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Sandro Rusconi (9.3.52)Sandro Rusconi (9.3.52)UNIFRRusconi
2006
UNIFRRusconi
2006
Sportdoping mittels
Gentransfer: relistisch oder nur
virtuell?
Winterthur 01.06.200628. W'thurer Fortbildunkgskurs
1972 -75 Primarschullehrer (Locarno, Switzerland)
1975 -79 Diploma in Molekularbiologie UNI Zuerich
1979 - 82 PhD curriculum UNI Zuerich, molecular biology
1982 - 84 Oberassistent UNI Zuerich
1984 - 86 Postdoc UCSF, K Yamamoto, (San Francisco)
1987 - 93 Group leader, UNI Zuerich, PD
1994 - oggi Ordentliche professor Biochemie UNI Fribourg
1996 - 02 Direktor Swiss National Research Program 37
'Somatic Gene Therapy'
2002 - 03 Sabbatical, Tufts Med. School Boston andUniv. Milano, Pharmacology Department
2002 - 05 Präsident Union of Swiss Societies for
Experimental Biology (USGEB)
2002 - 06 Euregenethy Network (EU-harmonsiation of
biosafety and ethical aspects in gene therapy)
2005 -... Direktor Divisione Cultura e Studi UniversitariCantone Ticino
Wo stehen wir mit Gentherapie?Erfolge und Misserfolge einer 15-jährigen Geschichte
Welche konkrete Möglichkeiten gäbe es fuer Gendoping? Praktische Perspektiven, Hürde, Detektionsmöglichkeiten, Nebeneffekte, Risiko-Nutzen Bilanz
Wieso ist Gentransfer attraktiv für den Doping?Erwartungen insbezug auf Leistung und Tarnung
Aspekte die behandelt werdenAspekte die behandelt werden
Ziele und methoden der Therapie mittels Gentransfer ('Gentherapie') Gene, Prinzipien, Vektoren, Methoden
SchlussfolgerungenGendoping ist noch im sehr unreifem Zustand, trotzdem bewegt sich jemand in dieser Richtung
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Quintessenz
Lesen sie vor allem
im diesen orange Box
Abschnitt 1: KonzepteAbschnitt 1: KonzepteUNIFRRusconi
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Gewebe, Zellen, Genen
Genfunktion, Genmanipulation
Was ist eigentlich einen Gen?
Was man sich vorstellt und was realisierbar ist mit Dentransfer
1 Organismus -> 1013 Zellen (10'000'000'000'000!!!), in spezialisierten Gewebe und Organe
1 Organismus -> 1013 Zellen (10'000'000'000'000!!!), in spezialisierten Gewebe und Organe
2m 2 mm 0.2mm
0.02mm
DNA RNA Protein
0.001mmErgo in 1 cm3 -> 1'000'000'000 Zellen um Gentransfer zu erzielen muss man
neue DNA Molekuele in den Zellkerne dieser Zellen einschleusen
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Das Motto: 'ein Gen = eine Funktion' ist definitiv veraltet
Das Motto: 'ein Gen = eine Funktion' ist definitiv veraltet
RNA(s)DNA
GENE
Protein(s)
2-5 FUNCTIONS
Gene expression
Transcription / translation
Ergo:die Nebeneffekte eines Gentransfers koennten viel weiter gehen als man sich von den bekannten Funktionen sich vorstellen darf
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Aber, was ist eigentlich ein Gen?: ein Segment von Erbinformation die durch eine Nanomachine interpretiert wird
Aber, was ist eigentlich ein Gen?: ein Segment von Erbinformation die durch eine Nanomachine interpretiert wird
RNADNA Protein
GENE FUNCTIONTranscription / translation
codingspacer spacerregulatoryDNA
RNA
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Um die Rolle zu leisten, muss einen DNA Segment folgende Signale beinhalten
RNA Transkription (qualitativ und quantitativ) RNA Maturatuion RNA Translation (Uebersetzung in eiweisse) RNA Abbau
Dilemma: wie kann man alles in einem verkuerzten DNA Stück einpacken?
Was man sich vorstellt und was ist eigentlich machbar im Bereich humaner Gentransfer?
Was man sich vorstellt und was ist eigentlich machbar im Bereich humaner Gentransfer?
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gesellschaftliches Mythos der GentechnikGenmanipulationen werden die Schaffung von gezielt
konstruierte transgene Monster-Armeen erlauben
RealitätDie Schaffung transgene Menschen (mit erbbaren,
artifiziellen Genveränderungen) steht noch weitMan 'begnügt' sich mit somatischem Gentransfer (nicht
permanent und nicht erbbar)
Ergodas gilt auch für Gendoping.Fuer die Nächste 30-50 Jahren müssen wir
keine transgene Athleten erwarten.Aber somatisch veränderte Sportler sind wohl
im Bereich des Machbares.
Abschnitt 2: Somatische Gentherapie (SGT)Abschnitt 2: Somatische Gentherapie (SGT)UNIFRRusconi
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Definition und Anwendungen
Unterschiede zur konventionellen Therapie
Wieso 'somatisch'?
Anatomische Gentransfer-Wege
Somatische Gentherapie (SGT): Definitionen und Anwendungen
Somatische Gentherapie (SGT): Definitionen und Anwendungen
efinition von SGT:'Gene als Medikamente anwenden':Behandlung von Krankheiten mittels Gentransfer
Chronische Behandlung
Akute Behandlung
Vorbeugende Behandlung
Erbkrankheiten
Erworbene Krankheiten
Loss-of-function
Gain-of-function
NFP37 somatic gene therapywww.unifr.ch/nfp37
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Pharmakologische Betrachtungen des DNA TransfersPharmakologische Betrachtungen des DNA Transfers
OHOH
O
OHOH
O
O
OHOH
O
O
Mw 50- 500 Daltons Synthetically prepared Rapid diffusion/action Oral delivery possible Cellular delivery:
- act at cell surface- permeate cell membrane- imported through channels
Can be delivered as soluble moleculesÅngstrom/nm size
rapidly reversible treatment
Konventionelle Medikamente
Mw 20 ’000- 100 ’000 Da Biologically prepared Slower diffusion/action Oral delivery not possible Cellular delivery:
- act extracellularly
Can be delivered as soluble moleculesnm size
rapidly reversible treatment
Protein Medikamente
Mw N x 1’000’000 Da Biologically prepared Slow diffusion Oral delivery inconceivable Cellular delivery:
- no membrane translocation - no nuclear translocation- no biological import
Must be delivered as complex carrier particles50-200 nm size
slowly or not reversible
DNA als Medikament
Therapie mittels DNA braucht spezielle formulierung des Materials (Vektoren) ist viel komplizierter als konventionelle verabreichung ist viel weniger reversibel als konventionelle pharmakologische Therapie
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UNIFRRusconi2003
UNIFRRusconi2003
Keimzellen: die Zellen die für die Vermehrung des Organismus notwendig sind
Solmatische Zellen: alle andere Zellen des Körpers
Ergo: somatische Gentherapie berürht die
Keimzellen NICHT Die Veränderung ist nicht erbbar
Wieso 'somatisch ' ?Wieso 'somatisch ' ?UNIFRRusconi
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Die drei anatomische Hauptwege fuer den Gentransfer: Die drei anatomische Hauptwege fuer den Gentransfer:
Ex-vivo In-vivolokale Verabreichung
In-vivosystemische Verab.
V
Beispiele:- Knochenmark- LeberZellen- HautZellen
Beispiele:- Gehirn- Muskeln- Auge- Gelenke- Tumoren
Beispiele:- Intravenös- intra-arteriell- intra-peritoneal
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Ergo die ex-vivo und die lokale in-vivo
Routen sind heute bevorzugt
Abschnitt 3: Vektoren für GentransferAbschnitt 3: Vektoren für GentransferUNIFRRusconi
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Die zwei Klassen: viral und nicht-viral
Beispiele der Unterschiede
Mini-liste der gängigen Vektoren
Limitierungen der gängigen Vektoren
Zwei Klassen von SGT Vektoren: Viral bzw Nicht-ViralZwei Klassen von SGT Vektoren: Viral bzw Nicht-Viral
A
B
non viral gene transfer(transfection)
viral gene transfer(Infection)
Nuclear envelope barrier!
direct nuclear shuttling!
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Wieso sind Viren bessere Vektoren? viel effizienter! nicht virakle systeme haben folgende Hürde
noch nicht überschritten:- Stabilität im Blut- Spezifisches Andocken- Vermeidung des intrazellulären Abbau- Transfer im Zellkern- Integration ins Wirtsgenom- Anti-apoptotische Funktionen- Tarnung gegenüber dem Immunsystem- ...
Praktisches Beispiel: Transfer eines Reporter-Gens mit Transfektion (= nicht viral) oder Infektion (= Viral)
Praktisches Beispiel: Transfer eines Reporter-Gens mit Transfektion (= nicht viral) oder Infektion (= Viral)
Transfection
Infection
Zellen inkubiert mit 1'000'000 r-DNA/cellwährend 12 Stunden
Zellen inkubiert mit 3 r-virus/cellwährend 30 min
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Ergo Gentransfer mit viralen vektoren ist millionenfach effizienter als
nicht viraler Gentransfer
Mini-liste der gängigen Vektoren für GentransferMini-liste der gängigen Vektoren für Gentransfer
r-Adenovirus
r- Adeno-associated V.
r- Retrovirus
r- Lentivirus
Naked DNA
Liposomes & Co.
Oligonucleotides
RNAi
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Ergo aber erinnern wir daran: "nobody is perfect..."
Limitierungen der gängigen SGT VektorenLimitierungen der gängigen SGT Vektoren
r-Adenovirus- no persistence- limited packaging- toxizität immunogenizität
Biolistic bombardmentor local direct injection- limited area
Electroporation- limited organ access
Liposomes, gene correction & Co.- rather inefficient transfer
In generale- ineffizienter transfer- Seltene integration ins Wirtsgenom
Solutions:- improved liposomes with viral properties (“Virosomes”)
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r-AAV- no integration in host g.- very limited packaging- autoimmunität?
r-Retrovirus (incl. HIV) - limited packaging- zufälliger Insertion- unstable genome
In generale- Immunantwort- limitierte Verpackungsraum- Stillegung der Expression- Ineffizienz der Produktion
Solutions:- synthetic viruses (“Virosomes”)
Ergo in die Zukunft werden synthetische Partikeln
viele Virale Funktionen integrieren
Abschnitt 4: der langsame Fortschritt der GentherapieAbschnitt 4: der langsame Fortschritt der GentherapieUNIFRRusconi
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Klinische Versuche der letzten 15 Jahren
Erfolge und Meilensteine
Dokumentierte Nebeneffekte
15 jahre Gentherapie in der Klinik15 jahre Gentherapie in der Klinik
cancer
hered.
Infect.vasc.
40
60
100
20
80
trials
500
1500
1000
patients
1992 1994 1996 19981990 2000
20% overall still pending or not yet Initiated !www.wiley.com/genetherapy
66% phase I19% phase I-II13% phase II0.8% phase II-III1.7% phase III
Januar 2006:1030 cumulative protocols5300 treated /enrolled patients
Ergo Trotz intensiver Forschung hat
weniger als 2% der SGT Versuche Phase III erreicht
II-II
II
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Ausnahmen (China!)Jan. 1. 2004:Gendicine, by Sibiono Inc. 2004, in Cina. 2600 behandelte patienten in 2004, >50'000 in 2005?Nov. 1. 2005:H101, by Shanghai Sunway biotech, in Cina. Unbekannte Angaben.
Einige Meilensteine (auch wenn meistens nur in Phase I)Einige Meilensteine (auch wenn meistens nur in Phase I)
Anderson, 1990
Bordignon, 2000 (ESGT, Stockholm)2002, science 296, 2410 ff)
1990, 1993, 2000, // ADA deficiencyF Anderson, M Blaese 90/93/ C Bordignon 2000/2004 Isner, 1998
1997, 2000, Critical limb ischemiaJ Isner, I Baumgartner, 1998
2000, HemophiliaM Kay, K High
Fischer, 20002002
2000, 2002, X-SCIDA Fischer, 2000/2002, Thrasher 2003
Kirn, 2000,200120022003
Intravascular adenoviral agents in cancer patients:
Lessons from clinical trials(review)
dropped in 2004?licensed China 2005?
2001, 2003 ONYX oncolytic VirusesD Kirn (Cancer Gene Ther 9, p 979-86)
Manuel GrezHans Peter HossleReinhard Seger2004/2005
very encouraging data from just initiated clinical trial,prospected >10 patients
2004, Chronic Granulomatous DiseaseM Grez Frankfurt; R Seger Zürich
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Gendicine (approved China 2004)-> ! Hum Gene Ther 16, 1016 ff.H101 (approved in China, 2005)
SibionoShenzen
2004/2005 Gendicine (adeno-p53 vector)L Peng, Sibiono Inc, Shenzen, China
25 Leben klar gerettet dank Gentherapie
~200 LebenQualitätsverbessert
~nnn Leben gerettet oder verbessertin China mit Gendicine oder H101 ?
Die meist befürchtete Nebeneffekte der SGTDie meist befürchtete Nebeneffekte der SGT
Immunantwort zum Vektor
Immunantwort gegenüber dem Frenden Gen
allgemeine Toxizität der viralen Vektoren
Verunreinigungen in den viralen Vektor-Präparate
zufälliger Integratikon ins Wirtsgenoms,
-> erhötes Tumor-Risiko
Verunreingung des Genoms von Keimzellen
Ergo Die Illusion der 90er Jahren ist verdunstet ZUstand der technologie ist noch unreif Indikation beschchränkt sich auf tödliche oder sonst schwere
Krankheiten
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Paris, Jan 14, 2003, A Fischer: retrovirus X-SCID (bone marrow) same cohorta second patient developed a similar leukemia 30 trials in USA were temporarily suspended
Paris, Oct 2, 2002, A Fischer: retrovirus , x-SCID (bone marrow) one patient developed a leukemia-like condition.Trial suspended and some trials in US and Germany on hold until 2003.
UPenn, Sept. 19, 1999, J. Wilson: adenovirus , OTC deficiency (liver) one patient (Jesse Gelsinger) died of a severe septic shock. Many trials were put on hold for several months (years).
Beispiele von Nebeneffekte 1: Von Pennsylvania bis Paris
Beispiele von Nebeneffekte 1: Von Pennsylvania bis Paris
NY May 5, 1995, R. Crystal: adenovirus, cystic fibrosis (lung) one patient mild pneumonia-like conditionTrial interrupted and many others on hold.
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Paris, Jan 24, 2005, A Fischer: retrovirus X-SCID (bone marrow) same cohorta third patient developed a similar leukemia
ErgoSGT kann unter dem heutigen Technologischen Zustand Schwere Nebeneffekte verursachen
Beispiele von Nebeneffekte 2: Autoimmunität gegen EPO in experimentelle Affen
Beispiele von Nebeneffekte 2: Autoimmunität gegen EPO in experimentelle Affen
Blood (2004), Vol. 103, No. 9, comment: pp. 3248-3249Autoimmunity in EPO gene transfer (macaques)Els Verhoeyen and François-Loïc Cosset
Papers:- Chenuaud and colleagues (page 3303)- Gao and colleagues (page 3300)
inadvertent autoimmune response in nonhuman primates resulting from transfer of a gene encoding a self-antigen.- homologous EPO cDNA via AAV vectors- muscle or lung,- supra-physiologic serum levels of EPO
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K High, ASGT June meeting 2004[Abstract1002] Immune Responses to AAV and to Factor IX in a Phase I Study of AAV-Mediated, Liver-DirectedGene Transfer for Hemophilia B
Ergo Genexpression in den 'Falschen' Geweben
führt zu detektierbaren Unterschiede in der Protein Faltung/Modifizierung
Die Unterschiede können Autoimmunität auslösen
Ein wichtiger Signal fuer alle die träumen sich mit EPO Gentransfer in den Muskeln zu dopen.
Abschnitt 5: Potential von Gentransfer für Dopingszwecke
Abschnitt 5: Potential von Gentransfer für Dopingszwecke
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Wieso bleibt es attraktiv?
Auf welchen Niveaus dürfte es anwendbar sein?
Welche Funktionen könnte man modulieren?
Beispiel Tierversuche (Lee Sweeney)
Doping mittels Gentransfer = 'gene doping') : ...wieso bleibt es so faszinierend trotz den SGT Schwierigkeiten
Doping mittels Gentransfer = 'gene doping') : ...wieso bleibt es so faszinierend trotz den SGT Schwierigkeiten
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Gentherapie (Zusammenfassung)- Behandlung ist nicht erbbar- Anwendbar für jede Krankheitsklasse- Einige Vektoren wurden verbessert- Das prinzip hat in einigen Fällen funktioniert ...aber:- Noch nicht klinisch konsolidiert- Heutige Technologie beinhaltet viele Risiken- Pionierzustand
Dann:was macht Gentransfer so attraktiv für Doping?- mystisches Glauben in der 'Macht der Gene'- erscheint 'natürlicher' als traditioneller D.- man stellt es sich als 'permanent' vor- man stellt es sich 'besser' als konventioneller D.- man meint es sei 'undetektierbar'
Ergo:Obiektiv betrachtet, sollte Gentransfer nur zur Behandlung von schweren Krankheiten beschränkt bleiben.Trotzdem interessiert sich den Doping feld vermehrt fuer Gentransfer-Techniken
Welche Funktionen kommen in Frage als Gendoping-Ziele?
Welche Funktionen kommen in Frage als Gendoping-Ziele?
ex vivo, in hämatopoietische Gewebe:pro-hematopo. (Epo receptor, oxygen transport...)
in vivo lokal (Beispiel Muskeln):metabolische Verstärker, Wachstumsfaktoren,
Muskelfasern Modulatoren, Herzmodulatoredn
(glucose/oxygen, MGF, IGF-1, anti-myostatin, Epo)
in vivo lokal (beispiel gelenke und Sehne):Entzündungshemmer, Erholungsfaktoren, Reparaturfaktoren
(anti-TNF, BMPs, ...)
in vivo systemisch:metabolische verstärker, Hormone, anti-Schmerzfaktoren
(hormone metabolising enzymes, peptide hormones,
proenkephalins, ...)
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Ergo:Doping mittels Gentransfer hat vielfältige Anwendungsrichtungen
Das System IGF-1 -> growth factor for muscles AAV Vector, intra muscular Rat model , + or - training
Die Resultatemuscle force and muscle mass increased beyond levels obtained in training
Die Tierexperimente von Lee Sweeney (2004) haben viel Staub aufgewirbelt...
Die Tierexperimente von Lee Sweeney (2004) haben viel Staub aufgewirbelt...
Transfer IGF-1 Gen (J. App Physiol 96, 1097 ff (2004))
Ergook, Dr. Sweeney, das gentransfer hat einige Resultate gebracht, aber... - + - +
- - ++training:
IGF-1:
mus
cle
forc
e
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... Hier sind unsere Fragen- Kann man es auf Menschen
extrapolieren?- Kg Muskeln zum transformieren?- Wie kann man genügend Vektor
herstellen?- Symmetrie der Effekte?- Wie steht es mit Nebeneffekte?
Abschnitt 6: Gefahre und Limitierungen vom GendopingAbschnitt 6: Gefahre und Limitierungen vom GendopingUNIFRRusconi
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Welche spezifische Nebeneffekte darf man sich erwarten?
Technische und objektive Limitierungen
Entdeckungsmöglichkeiten
Vergleich mit konventionellem Doping
Erwartete Nebeneffekte vom GendopingErwartete Nebeneffekte vom Gendoping
Mittel- und Kurzfristig Autoimmunität Hyperimmunität Toxischer Shock
Langfristig Fibrose Tumoren Unzugänglichkeit zu spätere
Gentherapie
Besonders gefährlich: Rücksichtlosigkeit Ungeeignete Technik (niederes GCP Niveau)
(ungeeigneter Vektor, geringe Kompetenz der Aerzte)
Ungeeignetes Material (niederes GMP Niveau!)
(pathogen oder pyrogen kontaminiert )
Ungenuegender follow-up
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Weitere Limitierungen vom Gendoping
Weitere Limitierungen vom Gendoping
Gentransfer mit viralen Vektoren wieder-verabreiching blockiert allgemeine und geno-Toxizität
Gentransfer mit nicht-viralen Vektoren allgemein ineffizient keine oder geringe Nachhaltung
Weitere, Strategie-unabhängige Probleme Aufwendige und kaum zugängliche Technologie Langfristige Erhaltung der Genexpression ist schwierig Geringe Rückgängigkeit Unsymmetrie der Effekte (bei lokaler Verabreichung)
Ergo:Risiken und Hürden scheinen höher als die Nutzen
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Entdeckungsmöglichkeitenvom Gendoping
Entdeckungsmöglichkeitenvom Gendoping
Entdeckungstechnologien
Antibody detection (viral antigens)
r-nucleic acids detection (PCR)
recombinant protein / post-translational
modification detection (MALDI-TOF , IEF, ELISA)
Die Schwierigkeiten
Anatomically difficult to detect (if locally
administered)
-> but leaves permanent genetic marking
Detection of nucleic acids cannot be easily
performed in body fluids (except in early phase)
-> might require specific tissue biopsy
Ergo Fremde Gen-reste darf man nur
kurzfristig nach Gentransfer in Koerperflüssigkeiten aufspüren
Fremde Gensequenzen sind aber langfristig in Geweben detektierbar
Abnormale Produkte (inkorrekt prozessierte Eiweisse) koennen entstehen und sind detektierbar
Aenderung einiger Reglemente zur Detektion und Sanktion?
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Vorteile und Nachteile vomGD im Vergleich zum konventionellen Doping
Vorteile und Nachteile vomGD im Vergleich zum konventionellen Doping
Kategorie Drug/protein Gene-based
Geschwindigkeit schnell langsam
Rückgangigkeit schnell Langsam
Komplexitätsniveau tief hoch
verbundene Risiken je nachdem hoch
Tarnung möglich schwierig
Dosierung einfach schwierig
Ergo:die Chancen sind theoretisch ziemlich alle gegen die Gendoping-Option
Aber:das obige braucht gesunder Menschenverstand, eine seltene Eigenschaft im Doping-Feld
(siehe Veterinärprodukte oder klinisch ungetestete Produkte auf dem Dopingmarkt)
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Abschnitt 7: Schlussfolgerungen und PerspektivenAbschnitt 7: Schlussfolgerungen und PerspektivenUNIFRRusconi
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Kurzantworte an komplexe Fragen
Danksagung
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Schlussfolgerungen zum Gendoping: (Plakative Kurzantworte zu FAQ )
Schlussfolgerungen zum Gendoping: (Plakative Kurzantworte zu FAQ )
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Denkt jemanden wirklich daran Gendoping bald anzuwenden? bestimmt!
Welches Land wird die erste Gendoped Athleten 'anbieten'? ...China?
Ist es alles vielleicht nur einen Bluff (Abschreckungsmittel)? vielleicht auch...
Wird Gendoping effizienter als traditioneller Doping sein? Nein
Wird es Opfern der Gendoping Nebeneffekte geben? Ja, bestimmt
Welches Gen wird als erste gewaehlt für GD? Epo, dann IGF-1
Wird Gendoping schwierig zum entdecken bleiben ? Nein
Welche Sportart wird vermutlich 'das erste Fall' schaffen? Pferderennen?
Wieso bleibt GD so attraktiv? Ignoranz, Ehrgeiz, Gier
für evenktuelle Fragen:[email protected]
info zur SGT und download dieser Slides Show :www.unifr.ch/nfp37
... Danke, und hoffen wir, dass der Sport uns noch über lange Zeit Emotionen mit viel Fairplay schenken wird
... Danke, und hoffen wir, dass der Sport uns noch über lange Zeit Emotionen mit viel Fairplay schenken wird
meine Mitarbeiter an der UNIFR
Winterthurer Fortbildung- Dr. D. und A. Kappeler- Dr. P.E. Mullis
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