BAB I

PENDAHULUAN

Penyakit Paget adalah suatu penyakit yang ditandai oleh peningkatan bone turn over

dan pembesaran serta penebalan tulang, namun memiliki arsitektur tulang yang abnormal dan

tulang menjadi sangat rapuh. Keadaan ini dicurigai berhubungan dengan etnis dan distribusi

geografis. Merupakan suatu penyakit yang cukup umum di daerah Amerika Utara, Inggris,

Eropa Barat dan Australia (prevalensinya lebih dr 3% pada orang berusia diatas 40 tahun).

Namun jarang didapati pada penduduk Asia, Afrika dan Timur Tengah. Ada kecenderungan

untuk agregasi familial. Sebabnya tidak diketahui , walaupun penemuan adanya badan inklusi

pada osteoklas menunjukkan kemungkinan adanya infeksi virus

Pertama kali penyakit ini dideskripsikan oleh seorang ali bedah dari Inggris, yaitu Sir

James Page, pada tahun 1876 sebagai kelainan tulang yang sering terjadi pada populasi

geriatri. Terminologi osteitis deformans diambil dari suatu pemikiran bahwa penyakit ini

asalnya merupakan suatu inflamasi tulang yang menyebabkan deformitas

Gambar 1 : Sir. James Paget

Sumber : http://www.sciencephoto.com/image/227668/350wm/H4160202-Sir_James_Paget,_British_physician-

SPL.jpg

Page | 1

Pada tulang normal, proses remodelling berlangsung setiap hari. Tulang diabsorbsi

dan berubah bentuk mengikuti respon stress pada rangka. Sel yang mengabsorbsi tulang

disebut “Osteoclast” dan sel yang bertugas membentuk tulang baru disebut “osteoblast” .

Penyakit paget adalah merupakan penyakit gangguan pada osteoklas dimana osteoklas

lebih aktif dibanding osteoblast, sehingga terjadi absorbsi tulang yang berlebihan dan diikuti

oleh pembentukan tulang baru yang juga berlebihan oleh osteoblas . Tulang menjadi lebih

besar dari normal, namun struktur dalam tulangnya sangat kacau. Hal ini dapat menyebabkan

nyeri tulang, deformitas, dan kerapuhan tulang

Tulang yang normal memiliki bentuk struktur yang bersilangan, dan rapat , seperti

dinding tembok yang terbuat dari batu bata yang teratur. Namun pada penyakit paget, struktur

dalam tulang berubah menjadi struktur yang mozaik dan irregular, seperti tumpukan bata

yang dicampur adukan semen namun dilempar begitu saja tanpa ditata dengan baik. Hal ini

menyebabkan tulang menjadi menebal dan membesar, namun sangat rapuh dan mudah patah,

tulang juga menjadi mudah bengkok dan berubah bentuk karena terisi oleh jaringan fibrosa

dan pembuluh darah

Page | 2

BAB II

PENYAKIT PAGET

A. DEFINISI

Penyakit Paget adalah kelainan metabolik tulang kronik yang secara khas

mengakibatkan pembesaran, deformitas tulang, kerusakan formasi jaringan tulang dan

irregularitas struktur dalam tulang yang ditandai oleh peningkatan bone turnover akibat

kinerja osteoklas yang berlebihan dan diikuti oleh peningkatan aktivitas osteoblas

sehingga pada akhirnya akan menyebabkan kerapuhan dan kelemahan tulang. Penyakit

ini juga dikenal dengan nama Osteitis Deformans

B. ETIOPATHOGENESIS

Peningkatan bone turn over pada penyakit paget menyebabkan produksi tulang

dengan arsitektur internal yang tidak teratur serta berkurangnya kekuatan mekanis tulang,

sehingga membuat pasien menjadi lebih beresiko mengalami fraktur patologis dan

deformitas tubuh. Penyakit paget merupakan penyakit pada osteoklas, hal ini dibuktikan

dari penelitian yang menunjukkan bahwa prekursor osteoklas di darah tepi dan sumsum

tulang pada pasien paget menunjukkan peningkatan sensitivitas untuk faktor yang

menstimulasi resorpsi tulang, termasuk 1,25 dihidroxyvitamin D dan reseptor aktivator

untuk nuclear factor kB (NFkB) ligand (RANKL). Kemunculan osteoklas yang

berukuran besar pada penyakit paget dan dikombinasikan dengan fungsi yang telah

diketahui dari jalur RANK-NFkB di daur hidup osteoklas telah membawa ke pemikiran

bahwa terdapat defek pada apoptosis dari osteoklas pasien paget. Bukti yang ada juga

menunjukkan kemungkinan keterlibatan sel osteoblas dan sel mesenkim pada patogenesis

dari penyakit ini. Sel osteoblas yang diambil melalui kultur dari lesi tulang paget

menunjukkan kelainan, karena sel osteoblas tersebut menunjukkan peningkatan ekspresi

dari gen seperti interleukin 1, interleukin 6, dan dickkopf 1, yang dapat memberikan

kontribusi terhadap abnormalitias fokal dari bone turn over yang merupakan karakteristik

dari penyakit ini. Kultur dari sel stromal sumsum tulang pasien paget menunjukkan

kemampuan yang lebih tinggi dalam mencetuskan formasi osteoklas daripada sel stroma

normal, dan pada beberapa penelitian, sel stroma tersebut mengekspresikan peningkatan

Page | 3

jumlah dari RANKL. Beberapa penelitian juga menemukan bahwa konsentrasi RANKL

di sirkulasi darah pasien paget ternyata lebih tinggi dari normal

Penyebab penyakit paget belum diketahui secara pasti, namun faktor genetik jelas

memiliki peranan penting. Kurang lebih 15% dari pasien paget memiliki riwayat keluarga

yang positif, dan resiko mengalami penyakit paget diperkirakan 7-10 kali lebih tinggi

pada keturunan pertama dari pasien dengan penyakit paget, apabila dibandingkan dengan

populasi umum. Penelitian pada banyak keluarga juga menunjukkan bahwa penyakit

paget diturunkan secara autosomal dominan dengan penetrasi tinggi pada dekade ke enam

atau tujuh dari usia pasien. Sampai saat ini, telah diidentifikasi adanya mutasi pada empat

gen yang menyebabkan penyakit paget atau sindroma terkait. Gen yang paling penting

adalah Sequestome 1 (SQSTM1) yang mengkodekan protein p62 yang berperanan dalam

pemberian kode untuk NFkB. Gen ini terdiri dari 2.870 nukleotida yang dibagi menjadi 8

exon yang terentang sebanyak 17 kb sekuens genom. SQSTM1 terekspresi ubiquitously

pada jaringan tubuh manusia dan mengkodekan 440 asam amino protein p62, yang dibagi

menjadi 3 domain : cysteine rich domain, yang ikut serta dalam interaksi protein-protein

atau DNA – protein, dan dua highly conserved PEST motifs yang dihubungkan dengan

ubiquitun-binding domain (UBA domain).

Gen SQSTM1 berfungsi mengkodekan protein p62 yang berperanan penting dalam

proses remodeling tulang, proses autofagi, apoptosis, dan respon imun tubuh serta reaksi

inflamasi. Lebih dari 20 mutasi pada gen SQSTM1 telah diidentifikasi sebagai penyebab

penyakit paget. Banyak mutasi gen SQSTM1 menyebabkan perubahan asam amino pada

protein p62. Mutasi yang paling umum adalah penggantian asam amino proline dengan

leucine pada posisi protein 392 (ditulis sebagai Pro392Leu atau P392L)

Melalu mekanisme yang belum diketahui dengan jelas, mutasi gen SQSTM1

menyebabkan overaktivasi dari jalur sinyal kimia melalui aktifasi transkripsi NF-kB yang

mencetuskan formasi osteoklas. Peningkatan sinyal kimia meningkatkan produksi

osteoklas secara berlebihan dan merangsang sel osteoklas untuk meresorpsi tulang secara

abnormal.

Page | 4

Gambar 2 : Posisi gen SQSTM1 adalah di lengan panjang (q) dari kromosom 5 di posisi 35

Sumber : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SQSTM1

Beberapa kelainan tulang genetik yang jarang, diketahui memiliki gambaran klinis,

radiologis dan histologis yang mirip dengan penyakit paget. Kelainan-kelainan tersebut

adalah familial expansile osteolysis (FEO), expansile skeletal hyperphosphatasia (ESH),

idiopathic hyperphosphatasia yang dikenal juga sebagai penyakit paget juvenil, penyakit

paget early onset, dan sindrom kompleks yang ditandai oleh myopathi badan inklusi,

penyakit paget early onset, dan fronto-temporal demensia (IBMPFD)

FEO berhubungan dengan penyakit paget, namun muncul pada usia muda dan

masalah skeletal yang muncul lebih berat; kondisi ini dihubungkan oleh mutasi pada gen

yang mengkodekan receptor activator dari nuclear factor kB (RANK) pada kromosom

18q. Penyakit paget juvenil ditandai oleh lesi litik tulang yang tersebar luas dan

disebabkan oleh delesi homozigot dari gen pada kromosom 8q24.2 yang mengkodekan

osteoprotegerin (OPG) yang merupakan reseptor siluman untuk RANKL. Mutasi ini

menyebabkan gangguan dari kemampuan osteoprotegerin untuk menghambat induksi

resorpsi tulang oleh RANKL yang mengakibatkan peningkatan bone turn over

generalisata. Bentuk sporadik dan famial dari penyakit paget diduga diturunkan secara

autosomal dominan dengan penetrasi inkomplit

Page | 5

Gambar 3 : Penyatuan dari reseptor aktivator untuk NFkB (RANK) dan RANK ligand (RANKL)

menyebabkan aktivasi osteoklas dan inhibisi dari apoptosis osteoklas, mekanisme ini dicegah oleh

osteoprotegerin (OPG) yang berfungsi sebegai reseptor siluman untuk RANKL

Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone.

The Lancet. 2008; 372 : 155-163

Penyakit paget diduga disebabkan oleh infeksi slow paramyxovirus setelah

ditemukannya struktur mirip nukloekapsid di nukleus dan sitoplasma osteoklas pada

pasien paget dengan mikroskop elektron. Studi lebih lanjut mengkonfirmasi bahwa badan

inklusi ini mengalami reaksi silang dengan antibodi milik measles virus (MV) dan antigen

nukleokapsid respiratory syncytial virus (RSV). Beberapa peneliti telah menemukan

keberadaan sekuens MV mRNA pada lebih dari 90% osteoklas dan sel mononuclear pada

spesimen penyakit paget. Namun harus dipertimbangkan juga bahwa antigen

nukleokapsid paramyxovirus juga ditemukan di osteoklas pasien yang menderita

osteopetrosis, pycnodisostosis dan otosclerosis

Beberapa pertanyaan masih terbuka tentang peranan MV di etiopathogenesis penyakit

paget. Pertama, infeksi MV di seluruh dunia umumnya lebih sering muncul pada anak-

anak dibandingkan dengan orang dewasa, sementara penyakit paget biaanya ditemukan

pada orang dewasa. Berikutnya, sel osteoklas dibentuk dari gabungan prekursor

Page | 6

postmitotik dan bukan merupakan sel yang dapat memperbaharui diri sendiri. Ini berarti

terdapat tipe sel lain yang berfungsi sebagai reservoir bagi MV; oleh karena itu, dapat

dipertimbangkan bahwa pluripotent hematopoietic stem cell mungkin merupakan target

pertama dari infeksi paramyxovirus pada pasien dengan penyakit paget. Reddy et al.

Telah menunjukkan bahwa turunan sel hematopoiesis dari subjek dengan penyakit paget,

termasuk myeloid precursors dan multipotent myeloid precursors, juga menunjukkan

ekspresi MV nucloecapsid transcripts. Semua data ini mendukung hipotesis infeksi virus

sebagai penyebab penyakit paget

Kedua hipotesis genetik dan infeksi virus belum dapat menjawab mengapa penyakit

paget adalah penyakit fokal pada tulang, kemudian tulang yang tidak terpengaruh oleh

penyakit paget juga menunjukkan peningkatan dari proses remodelling tulang: sifat ini

diwariskan dari hiperparatiroidisme sekunder, namun hanya 20% dari pasien yang

memiliki peningkatan hormon parathyroid. Faktor sistemik lain yang tampaknya

berimplikasi pada patogenesis penyakit paget bisa dijadikan penanda yang berguna untuk

memonitoring aktivitas penyakit. Faktanya, pada pasien paget terdapat peningkatan kadar

IL-6, RANKL, M-CSF dan endothelin-1

Sel osteoklas pada penyakit paget juga memproduksi reseptor IL-6 yang lebih tinggi

daripada sel osteoklas normal dan hal ini tampaknya mencetuskan lingkar autocrine-

paracine yang meningkatkan formasi osteoklas dan meningkatkan osteoklas precursor

pool. Faktanya, telah ditunjukkan bahwa jumlah dari early osteoklas prekursor pada

aspirasi sumsum tulang pasien paget, ternyata secara signifikan lebih tinggi dibandingkan

dengan orang normal

C. PATOFISIOLOGI

Kelainan awal pada penyakit paget adalah peningkatan dramatis dari laju resorpsi

tulang pada satu (monoostotic) atau beberapa daerah tulang (poliostotic). Osteoklas pada

penyakit paget memiliki bentuk yang abnormal, yaitu berukuran lima kali lebih besar dan

mengandung ± 20 inti tiap sel bila dibandingkan dengan osteoklas orang dewasa normal

yang hanya mengandung 3 – 4 inti tiap sel. Osteoklas ini juga mengandung badan inklusi

yang berbentuk struktur mikrosilinder, dan badan inklusi ini memiliki karakteristik yaitu

menyerupai partikel virus. Badan inklusi ini tidak spesifik untuk osteoklas pada penyakit

Page | 7

paget, dan banyak struktur lain yang menyerupai badan inklusi ini seperti pada penyakit

osteopetrosis, pycnodysostosis, dan pada makrofag pasien yang menderita hereditary

oxalosis.

Sel osteoblas walaupun jumlahnya banyak, namun tidak memiliki kelainan. Karena

resorpsi tulang berhubungan dengan formasi tulang, maka peningkatan resorpsi tulang

dibarengi oleh peningkatan laju pembentukan tulang yang dapat meningkat hingga 40 kali

lipat. Tulang yang baru terbentuk memiliki struktur yang tidak terorganisasi (chaotic)

yang kemudian berakibat menurunnya kekuatan tulang dan meningkatnya resiko fraktur

dan deformitas. Sebagai tambahan, peningkatan dari formasi tulang berakibat

peningkatan vaskularitas dan peningkatan jumlah jaringan penunjang fibrosa di sum-sum

tulang, serta peningkatan formasi tulang yang tidak teratur. Secara histologis, kelainan ini

menyebabkan hilangnya gambaran arsitektur normal dari tulang, dan digantikan oleh

gambaran mozaik dari tulang yang merupakan gabungan dari woven bone dan tulang

lamellar

Gambar 4 : Struktur Normal Tulang

Sumber : http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-pagets.aspx

Penyakit ini sering mengenai tulang panjang pada ekstremitas bawah dan tulang

tengkorak, yaitu tulang pelvis, femur, vertebra lumbal, tulang tengkorak, dan tibia

Page | 8

Kelainan sitologis ditandai dengan peningkatan aktifitas osteoklas dan osteoblas.

Siklus pertumbuhan tulang dipercepat, kadar alkaline phospatase di darah meningkat

akibat peningkatan aktifitas osteoblas, begitu juga kadar urinary hydroxi proline yang

menunjukkan peningkatan kerja osteoklas. Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik,

dan biasanya terdeteksi secara tidak sengaja pada pemeriksaan radiologis, atau akibat

peningkatan kadar alkaline phospatase.

Penyakit paget terdiri dari 3 stadium, meliputi :

1. Fase litik awal atau hot phase

Stadium ini disebut juga stadium vascular. Awalnya aktifitas osteoklastik predominan

pada bagian akhir tulang, kemudian perlahan-lahan menjalar ke diafisis. Adanya

gambaran “blade of grass” atau “flame” pada ujung tulang panjang yang menuju ke

diafisis. Karakteristik yang menyolok adalah dibatasinya daerah osteolisis mulai dari

tulang subcortical dan berlanjut sepanjang diafisis. Aktifitas osteoblastik tertinggal,

kemudian jaringan vaskular fibrosa menggantikan jaringan tulang normal. Pada fase

ini murni terjadi destruksi tulang

2. Intermediate atau mixed phase

Fase ini menampakkan kejadian osteolitik dan aktifitas osteoblastik yang tak

terorganisasi. Bentuk tulang baru abnormal dan menunjukkan gambaran khas

trabekula yang kasar dan penebalan cortex pada tulang kanselosa dan kompakta.

Pemasukan intrasitoplasmik jika dilihat secara mikroskopis mendukung teori infeksi

viral. Pada fase ini terjadi destruksi tulang dan pembentukan tulang

3. Final cold phase atau sclerotic phase

Ditandai oleh formasi densitas tulang dan menurunnnya vaskularitas. Fase ini

menggambarkan sedikit kejadian dari remodelling tulang yang terus menerus.

Sebelumnya jaringan tulang diubah menjadi tulang lamellar. Gambaran histologik

dari tulang yang tak terorganisisr sangat mencolok. Batas tulang yang mengalami

remodelling memiliki gambaran mozaik secara histologis

Page | 9

Gambar 5 : Gambaran biopsi krista iliaka pada penyakit paget : tampak jelas area resorpsi osteoklas.

Osteoklas tampak membesar dan memiliki jumlah nukleus yang lebih banyak

Sumber : http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid15/parathyroidframe15.htm

Page | 10

D. INSIDENSI

Penyakit paget adalah penyakit yang umum pada 1-2 % dari orang kulit putih dewasa

yang berusia diatas 55 tahun. Perbandingan laki-laki dan wanita adalah 1,8 : 1. Penyakit

ini sering mengenai tulang pelvis (70%), femur (55%), lumbar spine (53%), tengkorak

(42%), tibia (32%)

Gambar 7 : Tulang yang sering terkena penyakit paget

Sumber : http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-pagets.aspx

Tulang Persentase

Pelvis 70%

Femur 55%

Lumbar Spine 53%

Tengkorak 42%

Tibia 32%

Humerus 31%

Cervical Spine 14%

Tabel 1 : Tulang yang umum diserang oleh penyakit Paget

Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone.

The Lancet. 2008; 372 : 155-163

Page | 11

Prevalensi penyakit paget meningkat secara substansial seiring dengan bertambahnya

umur, data dari Inggris menunjukkan bahwa penyakit ini menyerang sekitar 8% dari laki-

laki dan 5% dari wanita pada dekade ke delapan dari hidup mereka. Terdapat perbedaan

prevalensi yang besar berdasarkan ras dan geografis. Inggris merupakan tempat dimana

terdapat prevalensi tertinggi dari penyakit ini, namun penyakit ini juga umum di Eropa

barat dan selatan, serta di negara dimana terdapat banyak imigran dari Inggris seperti

Australia, Selandia Baru, dan Afrika Selatan. Sebaliknya, penyakit ini jarang di daerah

Skandinavia, India, China, Japan dan negara di Asia Tenggara. Observasi ini

menunjukkan bahwa faktor genetik juga berperanan dalam kerentanan terhadap penyakit

paget, selain faktor lingkungan.

Karena diagnosis dan terapi pada usia dini sangatlah penting, maka pada saat usia

lebih dari 40 tahun, saudara atau anak dari penderita paget sebaiknya dilakukan

pemeriksaan kadar alkaline fosfatase setiap 2-3 tahun. Jika didapatkan nilai di atas

normal, tes lain seperti bone scan dan x-ray sebaiknya dilakukan

E. GEJALA KLINIS

Sebagian besar orang tidak tahu jika dirinya menderita penyakit paget, karena

kebanyakan pasien merasakan keluhan yang ringan atau bahkan tanpa gejala. Kelainan ini

biasanya terdianosis pada saat pemeriksaan radiologis untuk kepentingan lainnya, atau

secara tidak sengaja menemukan kenaikan serum alkaline phospatase. Gejala klinik dapat

berupa :

a. Nyeri tulang

Merupakan keluhan yang paling umum, nyeri ini dapat terjadi pada setiap tulang

yang terkena penyakit paget, sering pada area yang berdekatan dengan sendi.

Nyeri bersifat tumpul yang konstan terutama bila penderita bangun tidur dan nyeri

akan bertambah bila terjadi fraktur patologis akibat melemahnya tulang, serta

nyerinya tidak berhubungan dengan aktifitas. Karena penyakit paget sering

menyerang pada ujung dari tulang panjang dekat sendi, hal ini mengakibatkan

bentuk permukaan sendi tidak teratur lagi, yang lama kelamaan akan

menyebabkan mekanisme “wear and tear” pada sendi yang akan membawa ke

osteoarthritis

Page | 12

b. Nyeri kepala dan hilangnya pendengaran

Dapat terjadi ketika penyakit paget mengenai tulang kepala, basis cranii, dan

tulang pendengaran

c. Penekanan Syaraf Kranial

Akan menyebabkan gangguan penglihatan, paralisis nervus fasialis, neuralgia

trigeminal, dan kehilangan pendengaran. Kehilangan pendengaran ini juga dapat

terjadi akibat sklerosis tulang-tulang telinga

d. Pembesaran ukuran kepala dan pembengkokan anggota gerak bawah

Biasanya pasien merasa kepala mereka bertambah besar, ditandai dengan topi

yang mereka pakai tidak muat lagi (hat dont fit any more), postur tubuh pasien

menjadi membungkuk, postur tubuh memendek, dan tungkai menjadi bengkok

sesuai dengan arah dari tekanan mekanis; sehingga tibia membengkok ke anterior

dan femur ke anterolateral. Tungkai menjadi bengkok dan terasa tebal, permukaan

kulit juga teraba hangat. Jika tulang tengkorak terkena, dasar tengkorak mungkin

terlihat mendatar (Platybasia) sehingga leher terlihat memendek. Hal ini dapat

terjadi pada kasus yang lanjut

Gambar 8 : pembengkokan (bowing) dari ekstremitas bawah pada pasien paget

Sumber : http://www.sciencephoto.com/media/261137/enlarge

Page | 13

Gambar 9 : Pembesaran kepala pada penyakit paget, tampak dalam x-ray osteoporosis

circumscripta dan gambaran cotton wool

Sumber : http://images.rheumatology.org/viewphoto.php?albumId=75679&imageId=2861840

e. Kerusakan tulang rawan sendi

Perubahan bentuk tulang akibat proses resorpsi dan formasi tulang yang

berlebihan terutama pada ujung tulang panjang mengakibatkan perubahan bentuk

dan inkongruensi dari permukaan sendi. Hal ini akan mengakibatkan mekanisme

wear and tear pada kartilago sendi yang akan membawa ke oasteoarthritis

sekunder

f. Penebalan pada tulang vertebra

Dapat menyebabkan penekanan pada korda spinalis dan serabut saraf

g. Steal syndrome

Akibat peningkatan kinerja resorpsi dan formasi tulang pada penyakit paget, maka

terjadi hipervaskularisasi pada daerah tulang yang terkena, hal ini akan

menyebabkan pengalihan sirkulasi darah dari organ dalam ke sirkulasi tulang

disekitarnya, hal ini dapat menyebabkan gangguan serebral dan iskemi medulla

spinalis. Apabila terdapat spinal stenosis, pasien akan mengalami gejala yang

khas, yaitu klaudikasio spinal dan kelemahan tungkai bawah

h. Deformitas postur tubuh

Pada penyakit paget generalisata, terdapat pembengkokan pada tulang punggung,

sehingga postur tubuh pasien menjadi kiphosis, lebih pendek, dan tampak seperti

Page | 14

kera (ape like) dengan tungkai yang membengkok dan lengan menggantung di

depan tubuh pasien

Gambar 10 : Tampilan klinis pasien dengan penyakit paget tampak tubuh membungkuk dan pembengkokan

(bowing) dari tungkai bawah

Sumber : Solomon L, Warwick D, Nayagam S. Apley’s System of Orthopaedics and Fractures 9th Ed.

London : Hodder Arnold Inc 2010. p. 143 – 146

F. DIAGNOSIS

Selain dari anamnesa dan pemeriksaan fisik, penyakit paget dapat didiagnosis dengan

bantuan beberapa tes penunjang sebagai berikut :

1. Radiologis

Tampilan dari radiologis sangatlah karakteristik untuk penyakit paget, sehingga

diagnosis jarang meragukan. Saat fase resorpsi tampak daerah osteolisis yang

terlokalisasi; gambaran yang paling khas adalah gambaran seperti api yang

memanjang sepanjang diafisis dari tulang (flame shaped lesion atau blade of

grass) , atau bercak osteoporosis berbatas tegas di tulang tengkorak (osteoporosis

circumscripta). Kemudian tulang menjadi menebal dan sklerotik dengan gambaran

trabekula yang kasar.

Page | 15

Gambar 11 : Gambaran blade of grass pada Paget : lesi lusen yang berbentuk V (panah putih) di

metafisis femur pada fase litik

Sumber : http://www.learningradiology.com/archives2009/COW%20376-Blade%20of%20grass/

bladeofgrasscorrect.htm

Gambaran radiologis sering patognomonik, khususnya pada fase litik. Gambaran

radiologi yang ditemukan meliputi :

a. Tulang tengkorak :

Terdapat osteoporosis circumscripta pada tulang frontal dan occipital,

berkembang pada fase intermediate (mixed phase) dengan bercak sklerosis

multifokal yang mirip dengan gambaran cotton wool

Terdapat juga invaginasi basilar dengan gangguan pada foramen magnum,

deosifikasi dan sklerosis di tulang maxilla serta skeloris pada dasar tengkorak

Page | 16

Gambar 12 : Gambaran Osteoporosis Circumscripta : tampak lesi litik pada tulang frontal kiri

(panah biru), dan tampak juga pulau – pulau tulang yang menunjukkan gambaran cotton wool

(panah putih)

Sumber : http://www.learningradiology.com/archives2011/COW%20454-Osteoporosis

%20circumscripta/osteocircumcorrect.htm

b. Tulang vertebra :

Korpus menjadi besar dengan batas cortical yang menyolok, atau menjadi

sclerotic, menyerupai lymphoma atau penyakit metastasis (ivory vertebrae)

Gambar 13 : Gambaran Ivory Vertebra pada Paget : Sekunder akibat penebalan trabekula di

perifer dan gambaran radiolusen di bagian tengah dari korpus vertebra

Sumber : http://www.orthopaedia.com/display/Main/Ivory+Vertebra+Sign

Page | 17

c. Tulang pelvis :

Terdapat penebalan pada garis ileopectineal di fase awal, berkembang menjadi

sklerosis dan lusen pada fase lanjut

d. Kelemahan tulang acetabular :

Dapat menyebabkan protrusio acetabuli dan fraktur

Femur dan tibia terkadang mengalami fraktur halus pada permukaan cembungnya

(stress fracture), yang menyembuh dengan mengakibatkan bertambahnya deformitas

tulang. Terkadang diagnosis ditegakkan karena pasien datang dengan fraktur patologis.

Lesi tersembunyi dapat ditegakkan dengan pemindaian radionuklida yang menunjukkan

peningkatan aktivitas pada tulang.

2. CT-Scan dan MRI

CT-Scan dan MRI tidak diperlukan dalam penegakan diagnosis penyakit paget,

namun keduanya sangat berguna untuk mengevaluasi komplikasi penyakit paget,

seperti degenerasi ganas, kelainan artikular, dan keterlibatan tulang belakang

dengan gangguan neurologis

Kelainan pada sendi membutuhkan CT-Scan atau MRI untuk menggambarkan

sejauh mana komplikasi sendi yang terjadi. CT-Scan dan MRI juga berguna untuk

mendiagnosa dan mengevaluasi komplikasi neurologis seperti invaginasi basilar,

kompresi medulla spinalis, atau hydrocephalus. Stenosis spinal dan keterlibatan

vertebra paling baik di evaluasi menggunakan CT-Scan atau MRI

CT-Scan memberikan visualisasi yang lebih baik untuk tulang dan fossa posterior,

sedangkan MRI memberikan gambaran yang lebih detil untuki otak, medulla

spinalis, cauda equina, dan jaringan lunak. Oleh karena itu, perubahan neoplastik

seperti sarcoma paget dan penyebarannya lebih baik dievaluasi menggunakan

MRI

3. Investigasi Biokimia

Kadar serum kalsium dan fosfat biasanya normal, namun pasien yang imobilisasi

dapat mengalami hiperkalsemia. Test rutin yang paling berguna untuk

mendiagnosa penyakit paget adalah penilaian konsentrasi serum alkaline

phospatase (merefleksikan aktifitas osteoblas dan menunjukkan tingkat keparahan

Page | 18

penyakit), dan kadar hydroxyproline di urine selama 24 jam (berkorelasi dengan

proses resoprsi tulang).

Nilai normal serum alkaline phospatase pada seseorang yang berusia dia atas 60

tahun adalah 20-140 IU/L. Peningkatan kadar serum alkaline phospatase sampai 2

kali diatas normal dapat dicurigai sebagai penyakit paget, atau kondisi lain seperti

sumbatan empedu atau proses penyembuhan fraktur.

Urinary N-telopeptida merupakan penanda yang sensitif untuk resorpsi tulang

sehingga sangat berguna dalam menentukan respon terapi

Tabel 2 : Marker Biokimia untuk diagnosis penyakit Paget

Sumber : Colina M, La Corte R, Leonardis F, Trotta F. Paget’s Disease of Bone : a Review.

Rheumatol Int. 2008; 28: 1069 – 1075

4. Bone Scan

Pemindaian radionuklida tulang memiliki beberapa kegunaan dalam penyakit

paget. Awalnya scan tulang sangat berguna dalam menentukan tingkat keparahan

penyakit. Pemindaian serial dapat memberikan bukti objektif dari efek terapi.

Apabila pasien mengalami peningkatan nyeri, peningkatan kadar serum alkaline

phospatae atau fraktur patologis, maka studi lebih lanjut dibutuhkan untuk

mengeksklusikan neoplasma, termasuk sarcoma dan giant cell tumor

Pemindaian tulang adalah alat bantu diagnostik yang sangat sensitif untuk

mengevaluasi sejauh mana lesi tulang yang terkena penyakit paget. Kelainan pada

skintigrafi tulang muncul lebih dulu daripada perubahan radiologis pada fase aktif.

Namun pemindaian tulang kurang spesifik daripada foto radiologis polos,

sehingga perubahan yang dideteksi pada skintigrafi harus dikonfirmasi oleh

Page | 19

adanya perubahan pada minimal satu tempat pada tulang dengan foto radiologis

polos

Gambar 14 : Gambaran bone scan pada paget : Terdapat peningkatan uptake yang jelas di

proksimal humerus kanan, pelvis, proksimal femur kanan, dan tibia bilateral yang konsisten

dengan gambaran penyakit paget

Sumber : http://www.medscape.com/viewarticle/445158_3

G. KOMPLIKASI

Penyakit paget dapat menimbulkan berbagai macam komplikasi, yaitu antara lain :

a. Fraktur

Kejadian fraktur patologis adalah umum terjadi di penyakit paget, terutama pada

tulang panjang yang menahan beban. Pada leher femur, biasanya fraktur yang

terjadi berbentuk vertikal, namun pada tempat lain biasanya garis frakturnya

merupakan kombinasi dari sebagian transverse, dan sebagian oblique, seperti garis

patahan pada pohon yang tumbang. Angka kejadian non union pada fraktur di

femur cukup tinggi. Maka disarankan untuk segera melakukan fiksasi interna pada

Page | 20

fraktur batang femur dan penggantian sendi prosthesis pada fraktur di leher femur.

Stress fracture yang kecil dapat memberikan gejala yang sangat nyeri, fraktur ini

menunjukkan gambaran mirip Looser’s zone pada x-ray, namun terjadi pada

permukaan cembung tulang

b. Osteoarthritis

Osteoarthritis pada panggul dan lutut bukan sekedar konsekuensi dari

pembebanan abnormal akibat deformitas tulang. Pada panggul, osteoarthritis

jarang terjadi kecuali apabila tulang innominata terkena penyakit ini. Gambaran x-

ray menunjukkan artritis atrofi dengan proses remodelling yang jarang, dan pada

saat operasi ditemukan jumlah pembuluh darah sendi meningkat

c. Kompresi saraf dan stenosis spinal

Terkadang ini adalah kelainan pertama yang terdeteksi, dan mungkin memerlukan

operasi definitif segera. Hipertrofi tulang lokal dapat menyebabakan hilangnya

pendengaran

d. Sarkoma tulang

Osteosarkoma yang muncul pada pasien usia tua hampir selalu akibat degenerasi

ganas dari penyakit paget. Frekuensi terjadinya degenerasi ganas sekitar 1% dari

seluruh pasien. Degenerasi ganas harus selalu dicurigai bila tulang yang terkena

menjadi bertambah sakit, membesar, bengkak, dan hangat. Terkadang komplikasi

ini merupakan gejala yang pertama muncul pada penyakit paget. Prognosisnya

sangatlah buruk

e. Gagal jantung high output

Walaupun jarang, namun merupakan komplikasi umum yang penting. Gagal

jantung ini terjadi akibat peningkatan aliran darah dalam jangka waktu lama.

Jantung bekerja keras memompa darah akibat peningkatan vaskularitas pada

tulang-tulang yang terkena penyakit paget, sehingga lama kelamaan, jantung

menjadi lemah terutama pada pasien yang memiliki penyakit penyempitan

pembuluh darah arteri

f. Hiperkalsemia

Keadaan ini muncul pada pasien yang mengalami imobilisasi dalam jangka waktu

lama. Keadaan ini dapat mmencetuskan penyakit lain, yaitu batu ginjal

g. Gangguan pendengaran

Dapat terjadi pada satu atau kedua telinga yang disebabkan oleh sklerosis pada

tulang telinga (otosklerosis)

Page | 21

H. TERAPI

Umumnya pasien dengan penyakit paget tidak memiliki gejala, oleh karena itu tidak

memerlukan terapi. Terkadang nyeri yang timbul adalah akibat arthritis pada sendi bukan

akibat penyakit tulangnya, dan hal ini bisa diatasi dengan pemberian obat anti inflamasi

non steroid

Indikasi dari terapi spesifik adalah :

1. Nyeri tulang persisten

2. Fraktur berulang

3. Komplikasi neurologis

4. Gagal jantung high output

5. Hiperkalsemia akibat immobilisasi

6. Beberapa bulan sebelum dan sesudah operasi besar tulang dimana terdapat resiko

perdarahan besar

A. Dietetik

Tidak ada modifikasi diet yang spesifik untuk terapi pada penyakit paget. Namun

pada pasien yang menerima terapi dengan biphosponat, harus dipastikan pasien

mendapat intake kalsium sebesar 1000-1500 mg dan 400 unit Vitamin D perhari

B. Aktifitas fisik

Sangatlah penting untuk memelihara kesehatan tulang dan sendi. Pasien yang

bedrest lama (immobilisasi) beresiko untuk mengalami hiperkalsemia. Apabila

osteoartritis muncul pada lutut, latihan untuk penguatan otot quadriceps mungkin

dapat membantu. Apabila nyeri tulang saat menopang beban muncul atau ada

kelainan gait, harus dilakukan penyesuaian terhadap aktifitas fisik pasien

C. Medikamentosa

Nyeri tulang akibat penyakit paget dapat diatasi dengan penggunaan

biphosphonates dan calcitonin yang menghambat resorpsi tulang dari osteoklas

(anti resorptive) namun juga dapat diterapi secara simptomatik dengan obat

analgesik atau obat anti inflamasi non steroid (AINS). Bukti dari suatu penelitian

randomized placebo-controlled clinical trial menunjukkan bahwa terapi

menggunakan biphosphonate dapat mengurangi bone turnover, mengurangi nyeri

Page | 22

tulang, mencetuskan penyembuhan lesi osteolitik, dan mengembalikan arsitektur

normal tulang pada penyakit paget dengan menggantikan woven bone oleh tulang

lamelar. Dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa penggunaan biphosphonates

dapat membantu mencegah komplikasi dari penyakit ini. Hiperkalsemia

merupakan indikasi utama penggunaan biphosphonate

Antiresorptive therapy

Biphosphonate adalah obat antiresorptive yang paling banyak digunakan dan saat

ini dianggap sebagai pilihan utama untuk terapi penyakit paget. Banyak klinisi

yang merasa aminobiphosphonates seperti pamidronate, risedronate, dan

zoledronic acid lebih baik daripada jenis biphosphonate yang lama seperti

etidronate dan tiludronate karena aminobiphosphonates lebih efektif dalam

mengurangi bone turnover

Biphosphonate dapat diberikan secara oral maupun secara intravena. Pemberian

secara intravena menjamin komplians pasien, namun aminobisphosponates seperti

pamidronate dan zoledronic acid dapat mencetuskan flu-like illness (respon fase

akut) pada 10-25% pasien yang diterapi menggunakan obat ini. Gejala ini

berkurang dan menghilang setelah pemberian intravena yang kedua dan

seterusnya. Oral bisphosphonate juga efektif, namun untuk mencapai kadar

absorpsi yang adekuat, sebaiknya pasien puasa selama 30 menit (risedronate) atau

120 menit (etidronate) setelah mengkonsumsi obat ini. Dapat juga muncul efek

samping dari pemberian obat aminobisphosponate yaitu dyspepsia, dan diare pada

pemberian tiludronate atau etidronate

Page | 23

Tabel 3 : first line drugs and dosage untuk pengobatan penyakit paget

Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone.

The Lancet. 2008; 372 : 155-163

Defisiensi kalsium dan vitamin D umum terjadi pada pasien usia tua dengan

penyakit paget, dan sangatlah penting untuk mengoreksi defisiensi ini sebelum

pemberian bisphosphonate untuk menghindari komplikasi seperti hipokalsemia,

yang merupakan resiko tertentu pada pemberian secara intravena. Kejadian

osteomalasia fokal juga telah dilaporkan pda pasien yang diterapi dengan

etidronate, dan efek samping ini juga bisa terjadi pada pasien yang mendapat

terapi pamidronate intravena. Defek mineralisasi ini tidak dapat dicegah dengan

pemberian metabolit aktif vitamin D dan tampaknya merupakan efek langsung

dari pemberian bisphosphonate pada proses mineralisasi tulang dan bukan akibat

dari defisiensi vitamin D. Sejauh ini belum ada laporan mengenai defek

mineralisasi pada pasien yang diterapi menggunakan tiludronate, risedronate,

alendronate, atau zoledronic acid

Efek samping yang jarang lainnya setelah pemberian bisphosphonate adalah

uveitis, skin rash, gangguan ginjal, dan osteonecrosis pada rahang, yang mana

merupakan efek samping yang jarang terjadi akibat pemberian bisphosphonate.

Namun kejadian ini ditemukan pada pemberian dosis tinggi bisphosphonate dalam

jangka waktu lama untuk terapi pasien dengan keganasan yang juga mendapat

kemoterapi dan kortikosteroid. Kondisi ini paling sering terjadi setelah operasi

gigi dan ditandai dengan area yang gagal menyembuh dari tulang yang terekspos

Page | 24

dengan dunia luar. Resiko osteonecrosis pada rahang sangatlah kecil pada pasien

yang menerima terapi bisphosphonate untuk kelainan yang bersifat jinak

Calcitonin saat ini jarang digunakan sebagai obat untuk penyakit paget karena

durasinya yang cepat dan efek antiresorptive nya yang lemah, namun calcitonin

masih cukup efektif untuk mengendalikan nyeri tulang.

Dosis calcitonin yang digunakan adalah 50 – 100 unit (0,25-50 ml) 1-3 kali

seminggu selama 6-18 bulan, pemberiannya secara injeksi subkutan atau

intramuskular. Efek samping yang paling sering adalah mual, facial flushing, dan

poliuria

Terapi suportif lain

Walaupun terapi dengan obat anti resorptive sangatlah efektif untuk mengurangi

nyeri akibat peningkatan aktifitas metabolik tulang pada penyakit paget, namun

pada pasien yang menderita penyakit paget tingkat lanjut biasanya juga memiliki

komplikasi lain seperti deformitas dan osteoartritis yang tidak berespon baik

dengan obat anti resoptive saja. Pada keadaan ini, obat analgesik dan AINS juga

dibutuhkan untuk mengurangi nyeri. Terapi non farmakologis lainnya yang bisa

diterapkan untuk mengurangi nyeri pada pasien dengan penyakit paget adalah

akupuntur, fisioterapi, hidroterapi, dan transcutaneus electrical nerve stimulation.

Problem spesifik lainnya seperti pemendekan tungkai dan dan deformitas dapat

diatasi dengan bantuan orthosis untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.

D. Operasi Orthopaedi

Biasanya operasi dilakukan jika ada salah satu komplikasi berikut :

Osteoarthritis yang menyebabkan nyeri

Fraktur pada tulang panjang

Deformitas berat

Nerve entrapment

Spinal stenosis

Osteosarcoma yang dapat didiagnosis dini

Macam – macam operasi orthopaedi yang dapat dilakukan pada pasien penyakit

paget adalah

a. Osteotomi untuk mengoreksi deformitas

Page | 25

Deformitas akan menyebabkan malalignment sehingga terjadi :

o Mechanical overload

o Gerakan yang terbatas

o Nyeri

o Dysmorphic appearance

b. Hip Arthroplasty

Merupakan operasi yang sulit dan menantang, selain akibat tulang yang

berubah bentuk menjadi menebal dan rapuh, namun juga harus berhadapan

dengan resiko perdarahan hebat akibat peningkatan vaskularitas pada tulang

paget

Hip arthroplasty dilakukan pada keadaan yang menyebabkan deformitas berat

seperti coxa vara, femoral bowing, dan acetabular protrusio. Dilakukan juga

pada kasus stress fraktur pada proksimal femur, subcapital fraktur, atau kasus

non union

c. ORIF (Intramedullary nailing)

Merupakan pilihan utama pada fraktur diafisis tulang panjang

Bisphosphonate sering diberikan sebelum operasi untuk mengurangi resiko

perdarahan. Operasi orthopaedi mungkin juga diperlukan untuk pasien

penyakit paget yang mengalami degenerasi ganas menjadi osteosarcoma,

namun prognosis untuk pasien ini biasanya buruk walaupun dengan terapi

radikal. 5 years survival rate untuk osteosarcoma adalah sekitar 6%

I. FOLLOW UP PASIEN

Pengukuran konsentrasi total serum alkaline phospatase setiap 3-6 bulan digunakan

untuk mengawasi aktivitas penyakit dan hasil dari terapi dengan obat anti resorptive.

Terdapat marker khusus lainnya yang lebih sensitif untuk menentukan tingkat bone turn

over, namun tes ini lebih mahal dan tidak lebih baik dari penentuan konsentrasi alkaline

phospatase. Kadar alkaline phospatase normal adalah 20 – 140 IU/L, beberapa klinisi

memberikan obat anti resorptive apabila kadar alkaline phospatase meningkat dari nilai

normal, dan dihentikan saat nilainya kembali normal. Ada juga klinisi yang memberikan

obat anti resorptive hanya untuk terapi simptomatik pada pasien yang mengalami nyeri

Page | 26

tulang akibat penyakit paget. Berdasarkan studi PRISM, tidak ditemukan perbedaan

keuntungan klinis dari kedua metode tersebut.

Dilakukan juga pemeriksaan foto rontgen periodik untuk lesi osteolitik pada tulang

J. PROGNOSIS

Sebagian besar penderita penyakit paget memiliki harapan hidup yang baik,

khususnya bagi penderita yang mendapatkan terapi sebelum kelainan yang berat atau

komplikasi berat terjadi. Terapi dapat mengurangi gejala, namun tidak dapat

menyembuhkan penyakit ini

Page | 27

BAB III

KESIMPULAN

1. Penyakit paget adalah penyakit kelainan tulang akibat hiperaktifitas osteoklas

yang ditandai oleh peningkatan bone turnover dan remodelling

2. Dapat mengenai satu tulang (mono ostotic) ataupun beberapa tulang sekaligus

(poli ostotic)

3. Biasanya muncul pada usia diatas 50 tahun, dengan angka kejadian lebih sering

pada pria. Tulang yang sering terkena adalah pelvis, femur, lumbar spine,

tengkorak, dan tibia

4. Etiologinya masih belum jelas, diduga ada hubungannya dengan infeksi

paramyxovirus dan genetik

5. Gejala utamanya adalah nyeri tulang, sedangkan komplikasinya tergantung letak

tulang yang terkena penyakit paget

6. Degenerasi ganas menjadi osteosarcoma terjadi pada 1% dari seluruh pasien

7. Diagnosis ditegakkan dari gejala klinis, x-ray, dan analisa laboratorium terutama

peningkatan kadar alkaline phosphatase dua kali lipat nilai normal (N = 20-140

IU/L)

8. Terapi lini pertamanya adalah menggunakan bisphosphonate generasi kedua

(aminobisphosphonate)

Page | 28

DAFTAR PUSTAKA

1. Solomon L, Warwick D, Nayagam S. Apley’s System of Orthopaedics and Fractures

9th Ed. London : Hodder Arnold Inc 2010. p. 143 - 146

2. Murray J, Holmes EJ, Misra RR. A-Z Musculoskeletal and Trauma Radiology.

London : Cambridge University Press 2008. P. 108-112

3. Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of

Bone. The Lancet. 2008; 372 : 155-163

4. Colina M, La Corte R, Leonardis F, Trotta F. Paget’s Disease of Bone : a Review.

Rheumatol Int. 2008; 28: 1069 – 1075

5. Langston A, Campbell M, Fraser W et al. Clinical Determinant of Quality of Life in

Paget’s Disease of Bone. Calcif Tissue Int. 2007; 80 : 1-9

6. Helfrich H, Crockett J, Hocking L, Coxon F. The Pathogenesis of Osteoclast Disease :

Some Knowns, but Still Many Unknown. BoneKEy-Osteovision. 2007; 4 : 61-77

7. Reddy SV, Visions & Reflections : Etiologic Factor in Paget’s Disease of Bone. Cell.

Mol. Life Sci. 2006; 63: 391–398

8. Daroszewska A, Ralston S. Review Article : Genetics of Paget’s Disease of the Bone.

Journal of Clinical Science. 2005; 109 : 257-263

9. Roodman D, Windle J. Paget Disease of Bone. J Clin Invest. 2005; 115(2): 200–208

10. Lyles KW et al. A Clinical Spproach to Diagnosis and Management of Paget’s

Disease of Bone. J Bone Miner Res. 2001; 16: 1379-1387

11. Singer FR, Krane SM. Paget’s Disease of Bone. In : Metabolic Bone Disease and

Clinically Related Disorder 3rd ed. San Diego : Academic Press, 1998:545-605

12. Physicians Guide to The Management of Paget’s Disease. Februari 2012. Available

from : http://www.paget.org/index.php/healthcare-professionals/pagets-disease-of-

bone/126-a-physicians-guide-to-the-management-of-pagets-disease-of-bone.html

13. Paget’s Disease of Bone. Februari 2012. Available from :

http://orthoinfo.aaos.org/topic.cfm?topic=a00076

14. What is Paget’s Disease of Bone. Januari 2012. Available from :

http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-

pagets.aspx

Page | 29

15. Blade of Grass in Paget’s Disease. Februari 2012. Available from :

http://www.learningradiology.com/archives2009/COW%20376-Blade%20of

%20grass/bladeofgrasscorrect.htm

16. Osteoporosis Circumscripta in Paget’s Disease. Februari 2012. Available from :

http://www.learningradiology.com/archives2011/COW%20454-Osteoporosis

%20circumscripta/osteocircumcorrect.htm

17. Ivory Vertebra Sign. Februari 2012. Available from :

http://www.orthopaedia.com/display/Main/Ivory+Vertebra+Sign

Page | 30