HOSPITAL REGIONAL DE AYACUCHO

SERVICIO DE FARMACIA PRINCIPAL

Abril-2015

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

Presentado: MIRANDA MACHACA, Liliana

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

INTRODUCCION

El ácido valproico fue sintetizado por primera vez en 1882 por BS Burton como un

análogo de ácido valérico, que se encuentra naturalmente en la valeriana. Tiene

dos grupos propilo, de ahí el nombre "val.pro ~ ic". El ácido valproico es un ácido

carboxílico, un líquido transparente a temperatura ambiente. Durante muchas

décadas, su único uso era en laboratorios como "metabólicamente inerte"

disolvente para compuestos orgánicos. En 1962, el investigador francés Pierre

Eymard por casualidad descubrió las propiedades anticonvulsivantes de ácido

valproico durante el uso como un vehículo para un número de otros compuestos

que se realiza el cribado para la actividad anticonvulsivante. Lo encontró impedido

pentilentetrazol convulsiones inducidas en ratas de laboratorio. Fue aprobado

como fármaco antiepiléptico en 1967 en Francia y se ha convertido en el fármaco

antiepiléptico más recetado en todo el mundo. El ácido valproico también se ha

utilizado para la profilaxis de la migraña y el trastorno bipolar.

I. ACIDO VALPROICO

Es un anticonvulsivante con uso importante en psiquiatría como

estabilizante del humor. El ácido valproico (AVP) se encuentra disponible en

diferentes preparaciones (ácido valproico, valproato de sodio, valproato de

magnesio, divalproato de sodio), con cualquiera que se utilice el principio

activo es siempre el iónvalproato, que en el estómago se convierte

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

rápidamente en ácido valproico. El divalproato de sodio es una presentación

con capa entérica que contiene partes iguales de ácido valproico y

valproato de sodio. La valpromida es una amida primaria del ácido valproico

que se encuentra disponible en Europa, tiene el doble de potencia de la

droga original.

II. ESTRUCTURA QUIMICA

Divalproato sódico (C8H16O2)+ (C16H3NaO4).

Ácido Valproico. Ácido 2-propilpentanoico. (C8H16O2)

Valproato Sódico. Ácido dipropil-acético. (C16H3Na04)

El AVP es un ácido carboxílico de cadena ramificada simple (ácido graso de

cadena ramificada corta) llamado también ácido n-dipropil-acético.

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

III. DOSIS E INDICACIONES

a. DOSIS

Como monoterapia para el tratamiento de epilepsias:

Adultos:Se usa en dosis de 10-15 mg/kg/día, aumentando 5-10

mg/Kg/día a intervalos de una semana hasta llegar a una dosis de

60 mg/Kg/día, la respuesta al medicamento se obtienen

generalmente a dosis inferiores a los 60mg/Kg/día, no se pueden

efectuar recomendaciones acerca de la seguridad del medicamento

con dosis superiores a ésta.

Niños menores de 12 años:Se debe comenzar con una dosis de

15-45 mg/Kg/día. Si este medicamento se usa en conjunto con

otros antiepilépticos la dosis para adultos debe ser 10 -30

mg/Kg/día para comenzar y luego aumentar la dosis a intervalos de

5-10 mg/Kg/día según su médico indique.

Para el tratamiento de manías se comienza con una dosis de 750 mg.

dividida en pequeñas dosis ingeridas en dos o más tomas al día. La

dosis máxima diaria recomendada es de 60mg/Kg/día.

Para la profilaxis de migrañas en adultos la dosis debe ser 250 mg. dos

veces al día la cual puede ser aumentada si su doctor así lo determina

hasta 1000 mg. diarios.

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

b. INDICACIONES

En forma de monoterapia o terapia adjunta para el tratamiento de

crisis de ausencia simple o compleja y como terapia adjunta en

pacientes con crisis múltiples que incluyen crisis de ausencia.

Tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno

bipolar.

Profilaxis de cefalea de migrañas, no de primera línea.

IV.MECANISMO DE ACCION

El mecanismo de acción no es del todo conocido. El valproato sódico (VPA)

incrementa la acción del GABA pero este efecto sólo se observa con

concentraciones altas. Se observa una potenciación de la inhibición

postsináptica mediada por el GABA. También inhibe las enzimas que

degradan al GABA y tiene una acción potenciadora de la síntesis de GABA

estimulando la decarboxilasa del ácido glutámico. VPA también inhibe la

transmisión excitadora del aspartato, glutamato y gammahidroxibutirato por

mecanismos no totalmente conocidos. En preparaciones de hipocampo,

VPA reduce el umbral para la conducción del calcio y el potasio.

En modelos animales VPA es muy eficaz contra las crisis convulsivas

inducidas por pentilentetrazol y es menos eficaz para las crisis inducidas

por electroshock. VPA inhibe las crisis provocadas por los estímulos

luminosos en los modelos animales de fotosensibilidad, fundamentalmente

el babuino Papiopapio. En los modelos animales de kindling, VPA inhibe la

difusión de la descarga pero no controla la descarga focal

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

V. FARMACOCINETICA

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

Absorción y distribución

VPA se absorbe rápidamente y prácticamente de manera completa por vía

oral con una biodisponibilidad cercana al 100%. Tras administración oral se

alcanza la concentración plasmática máxima en una media de 90 minutos

(13-120). La administración de VPA junto con comida retrasa ligeramente el

tiempo de absorción. Generalmente VPA se presenta como un comprimido

con protección entérica lo que provoca unaconcentración plasmática

máxima a las 3-8 horas. La fórmularetardada (Depakine Crono) provoca

una oscilación menor enlas concentraciones plasmáticas y permite una sola

administración al día. Al evitar los picos plasmáticos, que se asociana

toxicidad, la incidencia de efectos adversos podría ser menor. La

administración rectal de VPA también es posible conuna absorción

prácticamente completa.

VPA se liga en un 85-95% a las proteínas plasmáticas porlo que

interacciona con fármacos y sustancias que también seligan a las proteínas

en el torrente sanguíneo. La ligazón proteica del VPA disminuye con niveles

plasmáticos altos deVPA. También disminuye en casos de insuficiencia

renal yhepática y durante el embarazo.

La distribución de VPA se realiza fundamentalmente en elespacio

extracelular con un volumen de distribución de 0,1-0,4 L/kg. Las

concentraciones más altas de VPA se observanen el hígado, intestino,

vesícula biliar, riñón y vejiga urinaria.

VPA entra en el cerebro rápidamente a través de la

barrerahematoencefálica utilizando un mecanismo de transporte activo que

se satura a dosis altas. La relación plasma/cerebro esaproximadamente de

0,15.

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

Los niveles plasmáticos terapéuticos se consideran entre50 y 100 mcg/ml o

mg/l, aunque no existe una estricta correlación entre eficacia y niveles.

Metabolismo y eliminación

VPA se metaboliza en el hígado a través de betaoxidacióny

glucoronización. Se han detectado al menos 30 metabolitos,algunos de los

cuales pueden ser los responsables de algunosefectos adversos. Menos del

4% del fármaco se excreta sinmetabolizar. La vida media del VPA es 4-12

horas. La administración simultánea con fármacos antiepilépticos

inductoresaumenta el aclaramiento del VPA y acorta la vida media.

Loslactantes metabolizan el fármaco más rápido que los niñosmayores y

adultos. El aclaramiento del VPA y sus metabolitosse realiza en el hígado y

sigue una cinética lineal con la mayoría de las dosis. A dosis altas se

produce una menor fijación a las proteínas y un aumento del aclaramiento.

Debido ala vida media relativamente corta del VPA los niveles plasmáticos

sufren oscilaciones que disminuyen si se utiliza la formaretardada el VPA.

Existe una marcada variación individualtanto en las dosis como en los

niveles plasmáticos. Habitualmente VPA se administra dos veces al día y en

la presentación crono se puede administrar una sola vez al día.

VI.REACCIONES ADVERSAS

Debido a que cuando se comercializó VPA no eran obligatorios los estudios

doble ciego frente a placebo, no se conocen con exactitud los efectos

adversos comparativos. Sin embargo la amplia experiencia del uso de VPA

demuestra que esun fármaco generalmente bien tolerado.

Existen efectos adversos relacionados con la dosis comonáuseas, vómitos

y efectos gastrointestinales que disminuyencon la utilización de

comprimidos con protección entérica. Elaumento de peso ocurre en el 30%

de los pacientes, sobre todo mujeres, probablemente a través de la

disminución de labeta-oxidación de los ácidos grasos. Temblor aparece

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

sobretodo relacionado con niveles plasmáticos altos. Somnolencia,

bradipsiquia pueden ocurrir en el 2% de los pacientes. Raramente ocurre

una sedación que llega al coma conformandouna encefalopatía a veces

asociada a niveles altos de amonioen sangre. También pueden ocurrir

alopecia o cambio en la consistencia del cabello.

VPA también puede provocar cambios metabólicos debido a la interferencia

del metabolismo mitocondrial. Hipocarnitinemia, hiperglicinemia e

hiperamoniemia pueden ser el resultado de tal alteración que puede ser

importante enpacientes con una predisposición o alteración genética.

Losniveles de amoniemia suelen estar elevados durante el tratamiento con

VPA pero en la mayoría de los casos tal alteraciónse mantiene sin

manifestaciones clínicas. Los pacientes con alteraciones en el ciclo de la

urea o con hepatopatías tienenriesgo de padecer una encefalopatía

causada o favorecida porVPA. La alteración más frecuente es la deficiencia

parcial de ornitil-transcarbamilasa que puede pasar silente hasta la

administración de VPA pudiendo ocasionar una encefalopatíaque en raros

casos llega a ser mortal.

VPA tiene también efectos endocrinológicos, tanto una resistencia a la

insulina como una alteración de las hormonassexuales la cual puede

provocar en la mujer ciclos anovulatorios, amenorrea y síndrome de ovario

poliquístico. Esta posibilidad incita a la precaución en la prescripción de

VPA enmujeres en edad fértil.

Con VPA es poco frecuente la posibilidad de rash cutáneo y también la

depresión medular. Sin embargo es relativamente frecuente la

plaquetopenia (aunque ésta no tenga trascendencia clínica), la inhibición de

la agregación plaquetaria, la reducción del factor VII y la disminución del

fibrinógeno.

SEGUIMIENTO FARMACOTERAPEUTICO

Clínicamente se pueden observar equimosis y hematomas ytambién se ha

descrito aumento del sangrado en caso de intervención quirúrgica en

algunas series.La pancreatitis inducida por VPA es muy poco frecuentepero

puede ser una complicación grave.La complicación idiosincrática más grave

es la hepatopatía fulminante la cual se ha observado más frecuentemente

enniños menores de dos años, con politerapia antiepiléptica generalmente

afectos de una encefalopatía previa. Clínicamentecursa como un síndrome

de Reye

VII. INTERACCIONES

El ácido valproico potencia la acción de los fármacos depresores del SNC.

Incrementa la concentración del fenobarbital hasta el 40% cuando se

administra simultáneamente, debido a la reducción del metabolismo del

sistema CYP 2C9. La toxicidad de fenitoína puede aumentar en caso de

administración conjunta por la misma razón. Puede inhibir el sistema

metabólico UGT por lo que inhibe el metabolismo de Lamotrigina y

Lorazepam. Junto con el clonazepan puede producirse un estado

epiléptico de ausencia. Debe evitarse su empleo simultáneo. Aumenta la

acción sedativa del diazepam