SIMFERSocietà Italiana di Medicina Fisica e Riabilitativa

La terapia farmacologica classica e con biologici

Dr S. Stuto- U.O.C. Medicina Interna – P.O. Lentini – A.S.P. Siracusa

Siracusa 10-11 Settembre 2009

Criteri di NewYork modificati per S.A.

Dolore lombare da almeno 3 mesi, che migliora con l’esercizio e non col riposo

Limitazione della mobilità lombare sul piano sagittale e frontale

Limitazione dell’espansione toracica relativa ai valori normali per età e sesso

Sacroileite bilaterale di grado 2-4

Sacroileite monolaterale di grado 3-4

La SA è definita quando alla sacroileite radiologica si associa 1 criterio clinico

Criteri di valutazione di attività ( ASAS 1997 )

Dougados functional index BASFI VAS,100 mm Espansione toracica, Schober

modificato,occipite-muro EMS (colonna) N° articolazioni periferiche(44) Rx cervicale, lombare e bacino Indici di flogosi (VES, PCR)

funzione

Dolore

Mobilità

E.O.- BASR-t

ASAS guidelines for the management of AS

1- Terapia adattata a :

manifestazioni in atto

livello dei sintomi e caratteristiche cliniche

indicatori prognostici

2- Monitoraggio del paziente

3- Combinazione di terapia non

e farmacologica

4- Educazione del paziente / mantenimento di esercizio regolare

Ann Rheum Dis 2006, 65; 442-452

Fisiopatologia della flogosi

Noxae/citokine

Molecole di adesione

Interazioni cellulari

ICAM-1

IL-1

TNFa

Collagenasi

ElastasiIL-2

IL-2R

Etc… IL-3

NF-kB

DNA

Virus batteri

DNA a c.d. Int.reatt.O2

mitogeni etc..

Citoplasma

Nucleo

NF-kBIkB

IL-1 TNFa

ICAM-1

IL-1

TNFa

Collagenasi

ElastasiIL-2

IL-2R

Etc… IL-3

DNA

NF-kB

Citoplasma

Nucleo

NF-kB

Glucocorticoide ( GC )

GR

GREIkB

Lipocortina

Ac.Arachidonico

Fosfolipasi A

Noxae

E-selettina

ICAM-1

VCAM-1

Vaso

2. Attivazione

integrine

e adesione stabile

3. Migrazione

transendoteliale

1. Rotolamento

e adesione

iniziale

Attivazione cellule endoteliali INTEGRINE

c.dendritica

cheratinocita

monocita

Cute

Molecole di adesione

IL-2 IL-

4 IL-5

BCGF

BCDF

etc..

T B

Surface accessory molecule (CD40 ligand)

CD40

Antigen

Sig

TcRCD 28CD 80, CD 86

MCH

Ag

Antibodies

Lynfokine receptor

Interazione T-B linfocitaria

Funzioni indotte da TNF-a

Monociti

Cell. dendritiche

Linfociti T

Cellule NK

Neutrofili

Mastociti

Cheratinociti

Cell. endoteliali

Fibroblasti

Cellule producenti TNF-a

++++

++++

++

++

++

++

+

+

+

Cell. endoteliali : molecole d’adesione

Monociti/Cell. dendritiche: IL-12 e IL-18

(induttori di Th1), citochine, VEGF

Linfociti T: linfochine, molecole d’adesione

Neutrofili: fagocitosi, generazione di anione

superossido e ossido nitrico

Mastociti: secrezione di istamina e triptasi,

citochine, VEGF

Fibroblasti: citochine, chemochine

Cheratinociti: molecole d’adesione,

chemochine, fattori di crescita, VEGF

Cellule producenti TNF-a

Terapia della S.A.

Antinfiammatori (Prima scelta)- FANs tradizionali

- Cox-2Inib

- Analgesici ( Paracetamolo, oppioidi) se intolleranza o controindicazione ai precedenti

Steroidi

L’uso degli steroidi può essere considerato solo per via locale. L’uso sistemico non è supportato da evidenze scientifiche.

DC-ART

- Sulfasalazina (se artrite periferica, inefficace su malattia assiale)

- DMARDs inefficaci su impegno assiale, incluso MTX

Biologici

- Etanercept

- Infliximab

SPONDILOARTRITI INDIFFERENZIATE (uSpA)

FANs/Cox 2 Inh

Corticosteroidi locali(assenti studi su boli/terapia orale)

Sulfasalazina

Methotrexate

Leflunomide

Antibiotici

Bisfosfonati (antiflogistico, blocco

dell’aumentato tournover osseo)

Anti-TNFa

Non studi disponibili

Analgesici centrali

FANs

Steroidi

DMARDs

Terapia farmacologica di fondo

Fentanyl

Tramadolo

Paracetamolo

TERAPIA ANTALGICA

ANALGESICI CENTRALI

Terapia farmacologica tradizionale

I FANs

Fosfolipidi di membrana

Fosfolipasi A2

Ac. Arachidonico

Lipossigenasi Ciclossigenasi

FANS

Ac. Arachidonico

COX-1Ubiquitaria

PgG2 PgH2

PgE, F. D,ATXA-2

G.I./Nephroprotection

Cardio-vascular risk

Isomerizzazione

Lipossigenasi

Leucotrieni A-CSRS-A

PolmoniPiastrineLeucociti

PgI sintetasi

PgI-2

COX-2

Flogosi

PgG/H endoperossidiEicosanoidi

Quale antinfiammatorio?

FANS trad. / Coxib

Stesso rischio allergologico

Stessa attività antiinfiammatoria

Analoga nefrotossicità

Stesso rischio ipertensivo o cardio-vascolare in generale

Fosfolipidi di membrana

Fosfolipasi A2

Ac. Arachidonico

Lipossigenasi Ciclossigenasi 1-2

FANS

Manifestazioni allergicheLeucotrieni

COX 1

Ciclossigenasi

PG-E1,E2 – prot. gastrica

- prot. renale

TX-A2

+ aggreg.piastrinica – diam. vasi

+ cell. musc. vasali

COX 2

Attività infiammatoria

indotta

PG- I2

- aggreg.piastrinica + diam. vasi - cell. musc. vasali

Protezione renale

Effetti dell’attività delle Ciclossigenasi

COX 1

PG-E1,E2 –prot. gastrica

–prot. renale

TX-A2

+ aggreg.piastrinica – diam. vasi

+ cell. musc. vasali

COX 2

Attività infiammatoria

indotta

PG- I2

- aggreg.piastrinica + diam. vasi - cell. musc. vasali

Protezione renale

Effetti dei COXIB

COX-1 Inh COX-2 Inh

Il programma MEDAL

Metodologia e primi risultati

Le principali date delprogramma MEDAL

First Patient In 26 Settembre 2002

Last Patient Out 28 Maggio 2006

Raccolta eventi CV e GI completata 19 Giugno 2006

Frozen File 20 Luglio 2006

Pubblicazione Metodologia( Am Heart J )

Agosto 2006

Statistical Report per FDA / EMEA Agosto 2006

Pubblicazione risultati finali Novembre 2006

Durata di trattamento nei tre studi del programma MEDAL

EDGE

n (%)

N=7.111

EDGE II

n (%)

N=4.086

MEDAL

n (%)

N=23.504

Totale

n (%)

N=34.701

OA

AR

7.111 (100%)

0

0

4.086 (100%)

17.804 (75,8%)

5.700 (24,2%)

25.915 (71,8%)

9.786 (28,2%)

Dosaggio

Etoricoxib90 mg 90 mg

60 / 90 mg (OA)

90 mg (AR)-

Durata

media di

trattamento

9 mesi 19 mesi 16,3 mesi

(mediana)

-

Durata

massima del

trattamento

16,5 mesi 34 mesi 42 mesi -

RazionaleIn pazienti che richiedono una terapia

antinfiammatoria e analgesica a lungo

termine è importante e

clinicamente rilevante determinare

se il rischio di eventi CV durante il

trattamento con un COXIB è

comparabile al rischio del trattamento

con un FANS tradizionale

Cannon CP et al Am Heart J 2006; 152: 237-45.

Obiettivo

Stimare con precisione il rischio

relativo di eventi trombotici CV in

pazienti con OA o AR trattati con

etoricoxib rispetto a quelli trattati con il

FANS tradizionale diclofenac

(non si vuole studiare il rischio assoluto)Cannon CP et al Am Heart J 2006; 152: 237-45.

Perché la scelta del Diclofenac come farmaco di confronto

Il FANS più utilizzato al mondo, efficace nel trattamento di OA ed AR

Ai dosaggi terapeutici inibisce la COX-1 e la COX-2

Non possiede un attività antipiastrinica significativa (a differenza del Naproxene)

Scegliendo un differente farmaco di confronto con tale attività avrebbe potuto alterare i risultati sull’endpoint CV

Non interferisce con gli effetti antipiastrinici dell’aspirina (a differenza di Ibuprofene e Naproxene)

Il 34,6% dei pazienti del programma MEDAL assumeva aspirina a basse dosi

Criteri d’inclusione

Età ≥50 anni

Diagnosi clinica di OA (ginocchia, anca, mano o colonna)

oppure di AR (4/7 criteri ACR positivi)

Su giudizio dello sperimentatore, richiesta terapia a

lungo termine con un FANS tradizionale o coxib

Eleggibili i pazienti con storia di infarto miocardico,

angioplastica coronarica o intervento vascolare da più

di 6 mesi prima dell’arruolamento

Criteri di esclusione

Ipertensione non

controllata

Scompenso cardiaco severo

Evento cerebrovascolare o

angioplastica coronarica <6

mesi prima dell’arruolamento o

angina instabile

Obesità (BMI≥30)

Funzionalità renale ridotta (CCr <30 mL/min or sCr >2.0 mg/dL)

Malassorbimento, patologie

infiammatorie intestinali o test

positivo per sangue occulto

nelle feci

Patologia epatica attiva

Neoplasia

Artrite Reumatoide severa

(classe IV)

Allergia o ipersensibilità

all’aspirina, altri FANS o coxib

Terapie concomitanti

Incoraggiate, dove indicate da linee guida

Aspirina ≤100 mg/die

Patologie CV conclamate, o vascolari periferiche o cerebrovascolari

Diabete

Gastroprotettori

Presenza di fattori di rischio GI (età ≥65, storia di evento GI superiore, utilizzo di steroidi o di aspirina basso dosaggio)

Non permesse

Warfarin o eparina

Aspirina >100 mg/die

FANS o coxib non previsti dallo studio

Ticlopidina o clopidogrel + aspirina basso dosaggio

Il programma di studio MEDAL ha dimostrato che un paziente in trattamento con etoricoxib 60 o 90 mg/die non presenta un maggior rischio di avere un evento avverso trombotico CV rispetto al trattamento con diclofenac 150 mg/die.

L’analisi ITT conferma quella per protocollo (più rigorosa, ma spesso contestata per alcuni suoi criteri restrittivi nella selezione dei pazienti)

Nello studio MEDAL viene evidenziata la superiore tollerabilità GI ed epatica del trattamento con etoricoxib rispetto al diclofenac.

Questo risultato conferma quanto osservato nello studio EDGE (toll. epatica)

CONCLUSIONE

Il programma MEDAL ha raggiunto il suo obiettivo di

dimostrare che il trattamento a lungo termine con

etoricoxib in pazienti con OA o AR presenta un rischio

relativo di eventi avversi trombotici CV simile al

diclofenac con superiore tollerabilità GI ed epatica

Dati disponibili per i COXIB

80 studi clinici randomizzati su 5 molecole versus FANS tradizionali

500 eventi vascolari maggiori

Salazopirina

Md’a : Inibizione degli enzimi folato-dipendenti?

Dosaggio : 1-3 gr /die (dose media 2 gr), cpr da 500 mg incrementabili dopo 7 gg fino alla dose desiderata

Salazopirina : effetti collaterali

Nausea e vomito

Rash cutaneo

Cefalea e vertigini

Neutropenia

Infiltrati eosinofili polmonari

Aumento delle transaminasi

Sulfasalazina

Superiorità rispetto al placebo

Maggiore efficacia in artrite psoriasica

Nessuna differenza rispetto al placebo nell’artrite reattiva e nelle forme indifferenziate

Nessuna efficacia sull’interessamento assiale

Dougados et Al. Arthritis Rheum 1995; 38: 618

230 pz. Studiati, doppio cieco con placebo ; nella uSpA più efficace solo nel sottogruppo

con lombalgia infiammatoria e senza artrite periferica

Braun J et Al. Ann Rheum Dis 2006 ; 65 :1147-53

Raccomandazioni ASAS Management AS

Malattia persistente attiva nonostante terapia convenzionale (per interessamento assiale non evidenza di efficacia dei DMARDs)

Artroplastica totale dell’anca nei paz. Con danno strutturale e severa disabilità, indipendente dall’età

Chirurgia vertebrale, in pazienti selezionati (osteotomia, stabilizzazione etc.)

Ann Rheum Dis 2006, 65; 442-452

ASAS guidelines for the use of anti-TNFa

Malattia attiva >4 settimane

BASDAI>4 (0-10)+ opinione esperto

Trattamento con almeno 2 FANs alla dose max tollerata > 3 mesi

Pz. con artrite periferica non responders a FANs + SZP, o steroidi locali

Entesite non responder a steroidi locali x 2 iniezioni, in assenza di controindicazioni

Malattia Attiva

Fallimento terapeutico

Ann Rheum Dis 2003; 62:817-824

I pazienti da trattare con anti-TNF devono:

Rispondere ai criteri di New York modificati per la diagnosi di S.A.

Malattia attiva da almeno 4 settimane(BASDAI 4 o più)

Non risposta ad almeno due Fans a dosi piene

Non risposta alla Sulfasalazina se artrite periferica

Non controindicazioni a farmaci anti-TNF

Terapia anti –TNF su S.A. assiale

non risposta ai Fans

e se presenti almeno 3 delle seguenti :

VAS Globale > 40 mm

VAS Dolore > 40 mm

BASFI > 40 mm

VES > 28 mm/h o PCR ++

Se :

S.A. con artrite periferica

Anti-TNF se:

Artrite non risponde ai Fans

Tumefazione di almeno 1 articolazione +

presenti almeno 3 dei seguenti:

- VAS Globale > 40 mm

- 3 o più articolazioni dolenti

- BASFI > 40 mm

- VES > 28 mm/h o PCR ++

Anti-TNF in S.A. con Entesite

Requisiti necessari (tutti presenti)

1 - Non risposta ai Fans

2 - VAS Globale > 40 mm

3 - Dolore all’entesi > 2 (scala Likert)

4 - BASFI > 40 mm

5 - Refrattarietà a 2 o più infiltrazioni locali con steroidi

Farmaci biologici approvati per AS

Infliximab (Remicade)

Etanercept ( Enbrel )

INFLIXIMAB

Anticorpo chimerico diretto contro il TNF-alfa con frazione

variabile di origine murina e regione fissa di origine umana.

Si lega a tutte le molecole di TNF-alfa sia adese (trimeri di

membrana adesi sulle cellule produttrici ed ai recettori delle

cellule target) che solubili (mono-, di- e trimeri )

Il legame con la citochina è stabile.

Lega il complemento per cui può dare lisi cellulare (sia

delle cellule produttrici che delle cellule target )

Per la componente murina può dare allergia e/o tachifilassi

ENBREL

Proteina di fusione dimerica formata da 2 porzioni

extracellulari del p75 TNFR fusi su una IgG1 umana

Blocca solo la forma attiva trimerica, solubile, del TNF-alfa

Il legame con la citochina è reversibile e modulato dalla

concentrazione del TNFalfa presente

Mima l’azione biologica del TNFR solubile naturale

Non dà lisi cellulare

Essendo di origine umana sono minimi i rischi di

tachifilassi e/o allergia

Inattiva la Linfotossina a ( TNF b )

nucleo

TACE

(ADAM17)

nucleo

Biologia del TNF-a

TNF-a di

membrana

dimero

trimeromonomero

TNF-R1

(p55)

TNF-R2

(p75)

sTNF-R1

Stimolo

sTNF-R2

TACE

TACE

26kDa 17kDa

Trasferimento

del ligando

TNF-asolubile

3’-AU-mRNA

monocita

macrofago

cll dendritica

NFkB

PC-PLC SODD TRIP

FLIP

aSMasePKC

FAN

MADD

RIP

RAIDO

nSMase

ASK1

NIK MKKs PLA2

CK-1

TRAF1MAPK

I-TRAF

cIAP

A20

IKKa/IKKb

IkB

JNK

p50/p65

geni NF-kB-dipendenti

PC

DAG

SM

Ceramide

?

Apoptosi

Attivazione di JNK

Apoptosi

Apoptosi

SM

Ceramide

Ca

sp

-2

TNF-R1 TNF-R2

?

?

Degradazione c-Jun

NF-kB

Trasduzione del segnale di TNF-a

TRAF2TRADD

TRAF 2?

NF-kB

Ca

sp

-8

FADD

TNFa

nucleo

TACE

(ADAM17)

nucleo

Biologia del TNF-a

TNF-a di

membrana

dimero

trimeromonomero

TNF-R1

(p55)

TNF-R2

(p75)

sTNF-R1

Stimolo

sTNF-R2

TACE

TACE

26kDa 17kDa

Trasferimento

del ligando

TNF-asolubile

3’-AU-mRNA

monocita

macrofago

cll dendritica

NFkB

nucleo

TACE

(ADAM17)

nucleo

TNF-a di

membrana

dimero

trimeromonomero

TNF-R1

(p55)

TNF-R2

(p75)

sTNF-R1

Stimolo

sTNF-R2

TACE

TACE

26kDa 17kDa

Trasferimento

del ligando

TNF-asolubile

3’-AU-mRNA

monocita

macrofago

cll dendritica sTNF-R2

TNF-asolubile

ETANERCEPT

TNF-asolubile

nucleo

TACE

(ADAM17)

nucleo

TNF-a di

membrana

dimero

trimeromonomero

TNF-R1

(p55)

TNF-R2

(p75)

sTNF-R1

Stimolo

sTNF-R2

TACE

TACE

26kDa 17kDa

Trasferimento

del ligando

TNF-asolubile

3’-AU-mRNA

monocita

macrofago

cll dendritica

TNF-asolubile

INFLIXIMAB

Infliximab - Dosaggio

5mg / kg tempo 0-2-6 settimane

Successive dosi ogni 8 settimane

Etanercept - Dosaggio

* 25 mg due volte la settimana

Monoterapia per almeno 1 anno

Indicazioni terapeutiche

Etanercept Infliximab Adalimumab

AR refrattaria AR refrattaria AR refrattaria

AR MTX naive AR MTX naive AR MTX naive

Morbo di Crohn

AR giovanile

Artrite psoriasica Artrite psoriasica Artrite psoriasica

Psoriasi Psoriasi

Sp. Anchilosante Sp. Anchilosante

Controindicazioni dei biologici

Ipersensibilità al farmaco o agli

eccipienti

Infezioni attive, anche croniche o

localizzate

Insufficienza cardiaca da moderata a

grave ( III-IV NYA )

Effetti avversi potenziali

Malattie infettive, incluso TBC e sepsi

Sindromi demielinizzanti/neuropatie

Comparsa di autoanticorpi e mal. autoimm.

Linfomi ed altre anomalie ematologiche

Aggravamento dello sc. cardiaco congest.

Reazioni da infusione e reaz. nel sito inoculo