BAB IPENDAHULUANSel sebagai unit terkecil kehidupan tentunya
mengalami pertumbuhan sel. Pada sel yang sedang tumbuh selalu
mengalami siklus sel, yang merupakan serangkaian proses yang
berlangsung sejak sel itu terbebtuk hingga siap mulai membelah.
Siklus sel sendiri meliputi pertambahan massa dan duplikasi bahan
genetic yang dikenal sebagai interfase dan pembelahan sel. Pada sel
eukariotik pembelahan sel ada dua macam, yaitu mitosis dan
meiosis.
Para ahli biologi lebih banyak mencurahkan perhatiannya pada
fase pembelahan sel karena perubahan- perubahan yang dramatis yang
berlangsung dapat diamati dengan mikroskop cahaya. Oleh karena itu,
interfase juga meerupakan fase istirahat. Pada interfase terjadi
beberapa kegiatan yang intensif, antara lain biosintesis adan
deoksiribonukleat (ADN) dan pembagian komponen-komponen kromosom
menjadi dua bagian yang sama. Sehingga ukuran sel bertambah kurang
lebih dua kali lipat.
Pada interfase berlangsung serangkaian proses yang komplek
sebagai persiapan untuk membagikan materi-materi yang terdapat pada
sebuah sel kepada sel anak dengan jumlah yang sama. Sebelum
membelah, komponen-komponen molekuler sel yang penting dalam sel
telah digandakan menjadi dua kali lipat, sehingga sebenarnya
pembelahan sel merupakan fase terakhir dari perubahan-perubahan
tingkat molekul yang sedang berlangsung. Berikut merupakan gambar
ringkasan peristiwa-peristiwa besar dalam siklus sel eukariotik dan
kondisi kromosom induk.
BAB IIISISiklus Sel
Siklus sel adalah fungsi sel yang paling mendasar berupa
duplikasi akurat sejumlah besar DNA di dalam kromosom, dan kemudian
memisahkan hasil duplikasi tersebut hingga terjadi dua sel baru
yang identik. Siklus sel yang berlangsung kontinu dan berulang
(siklik), disebut proliferasi. Keberhasilan sebuah proliferasi
membutuhkan transisi unidireksional dan teratur dari satu fase
siklus sel menuju fase berikutnya. Jenjang reaksi kimia organik
yang terjadi seyogyanya diselesaikan sebelum jenjang berikutnya
dimulai. Sebagai contoh, dimulainya fase mitosis sebelum selesainya
tahap replikasi DNA akan menyebabkan sel tereliminasi.Jenjang
reaksi yang terjadi pada siklus sel, sangat mirip dengan relasi
substrat-produk dari sebuah lintasan metabolik. Produk dari sebuah
jenjang reaksi akan berfungsi sebagai substrat pada jenjang
berikutnya, demikian pula dengan laju reaksi jenjang yang pertama
akan menjadi batas maksimal laju reaksi pada jenjang
berikutnya.Transisi antara jenjang reaksi ditentukan oleh lintasan
pengendali ekstrinsik dan intrinsik yang terdiri dari beberapa
cekpoin, sebagai konfirmasi selesainya reaksi pada suatu jenjang
sebelum jenjang berikutnya dimulai. Kedua lintasan kendali dapat
memiliki cekpoin yang sama.Lintasan kendali instrinsik akan
menentukan setiap tahap berjalan sebagaimana mestinya. Fasa S, G2
dan M pada sel mamalia dikendalikan oleh lintasan ini, sehingga
waktu yang diperlukan untuk fase tersebut, tidak jauh bervariasi
antara satu sel dengan sel lain.Lintasan kendali ekstrinsik akan
berfungsi sebagai respon terhadap kondisi di luar sel atau telisik
defisiensi sel.Defisiensi lintasan kendali intrinsik seringkali
menyebabkan kanker. Penyimpangan pada protein yang mengendalikan
cekpoin siklus fase sering ditemukan pada penderita kanker. Fasa
pada siklus sel
Gambar skematik fase siklus sel yang dikendalikan oleh enzim
CDK. Pada sel prokariota yang tidak memiliki inti sel, siklus sel
terjadi melalui suatu proses yang disebut pembelahan biner, sedang
pada sel eukariota yang memiliki inti sel, siklus sel terbagi
menjadi dua fase fungsional, fase S dan M, dan fase persiapan, G1
dan G2 :
1. Fasa S (sintesis) Merupakan tahap terjadinya replikasi DNA.
Pada umumnya, sel tubuh manusia membutuhkan waktu sekitar 8 jam
untuk menyelesaikan tahap ini. Hasil replikasi kromosom yang telah
utuh, segera dipilah bersama dengan dua nuklei masing-masing guna
proses mitosis pada fase M.1. Fasa M (mitosis) Interval waktu fase
M kurang lebih 1 jam. Tahap di mana terjadi pembelahan sel (baik
pembelahan biner atau pembentukan tunas). Pada mitosis, sel
membelah dirinya membentuk dua sel anak yang terpisah. Dalam fase M
terjadi beberapa jenjang fase, yaitu 0. Profase, fase terjadinya
kondensasi kromosom dan pertumbuhan pemintalnya. Pada saat ini
kromosom terlihat di dalam sitoplasma.0. Prometafase, pada fase ini
sampul inti sel terlarut dan kromosom yang mengandung 2 kromatid
mulai bermigrasi menuju bidang ekuatorial (piringan metafase).0.
Metafase. kondensasi kromosom pada bidang ekuatorial mencapai titik
puncaknya0. Anafase. Tiap sentromer mulai terpisah dan tiap
kromatid dari masing-masing kromosom tertarik menuju pemintal
kutub.0. Telofase. Kromosom pada tiap kutub mulai mengalami
dekondensasi, diikuti dengan terbentuknya kembali membran inti sel
dan sitoplasma perlahan mulai membelah0. Sitokinesis. Pembelahan
sitoplasma selesai setelah terjadi oleh interaksi antara pemintal
mitotik, sitoskeleton aktomiosin dan fusi sel, dan menghasilkan dua
sel anak yang identik.1. Fasa G (gap) Fasa G yang terdiri dari G1
dan G2 adalah fase sintesis zat yang diperlukan pada fase
berikutnya. Pada sel mamalia, interval fase G2 sekitar 2 jam,
sedangkan interval fase G1 sangat bervariasi antara 6 jam hingga
beberapa hari. Sel yang berada pada fase G1 terlalu lama, dikatakan
berada pada fase G0 atau quiescent. Pada fase ini, sel tetap
menjalankan fungsi metabolisnya dengan aktif, tetapi tidak lagi
melakukan proliferasi secara aktif. Sebuah sel yang berada pada
fase G0 dapat memasuki siklus sel kembali, atau tetap pada fase
tersebut hingga terjadi apoptosis.Pada umumnya, sel pada orang
dewasa berada pada fase G0. Sel tersebut dapat masuk kembali ke
fase G1 oleh stimulasi antara lain berupa: perubahan kepadatan sel,
mitogen atau faktor pertumbuhan, atau asupan nutrisi.1. Interfase
Merupakan sebuah jedah panjang antara satu mitosis dengan yang
lain. Jedah tersebut termasuk fase G1, S, G2. Cekpoin pada siklus
selAktivitas selular yang terjadi pada cekpoin, tidak dapat
berlangsung tanpa enzim intraselular yang disebut CDK. Holoenzim
CDK aktif terdiri dari sub-unit katalitik dan sub-unit kendali
siklin. Tiap siklin disintesis pada tahap terkait dari fase siklus
sel. Sebagai contoh, siklin E disintensis pada akhir fase G1 hingga
awal fase S, sedangkan siklin A disintesis sepanjang interval fase
S dan G2, dan siklin B disintesis sepanjang fase G2 dan M. Oleh
sebab itu, sub-unit katalitik tidak dapat teraktivasi, hingga
siklin yang diperlukan selesai disintesis.Ikatan yang dibentuk
antara sub-unit siklin dan sub-uni katalitik membutuhkan proses
fosforilasi pada treonina oleh enzim lain yang disebut CAK, yang
terdiri dari siklin H dan CDK7.Regulasi yang lain adalah deaktivasi
CDK oleh fosforilasi domain pengikat ATP oleh enzim kinase yang
lain. Deaktivasi tersebut dapat diaktivasi kembali oleh fosfatase
dari jenis CDC25. Keberadaan protein inhibitor CDK juga merupakan
bentuk regulasi terhadap CDK. Satu jenis penghambat CDK termasuk
p21CIP1, p27KIP1, dan p57KIP2; sedangkan jenis yang lain menghambat
siklin D/CDK4 atau siklin-6 CDK, antara lain p16INK4, p15INK4B,
p18INK4C, dan p19INK4D. Sintesis, aktivitas dan degradasi
penghambat ini berada dalam regulasi yang merespon sinyal mitogenik
dan antimitogenik, seperti sinyal parakrin dari TGF-.Regulasi
terhadap CDK di atas menentukan kecepatan terpicunya transisi fase
dalam siklus sel, setelah CDK teraktivasi, transisi ke fase
berikutnya akan segera terjadi, walaupun jenjang reaksi pada fase
berlangsung, belum selesai.Transisi G0 ke G1Fasa transisi dari fase
G0 ke fase G1 disebut fase prima atau fase kompetensi
replikatif,[7] pada hepatosit, fase prima dipicu oleh sekresi
sitokina IL-6 dan TNF- oleh sel Kupffer yang menyebabkan hepatosit
kehilangan sebagian massanya. Potensi proliferasi hepatosit setelah
kehilangan sebagian massanya.[8]Berbagai protein disintesis pada
fase G1 setelah sel meninggalkan fase G0, beberapa ribosom baru
dibuat untuk mempercepat sintesis protein.Sejumlah protein yang
dihasilkan berupa enzim untuk mengembalikan fungsi metabolik yang
hilang saat sel berada pada fase G0, seperti enzim yang dibutuhkan
untuk sintesis isoprenoid, zat yang diperlukan untuk aktivitas
onkogen Ras dan sintesis poliamina, yang mempunyai banyak fungsi
termasuk menyediakan ikatan ionik dengan asam nukleat. Onkogen Ras
disintesis sebagai protein prekursor dan membutuhkan proses
paska-translasi sebelum dapat menjadi aktif dan melakukan
transformasi sel.Enzim lain yang berperan dalam sintesis DNA,
seperti timidina kinase, DNA polimerase dan histon juga dihasilkan
ribosom pada fase G1.Transisi ke fase STransisi ke fase S dari fase
G1 dikendalikan oleh dua buah cekpoin, yaitu "kompetensi" dan
"restriksi" yang terletak sekitar 12 dan 2 jam sebelum fase S
dimulai. Paling tidak diperlukan tiga faktor pertumbuhan untuk
melewati dua cekpoin ini, yaitu PDGF, EGF dan IGF-1.Pencerap faktor
pertumbuhan merupakan protein kompleks yang terbentak seluas
membran sel dengan domain yang dapat mengenali faktor pertumbuhan
di dalam periplasma dengan sangat khusus. Ligasi yang terjadi
dengan ligan akan menginduksi transmisi sinyal ke dalam sitoplasma
melalui aktivasi enzim tirosina kinase. Sinyal sitoplasmik yang
disebut "kurir sekunder", dapat berupa berbagai protein yang telah
mengalami fosforilasi oleh enzim kinase, seperti molekul kecil
inositol fosfatase dan AMP; atau ion, seperti Ca2+, H+, dan Zn2+;
kemudian diteruskan oleh menuju inti sel. Di dalam inti sel, gen
kemudian teraktivasi sebagai respon terhadap "kurir sekunder"
ini.Fasa SPada eukariota, berbagai aktivator (bahasa Inggris:
multiple points of origin) diperlukan sebagai persiapan untuk
memasuki fase S guna melakukan replikasi DNA, pada prokariota,
hanya terdapat aktivator tunggal.[9] Fasa S dimulai dengan
terjadinya paparan pulsa (bahasa Inggris: pulse exposure) dengan
[3H].timidina pada sel, kemudian terjadi paparan lanjutan (bahasa
Inggris: chase procedure) non-radioaktif dengan timidina "dingin".
Kedua prosedur tersebut menghasilkan beberapa titik replikasi yang
mulai nampak terjadi pada beberapa kromosom pada rantai ganda
DNA.Pada titik replikasi, rantai ganda DNA memisahkan diri menjadi
dua untai tunggal, sehingga nampak seperti garpu. Pada tiap untai,
terjadi sintesis untai DNA yang baru, dengan dimulai oleh molekul
primer, atau molekul oligonukleotida pendek, dan diikuti oleh
molekul-molekul lain dengan enzim DNA polimerase, membentuk rantai
ganda DNA yang baru.Molekul primer itu disebut RNA primer, yang
disintesis dengan enzim RNA polimerase atau dikenal sebagai enzim
primase, dari RNA tertentu yang bersifat komplemen dengan salah
satu area kromosom pada untai DNA. Primosom merupakan sebutan bagi
seluruh kompleks yang berikatan dengan RNA primer.Polimerisasi
untai DNA yang baru bergerak dari tiap-tiap primosom pada titik 5'
untai baru ke titik 3' untai baru.[10] Untai baru yang bergerak
dengan arah dari titik 3' untai induk ke 5' untai induk disebut
untai awal, sedang untai baru yang bergerak sebaliknya disebut
untai akhir. Untaian DNA baru dari RNA primer hingga tepat sebelum
RNA primer berikutnya disebut fragmen Okazaki, sesuai nama ilmuwan
Reiji Okazaki yang pertama kali berhasil mengamati proses
polimerasi pada replikasi DNA. Saat polimerasi untai DNA yang baru
menyentuh RNA primer pada fragmen Okazaki berikutnya, aktivitas
eksonuklease enzim DNA polimerase akan menghancurkan RNA primer
pada fragmen tersebut untuk meneruskan untai polimernya hingga
menyentuh untai polimer berikutnya, setelah itu enzim DNA ligase
akan menyambung kedua untai polimer itu menjadi satu.[11] Titik 5'
merupakan letak gugus 5' fosfat, sedang titik 3' merupakan letak
gugus 3' OH dari molekul gula deoksiribosa.[12] Ikatan yang terjadi
antara kedua gugus ini disebut ikatan fosfodiester.[13]Polimerasi
untai DNA yang baru terhenti hingga bagian ujung kromosom yang
disebut telomer. Pada bagian ini, enzim telomerase akan menyambung
untaian tersebut dengan deretan molekul RNA sebagai penanda antar
kromosom.[14] Pada manusia, berkas yang disisipkan antar kromosom
adalah TTAGGG. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa rentang
telomer pada manusia lambat laun menjadi lebih pendek dengan
pertambahan usia, pengamatan ini membuahkan teori penuaan telomer
yang masih diteliti hingga saat ini.Berdasarkan
penelitian-penelitian sitokimia (antara lain dengan menggunakan zat
warna Feolgen) dan penelusuran dengan timidin radioaktif, Howard
sdan Pele membagi siklus sel menjadi empat periode yang berurutan,
yaitu periode G1 (G = gap), periode S (sintesis), periode G2, dan
mitosis. Sintesis ADN hanya berlangsung pada periode S. selam
periode G2 pada suatu sel mengandung ADN sebanyak dua kali lipat
jika dibanding pada periode G1. Sel-sel anak yang baru dibentuk
pada mitosis kembali mengandung jumlah ADN seperti pada periode
G1.
Dalam membahas mitosis, kita biasanya menggunakan istilah
kromosom yang merupakan bagian yang sangat berperan dalam pewarisan
sifat. Kromosom ini jelas terlihat saat proses pembelahan sel jika
dilihat dengan mikroskop cahaya. Selama interfase, bagian dari
siklus sel antara akhir satu M fase dan awal berikutnya, membentuk
sambungan dengan retikulum endoplasma . Dengan terjadinya mitosis
dalam profase, benang spindle ditarik ke dalam retikulum retikulum,
dan Membran Golgi terurai menjadi vesikula. mikrotubulus membongkar
dan berkumpul kembali ke aparat mitosis yang terdiri dari berbentuk
bola bundel dari mikrotubulus (gelendong) dengan cluster berbentuk
bintang dari mikrotubulus memancar dari setiap ujung, atau
gelendong tiang. Selama periode metafase mitosis, sebuah
multiprotein kompleks, yang kinetokor, berkumpul di masing-masing
sentromer. Itu kinetochore dari kromatid saudari kemudian bergaul
dengan mikrotubulus datang dari gelendong yang berlawanan
kutub.
Selama periode anafase mitosis, kromatid terpisah. Mereka
awalnya ditarik oleh protein motor sepanjang mikrotubulus gelendong
menuju kutub yang berlawanan dan kemudian yang lebih jauh terpisah
sebagai gelendong mitosis berelongasi. Setelah selesai Pemisahan
kromosom, gelendong mitosis disassembles dan kromosom decondensasi
selama telofase. Membran inti kembali terbentuk di sekeliling
terpisah kromosom saat mereka decondensasi . Pembagian sitoplasma
secara fisik, disebut sitokinesis kemudian menghasilkan dua sel
anak sebagai kompleks Golgi bentuk ulang di masing-masing sel anak.
Setelah mitosis sel bersiklus memasuki fase G1, memulai pergantian
siklus lain. Pada vertebrata dan diploid ragi, sel-sel di G1
memiliki jumlah kromosom diploid (2n).
Dalam ragi haploid, sel-sel di G1 memiliki salah satu dari
masing-masing kromosom (1n), nomor haploid. Cepat bereplikasi sel
manusia kemajuan melalui siklus sel penuh di sekitar 24 jam:
mitosis diperlukan, 30 menit; G1, 9 jam, fase S, 10 jam; dan G2,
4,5 jam. Sebaliknya, siklus penuh mengambil hanya, kurang lebih 90
menit dalam sel ragi tumbuh pesat. Pada umumnya, periode S dan G2
relatif tetap. Sedangkan G1 bisa berlangsung beberapa hari, minggu,
bulan bahkan tahun. Pada jaringan yang sel-selnya secara normal
tidak pernah membelah (sel saraf, sel saraf dan sel serat lintang)
atau sel yang jarang membelah (limfosit yang ada dalam peredaran
darah) terdapat jumlah AND yang tetap sama dengan periode G1.
Pengaturan tentang lamanya siklus sel terutama tergantung pada
terhentinya siklus pada tahap tertentu pada periode G1 . Sel yang
berada pada kondisi demikian dikatakan dalam periode G0 dan
siklusnya dianggap mundur. Jika kondisi sudah berubah dan
pertumbuhan sudah mulai, maka sel tersebut kembali pada G1.
Seperti postmitotic sel umumnya keluar dari siklus sel di G1,
memasuki fase G0. Beberapa sel G0 dapat kembali ke siklus sel dan
melanjutkan mereplikasi, sehingga memberikan kontrol proliferasi
sel yang Diatur oleh protein fosforilasi dan pengendalian kerusakan
melalui siklus sel konsentrasi dari siklin, sub-unit peraturan
protein kinase yang heterodimeric yang mengontrol siklus sel
kegiatan, peningkatan dan penurunan sebagai sel kemajuan melalui
siklus sel. Subunit katalitik kinase ini, yang disebut
cyclin-dependent kinase (CDKs), tidak memiliki aktivitas kinase
kecuali mereka terkait dengan siklin. Setiap CDK dapat
mengasosiasikan dengan berbagai siklin, dan terkait siklin
menentukan protein terfosforilasi oleh suatu cyclin-CDK kompleks.
Brikut adalah siklus sel eukariotik : Perjalanan melalui siklus
dikendalikan oleh G1, S-fase, dan mitosis bergantung kinase cyclin
kompleks (hijau). Siklus Ini terdiri dari sebuah peraturan siklin
Subunit dan katalitik cyclin-kinase bergantung (CDK) subunit. Dua
ubiquitin ligase kompleks (jingga), SCF dan APC, polyubiquitinate
substrat spesifik termasuk S-fase inhibitor (langkah), securin
(langkah), dan mitosis siklin (langkah), menandai substrat ini
untuk degradasi oleh proteasomes. Proteolisis dari S-inhibitor
fase-fase S mengaktifkan cyclin-CDK kompleks, 5 8 9 menyebabkan
replikasi kromosom. Proteolisis dari securin mengakibatkan
degradasi protein kompleks yang menghubungkan lain kromatid pada
metafase, dengan demikian memulai anafase, periode mitosis kromatid
yang lain dipisahkan dan pindah ke kutub gelendong yang berlawanan.
Pengurangan aktivitas mitosis CDK cyclin-kompleks yang disebabkan
oleh proteolisis dari izin siklin mitosis mitosis akhir acara dan
sitokinesis terjadi. Proteolitik ini mendorong perpecahan siklus
dalam satu arah karena protein ireversibilitas degradasi.
