaddelsuero,anemiahemolítica.

Porotroladotambiénsepuedenclasificaren4tiposclínicos5:

a. TipoI:MediadasporIgE

b. TipoII:Fijacióndelcomplementoentreelantígenoyunanticuerpopresenteenla

superficiedelacélula.

c. TipoIII:Reaccióndelcomplejoinmunológicotoxico(deposito).

d. TipoIV:Mediacióncelular.

Tabla1.ClasificacióndelasreaccionesadversassegúnRawlinsyThompsonTiposdeefectosadversos TIPOA TIPOB

Mecanismo Conocido DesconocidoFarmacológicamente

predecible Si No

Dosisdependiente Si NoIncidenciaymorbilidad Alta Baja

Mortalidad Baja AltaTratamiento Ajustarladosis Suspenderelfármaco

Fuente: Rawlins MD, Thompson JW. Mechanisms of adverse drug reactions. DM Davids. 4 edit. OxfordUniversity.1991:16-38.

9

Ahora bien la clasificación de Rawlins y Thompson no toma en cuenta los efectos

perjudicialesdeotrosmedicamentos utilizadosdelamaneracorrecta,por loqueexiste

otra clasificación en la que se incluye cronicidad (C), diferidos (D) y del final (End) de

tratamiento(E).

Tabla2.ClasificaciónalfabéticadelostiposdeefectosfarmacológicosadversosTipo Tipode

efectoDefinición Ejemplos

A Aumentados Efectosadversoscuyaapariciónesconocidaporlafarmacologíadelfármacoydependendeladosis.Sonrelativamentecomunesyraravezmortales.

Hipoglucemiadebidoaunainyeccióndeinsulina.Bradicardiadebidaaantagonistasdereceptoresbetaadrenérgicos.Hemorragiadebidaaanticoagulantes

B Extraños(Bizarre)

Efectosadversosqueaparecenenformaimpredecible,noestánrelacionadosconladosisytienenamenudounaelevadatasademorbilidadymortalidad.Sonraros

Anafilaxiadebidaalapenicilina

C Cronicos Efectosadversosquesolosepresentanduranteuntratamientoprolongado.

SíndromedeCushingiatrogénicoconprednisolona.Discinesiaorofacialdebidaatranquilizantesfenotiacínicos.Disfuncióncolónicadebidaalaxantes.

D Diferidos Efectosadversosqueaparecenajenosaltratamiento,yaseaenloshijosdepacientestratadosobienenlospropiospacientesañosdespuésdeltratamiento

NeoplasiasdeotrotipoenconagentesalquilantesparalaenfermedaddeHodking

E Delfinal(End)detratamiento

Efectosadversosqueaparecenaldejardetomarunfármaco,especialmentecuandoseinterrumpe(losllamadosefectosdesupresión)

AnginainestabletraslainterrupciónbruscadeantagonistasbetaadrenérgicosInsuficienciasuprarrenaldespués)deinterrumpirlosglucocorticoides,porejemploprednisolona.Convulsionesporsupresióncuandoseinterrumpenlosanticonvulsionantes,comoelfenobarbitaloladifenilhidantoína

Fuente:Valsecia,M.Farmacovigilanciaymecanismosdereaccionesadversasamedicamentos.FarmacologíaMédica.2000:(5),135-148.

10

Ejemplos

AnafilaxisLaanafilaxisesunaRAMdetipoBquesepuedesubclasificarcomodeHipersensibilidad

inmediata.SegúnlaclasificacióndeGellyCoombsesunareaccióndetipoI.Puedeocurrir

pocossegundosdespuésdelaadministraciónendovenosaopocosminutosdespuésdela

administración oral de un fármaco. Es el cuadro de mayor gravedad y se presenta en

individuos previamente sensibilizados. Puede evolucionar a shock anafiláctico, producto

deuncolapsocardiovascularcontaquicardiaehipotensión.El 60%de lamortalidadde

estoscasossedebeaasfixiaprovocadaporedemalaríngeoybroncoespasmo.7

SíndromedeStevens-JohnsonyNecrólisisEpidérmicaTóxica

El Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la Necrólisis Epidérmica Tóxica (NET) son

consideradas como los 2 extremos de un espectro de severas reacciones cutáneas

epidermolíticascausadaspormedicamentos,quedifierenbásicamentesóloensugrado

dedesprendimientodelapiel.Sevencaracterizadasporampollasseveras,descamación

delapielyeldañomultiorgánico.Histológicamenteambassecaracterizanporapoptosis

delosqueratinocitosepidérmicosyseparacióndelaunióndermis-epidermis.8

El SSJ fue descrito por primera vez en 1922 por los pediatras Albert Stevens y Frank

Johnson.PorotrapartelaNETfuedescritaen1956porAllanLyell,porloqueseleconoce

también como Síndrome de Lyell y es una condición mucho más severa y con mayor

mortalidad.8

Etiopatogenia

Se ha observado que ambas entidades pueden ser inducidas por diferentes tipos de

medicamentos, infecciones (Mycoplasma pneumoniae o herpes virus), trasplantes de

órganosomédulaósea,ciertasvacunas(ViruelaoTétano),etc.8

Las drogas que más comúnmente se ven implicadas son: los anticonvulsivantes, las

sulfonamidas,algunosantibióticos,AINES,antifúngicos,elalopurinol,entreotros.8

11

Tabla3.ListademedicamentosquesehanvistorelacionadosconelSSJ/NET,segúnlasestadísticasdeStevens-JohnsonSyndromeFoundation.

Antibióticos Anticonvulsivantes Barbitúricos AINES Inhibidoresdexantinaoxidasa

Bactrim(TMP-SMX) Lamotrigina Cocaína Ibuprofeno AlopuriolSeptra(TMP-SMX) Tegretol

(Carbamazepina)Ginseng Naproxeno

ATB(sulfas) Dilantin(Fenitoína) Penicilina Fenobarbital Amoxicilina ÁcidoValproico Azitromicina Eritromicina Ciprofloxacina

Fuente:Sjsupport.org.DrugsassociatedwithSJS«StevensJohnsonSyndromeFoundation[Internet].2016[cited 19 February 2016]. Available from: http://sjsupport.org/?page_id=688%20Source:%20Stevens-Johnson%20Foundation

Los mecanismos relacionados con el SJJ y la NET continúan sin estar completamente

dilucidados.Sinembargosehanpropuestodistintasteoríasqueexplicaneldesarrollode

laenfermedad,entreellosseencuentranunaproteínacatiónicaproducidaporlinfocitosT

citotóxicos y NK llamada granulisina secretora, esta ha sido recientemente identificada

como unamolécula citolítica responsable de la extensa necrosis de los queratinocitos.

Asimismo existe una teoría que involucra retinoides endógenos, los cuales dañan el

hígado;induciendodisfuncióncolestásica.Estosretinoidestóxicosquenormalmenteson

excretadosvíaintestinal,sonllevadosacirculacióngenerandounacitotoxicidadextensiva

yapoptosisporlagranulisina.Estahipótesisconsistebásicamenteenunahipervitaminosis

Amediadaporgranulisina.8

Igualmente se ha hablado de teorías que comprenden mecanismos inmunológicos,

metabolitosdelosmedicamentosysusceptibilidadgenética.9

12

Tabla4.MedicamentosrelacionadosconSSJ/NETylosmecanismospropuestosMedicamento MecanismoAnticonvulsivantes Alteracióndelafunciónhepáticaymetabolismoderetinoides.Antibióticos(TC) InhibicióndeladegradacióndeácidoretinoicomediadaporelP450.Antifúngicos InhibicióndelcatabolismodelatretinoínaAINES SobreproducciónysobreexpresiónderetinoidesAlopurinol Inhibición de la síntesis de ácido retinoico y acumulación de retinol en

concentracionestóxicas.Corticosteroides Aumentodelasconcentracionesderetinolensangre.Fuente:KarreS,MawsonA,EriatorI.Stevens-JohnsonSyndromeandToxicEpidermalNecrolysis(SJS/TEN):CouldRetinoidsPlayaCausativeRole?.MedSciMonit.2015;21:133-143.

Cuadroclínico

Elsíndromeusualmenteiniciade4a14díasdespuésdeliniciodeltratamientoperonose

observade3a6semanasdespuésdeliniciodelosmedicamentos.

Faseaguda

Lossíntomasinicialespuedenprecederlasmanifestacionescutáneasporunospocosdías.

Estossíntomaspuedenserinespecíficoscomocefalea,fiebre,ardorenlosojos,malestar

general, tos, conjuntivitis purulenta y estomatitis. Las manifestaciones cutáneas se

presentancomomáculaseritematosasypurpúreas,que inicialmentesepresentanen la

cara,laregiónpre-esternal,palmasyplantasdelospies.Tambiénseobservanvesículasy

bullassumamentedolorosas.9

En los casos más severos, grandes porciones de epitelio se pueden desprender de las

zonasdondeseejercepresión(SignodeNikolskypositivo)generandolaexposicióndepiel

eritematosa, húmeda o “llorosa” y muy dolorosa; acompañado de costras orales,

erosiones y queratoconjuntivitis. Anexos como uñas y cejas también se pueden ver

afectados.9

Enmásdel90%delospacientessellegaaobservareritemayerosionesenlaregiónbucal,

genital y en algunos casos en el sistema respiratorio y gastrointestinal también se ven

afectados. Esedesprendimientogeneradoen losbronquiospuedeprovocar tos, disnea,

neumonía, edemapulmonar e hipoxia. Tambiénes posible observar glomerulonefritis o

hepatitis.9

13

Una de las principales complicaciones de la fase aguda es la sepsis y se debe tener en

cuentayaqueesunadelasprincipalescausasdemortalidad.9

Fasetardíaysecuelas

Las lesiones cutáneas se generalizan y se tornan coalescentes. Las secuelas son más

comunes en laNET y se presentan comohipo o hiperpigmentación, distrofia ungueal y

complicaciones oculares. Las cicatrices hipertróficas no son tan comunes pero si se

observanenalgunospacientes.9

Diagnóstico

Eldiagnósticosebasaporun ladoen laclínicayporotroen lahistología. Labiopsia se

puederealizartantoporcongelacióncomoporfijaciónconformalina.Selepuederealizar

inmunofluorescencia para descartar algunos diagnósticos diferenciales. Para clasificar al

pacienteyversisetratadeunSSJ,unaNETountraslapesepuedeutilizarlaclasificación

clínicadeBastuji-Garin.

Fuente:Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.Orphanet Journal ofRareDiseases.2010;5(1):39.

Tabla5.ClasificaciónclínicaBastuji-GarinparaelSSJ,eltraslapeSSJ/NETylaNETEntidadclínica SSJ TraslapeSSJ/NET NET

Lesionesprimarias Lesionesrojasendiana

Lesionesrojasendiana

PlacaseritematosaspobrementedelineadasDesprendimientoepidérmicoLesionesrojasendiana

DistribuciónLesionesaisladasConfluencia(+)encaraytronco

LesionesaisladasConfluencia(++)encaraytronco

Lesionesaisladas(raro)Confluencia(+++)entodoelcuerpo

Compromisodemucosas Si Si SI

Síntomassistémicos Usualmente Siempre SiempreDesprendimiento(%superficiecorporal) <10 10-30 >30

14

Diagnósticosdiferenciales

Entrelosdiagnósticosdiferencialesquesedebentomarencuentasetiene:10

• Eritemamultiforme

• Enfermedadesampollosasautoinmunes

• DermatosisIgAlinear

• Pénfigoparaneoplásico

• Pénfigovulgar

• Penfigoideampolloso

• Pustulosisexantemáticageneralizadaaguda

• Síndromeestafilocócicodepielescaldada

Tratamiento

Faseaguda

Elmanejodelafaseagudadebeseguirunasecuencialacualiniciaconlaevaluacióndela

severidad y el pronóstico de la enfermedad, la pronta identificación y suspensión de la

drogacausanteeiniciarrápidamenteuntratamientodesoporte.9

Rápidaevaluacióndelaseveridadypronóstico

Inmediatamentedespuésde realizareldiagnóstico,esnecesario realizarunaevaluación

queeventualmentevaapermitiruncorrectomanejodelpaciente.Existeunsistemade

puntuación llamadoSCORTENparadeterminar laseveridadyelpronósticodepacientes

conSSJ/NET.Pacientesconunpuntajemayoroiguala3, lomejoresmanejarlosenuna

unidaddecuidadosintensivos.9

15

Tabla6.PuntajedeSCORTENdeseveridadypronósticodepacientesconSSJ/NETParámetro Si=1,No=0

Edad>40años Si=1,No=0Malignidad Si=1,No=0

Taquicardia(>120latidos/min) Si=1,No=0Desprendimientoepidérmicoinicial>10% Si=1,No=0

Ureasérica>10mmol/l Si=1,No=0Glucosa>14mmol/l Si=1,No=0

Bicarbonato>20mmol/l Si=1,No=0Fuente:Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.Orphanet Journal ofRareDiseases.2010;5(1):39.

Tabla7.PorcentajedemortalidadporpuntajedeSCORTENPuntajetotal Mortalidad(%)

0-1 3,22 12,13 35,84 58,3>5 90

Fuente:Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.Orphanet Journal ofRareDiseases.2010;5(1):39.

Suspensióninmediatadeladroga

LasuspensióndeladrogadebeserunaprioridadalahoradeidentificarunSSJounaNET.

Entremástempranoserealicelainterrupcióndeltratamiento,mejoreselpronósticoyse

hademostradoquepacientesexpuestosamedicamentosconvidasmediasprolongadas

tienenunporcentajedemortalidadmayor.9

Tratamientodesoporte

AlserelSSJylaNETcondicionesqueatentancontralavida,eltratamientodesoportees

esencial.Unode loselementosmás importanteseselmanejode los requerimientosde

fluidosyelectrolitos.Sehabladequeseledebebrindaralpacientefluidosintravenosos

quelogrenmantenerlaproduccióndeorinaentre50-80mL/hsuplementadoconNaClal

0,5%y20mEqdeKCl. Lasheridasdeben sermanejadasdemanera conservadora y sin

debridarlas, no se deben utilizar apósitos adhesivos ni medicamentos tópicos que

16

contengansulfas.Tambiénesimportanteelsoportenutricionaldelpaciente,ladetección

tempranadeinfeccionesylaanalgesia.9

Terapiaconmedicamentos

A la fecha, ningún medicamento específico ha probado ser eficiente en el manejo de

SSJ/NET. Sinembargo,existenalgunosquehansidoreportadosenusoconjuntoconel

tratamientodesoporte:11

• Esteroidessistémicos

• Talidomida

• Dosisaltasdeinmunoglobulinasintravenosas

• Ciclosporina

• AntagonistasTNF

• Plasmaféresis

• Ciclofosfamida

Tratamientodelassecuelas

Dado el gran número zonas afectadas en estas condiciones, es necesario un manejo

interdisciplinariodelassecuelas.9

DRESS

ElsíndromedeDRESSesunareaccióndehipersensibilidadrara,severaypotencialmente

mortalinducidaporfármacosynoguardarelaciónconladosisdelosmismas.13

LaprimeradescripcióndelaentidadahoraconocidacomoDRESSfuehechaen1959por

Sidney Saltzstein, quien utilizó el término “linfoma inducido por medicamentos” para

describir reaccionesadversascutáneasyhallazgoshistológicoscompatiblescon linfoma.

Esteconceptoabarcadadospatronesdepresentación:unsíndromedehipersensibilidad

deinicioagudoyelpseudolinfomainducidopormedicamentos.14

17

En1996Bocquetysuscolaboradoresestablecieronel términoDRESSconelobjetivode

disminuir la ambigüedad de términos para la descripción de las reacciones de

hipersensibilidad medicamentosa. DRESS es el acrónimo anglosajón de “Drug Reaction

with Eosinophilia and Systemic Symptoms”. Además el grupo deBocquet estableció los

criteriosdiagnósticos,delosquedebíanestarpresentesalmenos3:15

1. Erupcióncutánea.

2. AnormalidadesHematológicas.

a. Eosinofilia>1550/mm3

b. Linfocitosisatípica

3. Compromisosistémico.

a. Adenopatías>2cmdediámetro

b. Hepatitis(transaminasas>2veceselvalornormal)

c. Nefritisintersticial

d. Neumonitisintersticial

e. Carditis

Aunque se desconoce la incidencia global de DRESS, se estima que oscila de 1/1000 a

1/10000 exposiciones medicamentosas. Es más común en adultos y no presenta

predominio de género. La mortalidad es de 10-20% y a menudo requiere de un

tratamientoespecífico.13

Etiopatogenia

EntrelosmedicamentosquesehanasociadoaDRESS,sehavistoquelacarbamazepinaes

la causante de la mayoría de los casos; además se han reportado casos a causa de

alopurinol, sulfasalazina, fenobarbital, lamotrigina, nevirapina, fenitoína, abacavir,

difenilsulfona, vancomicina, beta bloqueadores, IECA, minociclina, AINEs y fármacos

antituberculosos13. En general, los antiepilépticos y el alopurinol son la causa más

18

frecuentementereportada,mientrasqueloscasosseverossehanatribuidoaraltegraviry

vemurafenib.16

La patogenia del DRESS no ha sido esclarecida por completo, sin embargo se han

postuladodiversasteorías.Entreestas:13

1. Defectosdedesintoxicaciónqueproducenmetabolitosreactivosqueactúancomo

haptenos y desencadenan una respuesta inmune específica contra el fármaco

mediadaporlinfocitosT.

2. Con base en estudios recientes, se cree que la reactivación del virus herpes

humanotipo6esunfactorclaveenlapatogenia.

ElDRESSsecaracterizaporunalatencialarga(2-8semanas)entrelaexposiciónalfármaco

y laapariciónde laenfermedadperopuedesermenoren loscasosdereexposicióna la

sustancia;ademáspresentaporlogeneraluncursoprolongadoconfrecuentesrecaídasa

pesardeladescontinuacióndelagentecausalyenocasionesseasociaalareactivaciónde

unainfecciónlatenteporvirusherpes.13,16

CuadroClínico

Clínicamentesemanifiestaal iniciocomofiebreelevada(38-40*C)quepersistedurante

díasosemanasademásdeerupcionescutáneasmorbiliformesqueaparecenprimeroen

lacara, troncosuperiorymiembrossuperioresyposteriormenteprogresanamiembros

inferiores. En la mayoría de los casos los pacientes presentan también anormalidades

hematológicas (eosinofilia, linfocitosis atípica), linfadenopatías y algún grado de

compromiso visceral (hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, nefritis,

granulomatosis necrosante, vasculitis renal, encefalitis o meninguitis, colitis y

tiroiditis).13,16

Enel25%de loscasosseobservaun importanteedemafacialquecompromete lazona

periorbital.Ademássehareportadolaafectacióndeglándulassalivalesconxerostomíay

19

otrasmanifestaciones inespecíficas como síntomas gastrointestinales, vértigos, mareos,

diplopía,visiónborrosaysomnolencia.13,16

Diagnóstico

El diagnóstico es difícil debido al patrón eruptivo cutáneo y la variedad de órganos

implicados.Debidoaesto,enunesfuerzoparaprecisareldiagnosticoenEuropasecreóel

sistema de puntuación denominado RegiSCAR (acrónimo de Severe Cutaneous Adverse

Reaction).EsteclasificaloscasosqueseestudianporDRESScomo“negativo”,“posible”,

“probable” y “definitivo”. En todo paciente en el que exista la sospecha de DRESS se

debenevaluar loscriteriosde laescalaRegiSCAR yademás laexistenciaygravedaddel

compromiso sistémico mediante la exploración física, estudios de laboratorio y

gabinete.13,14

Tabla8.SistemadePuntuaciónparaclasificacióndecasosdeDRESScomodefinitivo,probable,

posibleonegativo.

Puntuación -1 0 1 2

Fiebre≥38.5°C No Si

Linfadenomegalia No Si ≥1.5x109

Eosinofilia 0.7-1.499 x

109

≥20%

Eosinofilia con leucocitosmenores a

4000

10%-19.9%

Linfocitosatípicos No Si

%SCrashcutáneo No >50%

RashcutáneosugerentedeDRESS No Si

BiopsiasugerentedeDRESS No Si

Involucrohígado No Si

Involucroriñón No Si

Involucromúsculo/corazón No Si

Involucropáncreas No Si

20

Involucroaotrosórganos No Si

Resolución≥a15días No Si

Evaluación de otras causas

potenciales: ANA, hemocultivo,

serología para VHA, VHB, VHC,

clamidia,microplasma.

Siningunapositivay≥3negativas.

Si

Puntuaciónfinal:menos2negativo,2-3posible,4-5probable,másde5definitivo.

Fuente:OsunaJ,ToledoM,ValenciaA,RamírezE,MenaC.Reacciónpordrogasconeosinofilia:SíndromedeDRESSungransimulador.DermatologíaCosmética,MédicayQuirúrgica.2013;11(2):142-147.

Diagnósticosdiferenciales

Los diagnósticos diferenciales incluyen el síndrome de Steven Johnson, linfoma,

pseudolinfoma medicamentoso, infecciones agudas del virus de Epstein-Barr, virus de

hepatitisAyB,estreptococo,pustulosisagudaexantemáticageneralizada,enfermedadde

StillyenfermedaddeKawasaki.13,14

Tratamiento

En cuanto al tratamiento, la suspensión inmediata del fármaco sospechoso es el único

manejo indiscutible.Elusodecorticosteroidessistémicos(1-1.5mg/kg/díaprednisonao

equivalente) produce una importante mejoría de los síntomas y de los parámetros de

laboratorio tras varios días de iniciada la terapia. Es importante enfatizar en la

disminución paulatina de los esteroides a lo largo de 6 a 8 semanas para prevenir la

recurrencia de síntomas, ya que pueden reaparecer súbitamente con la suspensión

accidentaloladisminuciónprecipitadadeladosis.13,14

Esta descrito que cuando los síntomas no remiten o empeoran a pesar del uso de

esteroidesorales,sepuederecurrirapulsosdemetilprednisolona(30mg/kgIV,durante3

días),elusodeinmunoglobulinaIV,laplasmaféresisoaunacombinacióndeestas.12

21

Lasdosisaltasde inmunoglobulina IVcompensan la concentraciónde inmunoglobulinas

en la sangre del paciente y la deficiente defensa inmunológica contra herpes tipo 6,

además tienenunefectoantiinflamatorioquepuede regular la respuesta inmunológica.

Algunos autores recomiendan suuso como tratamientode segunda línea cuandono se

obtieneunarespuestatempranaconeltratamientocorticosteroide.13

En la literatura también se describe el uso de ciclosporina como agente ahorrador de

esteroides.PorotroladosedescribeelusodedosiselevadasdeN-acetilcisteína(400-800

mg/8 horas, 7-14 días) con el fin de que intervenga en la desintoxicación de varios

anticonvulsivantes e inhiba las respuestas inmunológicas implicadas en la patogenia de

reaccionesdehipersensibilidad, sinembargosedesconoce lamagnituddelbeneficiode

estemétodoyaquenohansidoobjetodeningúnmetaanálisisclínico.13

LaSociedadFrancesadeDermatologíapublicóunconsensoexpertorealizadoporelgrupo

de trabajo para reacciones medicamentosas para el abordaje terapéutico de

DRESS/Síndrome de Hipersensibilidad Inducido por Drogas. Dichos lineamientos se

describenacontinuación:13

o Sinsignosdeseveridad:esteroidestópicospotentes,emolientes,antihistamínicos

h1.

o Signos de severidad (transaminasas elevadas más de 5 veces su valor normal,

compromiso renal, neumonía, hemofagocitosis, fallo cardiaco, etc): esteroides

equivalentesa1mg/kg/díadeprednisona,evaluaciónmultidisciplinaria.

o Signosqueponenenpeligro lavida (hemofagocitosis con fallodemédulaósea,

encefalitis,hepatitissevera,fallorenal,fallorespiratorio):esteroidesasociadoscon

Inmunoglobulina IV en dosis de 2 g/kg durante 5 días. Inmunoglobulina IV debe

administrarsesiempreenasociaciónconesteroides.

o Signosdeseveridadyreactivaciónviralconfirmada:Combinacióndeesteroidesy

antivirales(Ganciclovir)y/oInmunoglobulinaIV.

22

Farmacovigilancia

ReseñahistóricaCincuenta y seis años han pasado desde que en 1960 la Talidomida fuera retirada del

mercadoporsusefectosteratogénicos.Otrosantecedentesimportantesenlahistoriade

lasreaccionesadversas,queresaltanlanecesidaddecrearlafarmacovigilancia,fueronlas

muertes provocadas en 1937 por el consumo de etilenglicol, que era utilizado como

solventeenunapreparacióncuyoprincipioactivoeralasulfonamida,ademásdeloscasos

deagranulocitosisasociadosconelusodecloranfenicolenlosañoscincuenta.17

En 1928 nace la Farmacovigilancia, en Italia y Noruega, como respuesta a la

responsabilidadquetienelaLegislacióndeunpaísengarantizarlaEficaciaySeguridadde

losMedicamentos.18

En 1985 en Costa Rica se inició un plan piloto de Farmacovigilancia en la C.C.S.S.,

utilizandoelmétododeNotificaciónVoluntariadeSospechadeReaccionesAdversasalos

Medicamentos,“Tarjetaamarilla”.18

Generalidades

Lafarmacovigilanciaesunaramadelafarmacologíaencargadaderecolectar,registrary

evaluar sistemáticamente la información referente a las reacciones adversas de

medicamentos(RAM)enlafasedeposcomercializaciónenunapoblaciónencondiciones

naturales,conelfindeestablecerelriesgo/beneficioenlautilizacióndemedicamentos.19

LaidentificaciónderiesgosenlapoblaciónserealizaatravésdelaVigilanciaSanitariapor

medio de programas definidos de farmacovigilancia y la prevención de riesgos se hace

efectivapormediodelusoracionaldemedicamentos,elaseguramientodelacalidadde

losmedicamentosylaidentificacióndereaccionesadversas.18

23

SistemaNacionaldeFarmacovigilanciaElSistemaNacionaldeFarmacovigilanciaestáreguladopormediodelDecretoEjecutivo

No35244-S “Reglamentodel SistemaNacionalde Farmacovigilancia”, el cual aplica a la

farmacovigilanciadetodoslosmedicamentosdeusohumanoqueseimportan,fabrican,

comercializanyutilizanenelpaís.18

NotificaciónEspontáneadeReaccionesAdversasaMedicamentos

El pilar de la farmacovigilancia es el personal de salud, y que si este no conoce o no

muestrainterésenregistrareinformarsobrereaccionesyeventosadversosnosetendrá

un sistema sólido que permita detectar y realizar un adecuado seguimiento de los

medicamentos.19Por loquesedebecapacitardemaneraperiódicaalpersonaldesalud

acercadelafarmacovigilancia:generalidades,objetivos,alcance,importancia,métodosde

captación de la información, llenado de los formularios de reporte de sospecha de

reacciónadversayfallaterapéutica.También,paraqueestosincentivenalospotenciales

notificadoresareportartodasospechaqueseconsidereapropiada.

Acontinuaciónsecitapasoapaso la formacorrectadeelaborardichoreportesegúnel

MinisteriodeSaluddeCostaRica:

¿Quiénesnotifican?

El Centro Nacional de Farmacovigilancia, como coordinador del Sistema Nacional de

Farmacovigilancia,ypromotordelasBuenasPrácticasenFarmacovigilancia,lesexhortaa

todos los Profesionales de la Salud (Medicina, Odontología, Farmacia, Enfermería,

Microbilogía y otros) e Industria Farmaceútica, para que realicen notificaciones de

sospechasdereaccionesadversas (RAM)amedicamentos, incluidosbiológicos (vacunas,

sueros, hemoderivados, biotecnologicos, etc), radiofármacos, alergenos, medicamentos

de venta libre (OTC), productos naturales, plantas medicinales, homeopatía y gases

medicinales.

24

¿Quédebenotificar?

DeacuerdoalDecretoEjecutivoN35244-S:

A. Toda sospecha de reacción adversa de la que tenga conocimiento durante su

prácticahabitual.

B. Lasreaccionesadversas“graves”asociadasconelrestodemedicamentos,por lo

tanto,todasaquellasque:

a. Provoquenlamuerte

b. Amenacenlavidadelpaciente

c. Provoquensuhospitalización,olaprolonguen

d. Ocasionenincapacidadlaboraloescolar

e. Induzcandefectoscongénitoso

f. Seanimportantesbajocriteriomédico.

¿Cómopuedenotificar?

Utilizandolossiguientesformulariosdenotificación:

1. TarjetaAmarilla(Anexo1)2. FormulariodeNotificaciónparalaIndustriaFarmacéutica(CIOMS)(Anexo2)

¿Dóndedebeentregarlas?

Las opciones disponibles para enviar los formularios al Centro Nacional de

Farmacovigilanciason:

1. EntregadirectaalCentroNacionaldeFarmacovigilancia

Sedebenentregarlosformulariosdispuestosenunsobrerotuladoconlasiguiente

dirección,en lasventanillasde laPlataformadeServicioalCliente, situadaenel

primeredificionortedelMinisteriodeSalud,contiguoalHospitalSanJuandeDios,

elfuncionarioledebeentregarunaboletaderecibido.

2. Víafaxalnúmero2257-2090

CentroNacionaldeFarmacovigilanciaDireccióndeRegulacióndelaSalud

MinisteriodeSalud,4topisoEdificioNorte.SanJosé

25

3. Vía correo electrónico a la dirección xvega@netsalud.sa.cr, cuando son

complementadosenelformatodigital.

¿Cúandodebenotificar?

Cuandosetiene lasospechadeunaposiblerelaciónentre, lossignosysíntomasdeuna

reacciónadversaenelpacienteyelusodeunmedicamento.20

Para realizar el análisis de una notificación se requieren al menos los siguientes datos

reportadosconletralegibleytintaindeleble:

a) Paciente identificable: nombre o iniciales del paciente o cédula de identidad o

género.

b) Medicamentosospechoso:nombregenéricoomarcacomercial.

c) Fechaexactaoaproximadadeiniciodelaadministracióndelmedicamento.

d) Reacción adversa incluyendo la localización anatómica y severidad (leve,

moderada,graveomortal),sisecuentaconellas.

e) Fechaexactaoaproximadadeiniciodelareacción.

f) Notificadoridentificable:nombre,firmaycódigoprofesional,teléfonodecontacto

ydireccióndecorreoelectrónico.

SituaciónactualenCostaRica

EltalóndeAquilesdecualquiersistemadefarmacovigilanciaeslafrecuenciaconqueel

personal de salud elabora sus reportes.Durante el segundo semestre de 2014 (julio de

2014hastadiciembrede2014),elCentroNacionaldeFarmacovigilanciadelMinisteriode

Salud recibió un total de 1776 notificaciones de sospecha de reacción adversa a

medicamento, de las cuales 1274 notificaciones fueron reportadosmediante la Tarjeta

Amarilla y las 502 restantes bajo el formulario CIOMS modificado. Se encontraron 2

tarjetasamarrillasduplicadasporloqueelinformeseelaborócon1774notificaciones.21

26

Bibliografía

1. Organización Mundial de la Salud. Boletín de Farmacovigilancia [Internet]. 2016 [citado el 17 de febrero 2016]. Recuperado de: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19005es/s19005es.pdf

2. World Health Organization - Upsala monitoring Centre. Glossary of terms used in Pharmacovigilance [Internet]. 2016 [citado el 17 de febrero 2016]. Disponible en: http://who-umc.org/graphics/28401.pdf

3. Flórez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacologia humana.4. Valsecia, M. Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a

medicamentos. Farmacología Médica. 2000: (5) 135-148 5. Reyes, M. C. G., & Viejo, M. D. C. C. Reacciones adversas a medicamentos en

la boca del adulto mayor. REVISTA ADM. 2010: 67(4), 163-70. 6. RawlinsMD,ThompsonJW.Mechanismsofadversedrugreactions.DMDavids.

4edit.OxfordUniversity.1991:16-38.7. BolteC.Reaccionesmedicamentosasseverasenpiel.RevistamédicaClínicaLas

Condes.2011;22(6):757-765.8. KarreS,MawsonA,Eriator I.Stevens-JohnsonSyndromeandToxicEpidermal

Necrolysis (SJS/TEN): Could Retinoids Play a Causative Role?.Med SciMonit.2015;21:133-143.

9. Harr T, French L. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome.OrphanetJournalofRareDiseases.2010;5(1):39.

10. SomkruaR,EickmanE,SaokaewS,LohitnavyM,ChaiyakunaprukN.Associationof HLA-B*5801 allele and allopurinol-induced stevens johnson syndrome andtoxic epidermal necrolysis: a systematic review and meta-analysis. BMCMedicalGenetics.2011;12(1):118.

11. White J, Appleman S. Infliximab/Plasmapheresis in Vanishing Bile DuctSyndrome Secondary to Toxic Epidermal Necrolysis. PEDIATRICS.2014;134(4):e1194-e1198.

12. Osuna J, ToledoM,ValenciaA, Ramírez E,MenaC. Reacciónpordrogas coneosinofilia: Síndrome de DRESS un gran simulador. Dermatología Cosmética,MédicayQuirúrgica.2013;11(2):142-147.

13. MuciñoJ,DíazM,BrionesC,GuerreroA,SandovalO,SáenzAetal.SíndromedeDRESS:Reportedeun caso clínico.RevistaMédicadel InstitutoMexicanodelSeguroSocial.2013;51(3):330-335.

14. SánchezX,MerlanoC,CruzC.Síndromedehipersensibilidadamedicamentoscon eosinofilia y síntomas sistemáticos (DRESS). Revista de la AsociaciónColombianadeDermatologíayCirugíaDermatológica.2008;16(3):208-210.

27

15. KardaunSH,SekulaP,Valeyrie-AllanoreL,etal.Drugreactionwitheosinofiliaand systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drugreaction. Results from prospective RegiSCAR study. British Journal ofDermatology.2013,169:1071.

16. Husain Z, Reddy BY, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part I. Journal of theAmericanAcademyofDermatology.Clinicalperspectives.2013;68(1):693-708.

17. Paraguay. Manual de Reglamentos, Procedimientos y Buenas Prácticas deFarmacovigilanciadelParaguay,junio2011.

18. Reglamento del SistemaNacional de Farmacovigilancia. Decreto EjecutivoN°39417-S, del 28 de enero del 2016, publicado en La Gaceta N° 10 del28/01/2016.

19. González Argüello, R. Farmacovigilancia en Costa Rica; la percepción delpersonal médico. Reviste Médica de la Universidad de Costa Rica. 2007; 1(1):53-63.

20. Ministerio de Salud de Costa Rica. Farmacovigilancia: formulários denotificación RAMS. Notificación de Sospecha de Reacciones Adversas.[Internet]. 2016 [citado el 17 de febrero 2016]. Recuperado de:https://www.ministeriodesalud.go.cr/index.php/formularios-de-notificacion-rams

21. Ministerio de Salud de Costa Rica. Centro Nacional de Farmacovigilancia.Informe II semestre 2014. Sospechas de reacción adversa a medicamento.[Internet]. 2016 [citado el 17 de febrero 2016]. Recuperado de:https://www.ministeriodesalud.go.cr/index.php/informes-y-estadisticas/2727-informe-segundo-semestre-de-2014-sospechas-de-reaccion-adversa-a-medicamento/file

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Anexos

Anexo1.TarjetaAmarilla

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Anexo2.FormulariodeNotificaciónparalaIndustriaFarmaceútica