Recklinghausen5 11 2005 · 2015-07-13 · Multiple Sklerose – aktuelle Therapie. In letzter Dekade mehr Medikamente zur Behandlung der MS zugelassen als in den vorherigen 130 Jahren

Multiple Sklerose- Eine Erkrankung im Wandel

der Zeit

Priv.-Doz. Dr. René GobbeléOberarzt der Klinik f. NeurologieUniversitätsklinik Aachen

Keine Hinweise auf Multiple Sklerose in antiken Quellen

„A disease does not exist until it has a name“Charles Rosenberg

Häufigste entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS)

Zahl der MS-Patienten in Deutschland: ca. 120.000Neuerkrankungen pro Jahr: ca. 3.000 - 4.000

Die „selige Lydwina von Schiedam“ (1380-1433)

Niederländ. Schutzpatroninder Schlittschuhläufer

16. Lj.: KoordinationsstörungGesichtsschmerz

19. Lj.: passagere ParapareseSehstörungenGesichtlähmung

Im Verlauf schubfömigeVerschlechterungen + Verbesserung des Zustands

Multiple Sklerose – Geschichte

Die „selige Lydwina von Schiedam“ (1380-1433)

1407: SchluckstörungParaplegie mit Druckgeschwüren

Im VerlaufErblindung„Ekstasen, Visionen“„7 Jahre nicht getrunken“

Gotfried de la Haye: „Believe me, there is no cure for her illness, it comesdirectly from God“

Mischung aus Religiosität, Mystizismus, histrionischem Verhalten, Selbst-verstümmelung und …. Multipler Sklerose?

Medaer R 1979 Act Neurol Scand


Sir Augustus d'Esté (1794-1848)

erste persönliche Aufzeichnung der Krankheit im Tagebuch 26 Jahre Krankheitsdauer

The case of Augustus d'Esté, D. Firth, 1948, Cambridge

1822

1848


Sir Augustus d'Esté (1794-1848)

1822 Sehstörung auf einem AugeBad Driburg: Heisse Bäder, Schwefelwasser ins Auge

The case of Augustus d'Esté, D. Firth, 1948, Cambridge

1827 ff Doppelbilder, Taubheit in Beinen, GangstörungDr. Kent: „eat beaf steak twice a day, drink London porterSherry“Zweimal täglich Beine und Rücken abrubbelnTinktur aus Opium, Alkohol und Ölen

1840 ParaplegieHydrotherapie, Galvanische Bäder, Quecksilberdiät, Morphium


Robert Carswell (1793-1857)

In Obduktionbefund „sonderbare“ Schädigungenim Rückenmark.Atlas of Pathology im Jahr 1838

"einen merkwürdig krankhaften Zustand des Strangs und der Pons Varolii (Brücke), begleitet von Rückbildung der verfärbten Abschnitte".


Jean Cruveilhier (1791-1874)

1838:"ohne Grund sechs Jahre lang krank war...sie bemerkte, dass ihr linkes Bein nicht mehr ihrem Willen gehorchte, so dass sie sogar auf der Straße hinfiel."

Über einige Jahre hinweg:Schwäche in beiden Beinen und Armen, Krämpfe, Schluckschwierigkeiten,Sehstörungen


Friedrich von Frerichs (1819-1885) )

1842:

vorübergehende Besserungsphasen als charakteristisch

Nystagmus

kognitive und andere höhere Funktionen des Gehirns beeinflusst


Freiherr Karl von Rokitansky (1804-1878)

Eduard Rindfleisch (1836-1908)

1863„elementarer Entzündungzustand“ für die Demyelinisierung (Abbau der Myelinschicht)verantwortlich

1857„fette Körperchen“ in den MS-Läsionen„die Wrackteile und Trümmer, die von der Auflösung der Nervenkanäle stammen“- Demyelinisierung


Jean-Martin Charcot (1825-1893)

'sclérose en plaques'

Charcot´sche Trias:DiplopieAtaxieDysarthrie

erster vollständigen histologischer Bericht Abbau von Myelin



Therapie?

BettruheGoldchloridZinksulfatStrichninElektrische StimulationBelladonnaMutterkornalkaloideHydrotherapie

„ohne jeden Erfolg“



„Soll ich Sie nach dem Gesagten noch lange mit der Therapie quälen? Die Zeit ist noch nicht gekommen, wo diese allen Ernstes in Angriff genommen werden kann“

J. M. Charcot 1874 am Ende einer Vorlesung über Multiple Sklerose


Joseph Babinski (1857-1932)

Charakteristika der Gewebsveränderungen:

Auflösung der Myelinhüllen, Entzündungszeichen in der Umgebung der Gefässemit Ansammlung grosser Fresszellen, teilweiser Verlust der Axone

-> Autoimmunreaktion


Pierre Marie (1853–1940)

1884 :„ein infektiöser Erreger“ Ursache der Krankheit ?


Heinrich Heine (1797-1856)

1832: transiente Lähmung der linken Hand1834: passagere Erblindung1837: Lähmung linker Arm

Doppelbilder, passagere Erblindung rechtes Auge1841: Gesichtslähmung recht, Doppelbilder,

Taubheit untere Körperhälfte, Impotenz1844: hängendes Augenlid link, Gesichtslähmung links1845: undeutliche Sprache, Inkontinenz

seit 1848 hospitalisiert

Behandlung mit Bädern, Diäten, Abführmitteln, Aderlässen, Morphinen (Gedicht „Morphin“)

Differentialdiagnosen: Neurolues, ALS, Porphyrie, Tuberkulose oder… Multiple Sklerose?

Murray J 2001, Int J MS Care


Um 1900: Gift, metabolische Ursache AbführmittelSchleimlöserStimulantienTonsillektomie

„Spekulative“ Therapieformen

Um 1920: Infektiöses Agens Antisyphilitische TherapieFieber-Therapiespäter: Antibiotika

BluttransfusionenUm 1930: Durchblutungsstörung Antikoagulantien

1950-1970: „Neuroallergie“ AntihistaminikaVitamineSteroide

vermutete Ursache Behandlung

Rolak LA, Marshfield MS Center, WisconsinNMSS Research Highlights, Spec. Issue 2002


Elvin A. Kabat (1914-2000)

1943: Gammaglobuline in Liquor

Immunologische Aktivitätführt zu Demyelinisierung

Liquordiagnostik als diagnostischesInstrument

Multiple Sklerose – Geschichte/Diagnostik

Derek Denny-Brown (1901–1981)

Äußere Isolierschicht (Myelinscheide)

Myelinintakt

schnelleÜbertragung

• Kranker Nerv

Myelinbeschädigt

langsameÜbertragung

Demyelinisierung führt zu Leitungsblockaden – neurologische Symptome


Evozierte Potentialeals diagnostischesInstrument Neminski 1913 - 1. SEP

Dawson 1954 - 1. gemitteltes SEP

G.D. Dawson

SEP


1969: Therapie des Schubs mit ACTH

• Therapie des Schubs / Verschlechterung bei chronisch progredientem Verlauf

– Kortison

Erste Pubmed-Veröffentlichung zu Steroidtherapie Baumann J 1965 Acta Neurol Scand

Multiple Sklerose – Geschichte/Therapie

Ian R. Young

1981:Computertomographievs.Kernspintomographiein der bildgebendenDiagnostik der MS

CCT MRTLancet 1981 8255:1063-6


Robert I Grossman

1986Gadolinium-verstärkteMRT

Radiology 1986 161:721-5


schubförmiger Verlauf mit/ohne Rückbildung

sekundär progredienterVerlauf

primär progredienterVerlauf

Schu

bSc

hub

ohne Schübe

Multiple Sklerose – Verlauf

Zeit

gutartigerVerlauf

Schu

bSc

hub

Multiple Sklerose – Pathophysiologie

Sehnerv• Sehstörung

Rückenmark

Kleinhirn• Sprechstörung• Koordinationsstörung• Zittern, Schwindel

Hirnstamm• Sprechstörung• Schluckbeschwerden

Großhirn• Lähmungen• Gefühlsstörungen

• Sensibilitätsstörung• Lähmungen• Blasen-/ Darmstörung• sexuelle Störung

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Multiple Sklerose – Symptome

1989: Azathioprin / Imurek®

• Keine sicheren Studien - aber zugelassen!Neurology1989 39: 1018-1026Lancet 1988 23: 179-83

• Reduktion der Schübe um ~ 30 %

Multiple Sklerose – aktuelle Therapie

1993: Beta-Interferon 1 b (Betaferon®, s.c.) für schubförmige(RR) MS von FDA zugelassen

Neurology 1993 43: 655-661

MS erstmalig evidenzbasiert behandelbar!




1993: Beta-Interferon 1 b (Betaferon®) von FDA zugelassen

2002: Beta-Interferon 1 a (Rebif®, s.c.) für RR-MS von FDA zugelassen

1996: Beta-Interferon 1 a (Avonex®, i.m.) und Glatirameracetat(Copaxone®, s.c., Neurology 1995 45: 1268-1276) für RR-MS von FDA zugelassen



• Basistherapie durch Immunmodulation− Interferon beta bzw. Glatirameracetat

Normalisierung des kranken Immunsystems

Myelinzerstörung wird gehemmt

SchützendeImmunzellen/Botenstoffenehmen zu

AggressiveImmunzellen/Botenstoffenehmen ab


1993: Beta-Interferon 1 b (Betaferon®) von FDA zugelassen

1996: Beta-Interferon 1 a (Avonex®, i.m.) und Glatirameracetat(Copaxone®, s.c.) von FDA zugelassen

2002: Beta-Interferon 1 a (Rebif®, s.c.) von FDA zugelassen

2000: Mitoxantron für RR- und SP-MS von FDA zugelassen

Lancet 2002 360: 2018-2025


Mitoxantron

Etabliert als Zytostatikum in der Behandlung von Krebserkrankungen

–Effekte:–Signifikanter Effekt auf Schubrate, Progression und MRI-Aktivität auf schubförmige und progrediente Verlaufsformen

Nebenwirkungen:Sekundäre Amenorrhoe (passager), Übelkeit, Erbrechen (antiemetisch gut behandelbar), Alopezie (selten und gering ausgeprägt)

Kardiomyopathie ab Ereichen einer Kumulativdosis von ca. 140 mg/qm KO = Ausschluss von Herzerkrankung des Patienten!Teratogenität, Infertilität


In letzter Dekade mehr Medikamente zur Behandlung der MS zugelassenals in den vorherigen 130 Jahren seit Charcot!

Derzeit ständig ca. 150 Präparate in klinischen und vorklinischen Testungen!

Beispiel NatalizumabFDA (Schnell-) Zulassung 11/2004 – Schubratenreduktion um ca. 50%

Rückruf 28.2.2005 –2 Fälle von Progressiver Multifokaler Leukencephalopathie (PML) nach > 2 Jahren Behandlungsdauer


Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

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