şIşman çocuklarda kalp damar ve böbrek hastalığı gelişimi ile dolaşan endotelyal mikropartiküller(fazlası için )

Şişman Çocuklarda Kalp-Damar ve Böbrek

Hastalığı Gelişimi ile Dolaşan Endotelyal Mikropartiküller

Zübeyde Gündüz, İsmail Dursun, Sebahat Tülpar, Funda Baştuğ, Ali Baykan, Ali Yıkılmaz, Hakan Poyrazoğlu, Türkan Patıroğlu,

Ruhan Düşünsel, Leyla Akın

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Nefroloji, Kardiyoloji, Radyoloji, İmmunoloji ve Endokrinoloji Bilim Dalları

Fazla tartılı olma ve obezite

Vücut kitle indeksi (VKİ)=

2-19 yaşlarında yaş ve cinse göre;◦ >%95: Obezite◦ %85-95: Fazla tartılı olma

2000 CDC Growth Charts for the United States and expert committee

Obezite sıklığı

International Obesity Task Force

2000 yılında 5-17 yaş çocuklarda

Fazla tartılı olma %10

Obez %2-3

◦ Dünya çapında 155 milyon fazla tartılı

◦ 30-45 milyon obez çocuk Pietrobelli et al. Angiology 2008; 59

WHO göre

Dünyada en yaygın sağlık sorunlarına katkısı olan risk faktörleri içinde 6. sırada

~ 110 milyon çocuk fazla tartılı ve obez

Wang ve Lobstein (Int J Pediatr Obes 2006; 1): Artan global çocukluk obezitesi epidemisi var

25 ülkede okul çağı

42 ülkede okul öncesi çağı çocuklarda

Obezite sıklığı

Obezite sıklığı

ABD verilerine göre son 30 yılda obezite

sıklığı

2-5 yaş (%5 den %13.9 a) ve 12-19 yaş

(%5 den %17.4 e) çocuklarda 3 katı

6-11 yaş (%6.6 den %18.8 e) çocuklarda

4 katı artmıştırDaniels et al Circulation 2009; 119

Obezite sıklığı

Sağlık Bakanlığı “Türkiye Obezite (Şişmanlık) İle Mücadele ve Kontrol Programı (2010-2014)” Raporu 2010

Kayseri 6-17 yaş çocuklarda◦ Fazla tartılı %10.6

◦ Obez %1.6

İstanbul, Ankara ve İzmir 12-13 yaş çocuklarda obezite %2

Obezite sıklığıSağlık Bakanlığı “Türkiye Obezite (Şişmanlık) İle Mücadele ve

Kontrol Programı (2010-2014)” Raporu 2010

İstanbul özel eğitim kurumlarında 3-17 yaş çocuklarda

◦ Kızlarda obezite %14,7

◦ Erkeklerde obezite % 18.7

◦ 10-12 yaş erkek çocuklarında %34.4 ü obezite riski taşıyor

Muğla 6-15 yaş çocuklarda

◦ Kızlarda obezite %7.6

◦ Erkeklerde obezite %9.1

Obezite sıklığı

Muğla merkez köylerde 6-15 yaş çocuklar

◦ Fazla tartılı olma %17

◦ Obez %7.1

◦ Kızlarda fazla tartılı olma %18.1, obezite %6.6

◦ Erkeklerde fazla tartılı olma %16, obezite %7.6

Ankara 6-17 yaş çocuklarda obezite %4.8

◦ Obez çocukların %55.6 sı kız

Süzek ve Arı. Yeni Tıp Dergisi 2010; 27Şimşek ve ark. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmuası 2005; 58

Çocukluk obezitesi ve sağlık riskleri? KB yükselmesi

Erken ateroskleroz gelişimi

Solunum sorunları

Lipid ve lipoprotein bozuklukları

Glukoz intoleransı, insülin direnci, hiperinsülinemi, tip 2 diabet

Kronik böbrek hastalığı

Karaciğer yağlanması

Polikistik over hastalığı

Psikolojik ve sosyal sorunlar

Pietrobelli et al. Angiology 2008;59Daniels et al Circulation 2009; 119

Obezite ve KVH gelişimi?

Kardiyovasküler hastalık (KVH) en sık ölüm

nedeni

KVH bir aterosklerotik proçes sonunda bulgu

veriyor

Aterosklerotik proçes çocuklukta başlamakta

Obezite erken KVH gelişimi için önemli bir

haberci

Dos Santos et al. Arq Bras Cardiol 2008, 90

Obezite ve KVH gelişimi

Erişkinlerde damar anatomisinde patoloji gelişmeden önce damar fonksiyonu bozulmakta◦ Endotel fonksiyonunda azalma

◦ Arter uyumunda azalma

◦ İnflamatuvar belirteçlerde artış

Çocuklarda obezitenin damar fonksiyon bozukluğu üzerine etkileri açık değil

Obezite ve KBH gelişimi?

Obezite böbrek hastalık riskini arttırıyor

Diabet

Hipertansiyon

Metabolik sendrom

◦ İnsülin direnci

◦ Hiperinsülinemi

Proinflamatuvar ve proatrojenik değişiklikler

İnsülin direnci

Karaciğer yağlanması

Total ve LDL kolesterol artışı

Oksidize LDL-K artışı

Damar adezyon molekülü, TNF-α, CRP, IL-6 ve

fibrinojen düzeylerinde artış

Ergenlerdeki bu risk faktörleri genç erişkinlikte aterosklerozun başlangıcı olan IMK artışı için

belirleyici

Short et al. Vascular Health and Risk Management 2009; 5

Damar fonksiyon ve yapısının değerlendirilmesi

Endotel fonksiyonu◦ Akım ilişkili dilatasyon

◦ Arteriyel komplians

İntima media kalınlığı

Short et al. Vascular Health and Risk Management 2009; 5

Obez çocuklarda puberten önce brakiyal endotelve düz kas fonksiyonu damar yapısında

saptanabilir bir patoloji olmadan önce bozuluyor.Aggoun et al Eur Heart J 2008; 29

Endotel aktivasyonu?

Dolaşan solubl adezyon molekülleri◦ ICAM-1

◦ VCAM-1

◦ E selektin

Dolaşan endotel mikropartiküller

Dolaşan endotel hücreleri

Dolaşan endotel mikropartikülleri

0.1-1µm çapında membran kesecikleri

Endotel disfonksiyonunu gösterir

İnflamatuvar proçesde önemli rol oynarlar

Prokoagülan özellikleri vardır

Aterosklerotik plakların yapısında bulunurlar


Vasküler endotelyal (VE)-cadherin (CD

144) endotel hücreleri arasında yer alan

endotele çok spesifik bir adezyon

molekülü

◦ Hücre proliferasyonu ve

apopitozunun düzenlenmesi

◦ Endotel büyüme faktör

reseptörlerinin

fonksiyonunun düzenlenmesi


S-Endo 1-ilişkili antijen (CD 146)

endotel hücrelerinin birbirine yapışma

yerinde lokalize olan membran

bütünleyici bir glikoprotein

◦ Endotel hücrelerinin

birbiriyle yapışmasının

kontrolü


Endotel hücre aktivasyonu aterosklerotik lezyonların

gelişiminin öncüsü ve uyarıcısıdır

Böbrek endoteli çok özel bir endotel olup sistemik

hastalıklarda hedef organ olma durumundadır

Endotel hücre aktivasyonu membran mikropartikülleri ve

lökosit adezyon moleküllerinin oluşumu ve serbestleşmesi ile

sonuçlanır

Endotel hasarı olan durumlarda dolaşımda CD 144+ ve CD

146+ endotel mikropartikülleri saptanır

Rabelink et al. Nat Rev Nephrol 2010; 6



Erişkinlerde

Preeklampsi

Obezite

Metabolik sendrom

Diabetes mellitus

Akut koroner sendrom

Şiddetli hipertansiyon

Multipl skleroz

Vaskülitler

Kronik böbrek

yetmezliği


Çocuklarda

Henoch-Schönlein purpurası

Kronik böbrek yetmezliği

Dursun et al. Rheumatol Int 2010 Dursun et al. NDT 2009; 24

Amaç

Bu çalışmada primer obezite tanısı

alan çocuklarda kardiyovasküler risk

faktörleri ve dolaşan endotelyal

mikropartiküllerin damar ve böbrek

hastalığı gelişimi ile ilişkisi araştırıldı

HASTALAR VE YÖNTEM

Hastalar

Çalışmaya yaşları 8-16.6 yıl olan 59 fazla tartılı ve

şişman çocuk alındı

◦ VKİ 85-95. yüzdelik: Fazla tartılı olma

◦ VKİ >95. yüzdelik: Şişman

◦ Erkek /kız oranı 32/27

Kontrol grubu vücut ağırlığı yaşına uygun olan yaşları

8,1-15,3 yıl olan 26 çocuktan oluştu

◦ VKİ < 85. yüzdelik

◦ Erkek/kız oranı 13/13

Hastalar

Çalışmaya alınmama kriterleri

Sekonder obezite

Sistemik hastalık varlığı

Genetik hastalık varlığı

Kronik böbrek hastalığı varlığı

Kronik akciğer hastalığı varlığı

Kalp hastalığı varlığı

Karaciğer hastalığı varlığı

Hastalar Antropometrik ölçümler

◦ Vücut ağırlığı

◦ Boy

◦ Üst kol orta kol çevresi

◦ Göbek çevresi

Kan basıncı ölçümü

◦ Oturur pozisyonda

◦ 15 dakikalık dinlenmeyi takiben standart sfigmomanometre

kullanılarak sağ koldan ölçüldü

Yaşam içi kan basıncı ölçümü

Baskın olmayan koldan,

Gündüz 30 dakikada bir, gece 60

dakikada bir ölçümler alındı

Gündüz ve gece SKB, DKB ve OKB

ortalamaları alındı

Bioelektrik impedans analizi

RJL systems Quantum II analyser ve BC

Body Composition Management Software

kullanılarak yapıldı

◦ Total vücut suyu

◦ Hücre içi ve hücre dışı sıvı

◦ Vücut yağı

◦ Vücut yağsız kitlesi

Sonografik ölçümler Karotid arter intima media kalınlığı (kIMK)

Sol ana karotid arterden (bifurkasyon yerinin 1 cm distalinden) iki boyutlu US

görüntüsünden ölçüldü

Ekokardiyografik değerlendirme Sol ventrikül kitlesi İnterventriküler septum kalınlığı (IVSç), =Sol ventrikül

internal çap (LVç), Sol ventrikül arka duvar kalınlığı (LVAD) kulanılarak

hesaplandı

Sol ventrikül kitlesi (gr) = 0,8 (1,04 x-y) + 0,6

x = [ IVSç + LVç + LVAD]3 ve y = [ LVç]3

Böbrek volümü ölçümü Her iki böbreğin en, boy ve derinliği ölçülerek hesaplandı

Böbrek volümü (cm³)= en x boy x derinlik x 0.523

Böbrek itrah özellikleri

GFH Schwartz formülü kullanılarak

serum Cr den hesaplandı

24 saatlik idrar toplanarak Protein atılımı (mg/m²/saat)

Albumin atılımı hesaplandı (mg/gün)

Kan örnekleri

◦ 8-12 saatlik açlığı takiben alındı

◦ Biyokimya çalışmaları: BUN, Cr, kan şekeri,

sodyum, potasyum, klor, trigliserit, total

kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol

◦ Tam kan sayımı

◦ Akut faz reaktanları: ESH ve CRP

◦ Plazma insülin düzeyleri (RIA yöntemi)

◦ Endotelyal mikropartiküller: CD 144 ve CD 146

Endotel mikropartikülleri Trombositten fakir plazma insan umblikal

endotel hücre kültürü ile 24 saat inkübe edildi

Elde edilen süpernatandan CD 144+ ve CD 146+ endotel mikropartikülleri akım sitometri yöntemi ile sayıldı

BULGULAR

Antropometrik ölçümler ve BIA bulguları

Değişken VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p

VKİ 28.2 (21.3-37.4) 16.8 (14.4-23.8) 0.000Boy (cm) 153.8 ± 10.2 147.9 ± 10.9 0.01Göbek çevresi (cm) 93 ( 68-116) 64 (55-76) 0.000

Kol çevresi (cm) 29.7 (24.5-38) 20.5 (17-26) 0.000Yağ oranı (%) 37.6 (24.4-48.5) 18.6 ( 8.8-32.3) 0.000HİS (% TVS) 58.6 ( 48.9-65.7) 61.3 (51.6-72.6) 0.004HDS (%TVS) 41.4 ( 34.3-51.1) 38,7 ( 27.4-48.4) 0.004

Antropometrik ölçümler ve BIA bulguları

*

*

*

*

* *†,#

**

*p=0.000 tüm gruplar arası,†p=0.000 vs şişman#p= 0.005 vs fazla tartılı,**p=0.05 vs şişman

Kan basıncıKan basıncı VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik pSKB (mmHg) 120 (90-150) 110 (90-130) 0.000DKB (mmHg) 70 (60-90) 65 (60-80) 0.002OKB (mmHg) 86.7 ( 70-110) 76.7 (70-97) 0.000

#p= 0.004 vs normal*p= 0.001 vs normal**p= 0.006 vs normal†p= 0.007 vs normal‡p= 0.002 vs normal

# *

** **

† ‡


Kan basıncı VKI ≥ 85.yüzdelik

VKI <85. yüzdelik

p

GündüzSKB (mmHg) 119 (97-157) 107 (93-121) 0.000DKB (mmHg) 64.9 ± 8.4 67.5 ± 7.9 ADOKB (mmHg) 82.3 ± 8.2 80.4 ± 6.7 AD

GeceSKB (mmHg) 106 (93-138) 97 ( 87-121) 0.001DKB (mmHg) 55.5 ± 7.1 56.8 ± 6.6 ADOKB (mmHg) 72.57 ± 6.91 70.72 ± 7.01 AD

**

*p=0.01 vs normal**p= 0.003 vs normal


*

Obezite/Kan basıncı

Değişken SKB DKB OKBr p r p r p

Obezite derecesiVKİGöbek çevresiKol çevresiYağ oranı

0.3450.3500.3160.3570.307

0.0000.0010.0040.0010.005

0.2980.3070.2720.3040.326

0.0060.0050.0130.0050.003

0.3390.3460.3140.3530.343

0.0020.0010.0040.0010.002

Değişken Gündüz SKB Gece SKB

r p r pObezite derecesiVKİGöbek çevresiKol çevresiYağ oranı

0.3930.3880.3930.4370.371

0.0000.0000.0000.0000.001

0.3530.3510.2590.3490.291

0.0010.0010.0230.0020.011

İnflamatuvar bulgular

***

*p=0.003 vs şişman**p=0.000 vs şişman†p=0.04 vs normal

VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p

ESH (mm/sa) 25 (5-66) 15.5 (1-40) 0.002

CRP (mg/L) 3.22 (3.22-80) 3.22 (3.22-3.22) 0.000

BK (/mm3) 6995 ± 1715 6570 ± 1572 AD

†

Lipid düzeyleri

***

† ††

*p=0.009 vs normal**p=0.012 vs normal†p=0.039 vs normal††p=0.033 vs normal

mg/

dl


TG (mg/dl) 138.9 ± 68.6 91.2 ± 29.1 0.009

Total kolesterol (mg/dl)

166.2 ± 41.5 170.5 ± 33.7 AD

HDL-K (mg/dl) 44.7 ± 10.1 51.3 ± 7.8 AD

LDL-K (mg/dl) 97.6 ± 29.7 100.9 ± 30.7 AD

İnsülin duyarlılığı

* *

* *

*p=0.000 vs normal


Kan şekeri (mg/dl) 78.54± 10.2 76.77 ± 11.48 AD

İnsülin (IU/ml) 15.6 (3.57-112.5) 7.65 ( 1.75-19.91) 0.000

HOMA-IR 2.75 (0.68-20.55) 1.42 (0.32-5.21) 0.000

Kardiyovasküler bulgular

*p=0.024 vs şişman** p= 0.000 vs şişman

**

*

*p=0.002 vs fazla tartılı** p= 0.000 vs şişman

*,**


kIMK (mm) 0.46 ± 0.05 0.45 ± 0.02 ADSVK (g) 231.1 ± 135.1 254.3 ± 157.1 0.016SVKI (g/m2 VYA) 123.6 ± 29.7 112.3 ± 20.0 0.052

Karotid arter intima media kalınlığı

Değişken kIMKr p

VKİGöbek çevresiKol çevresiYağ oranıCRPİnsülinBöbrek Volümü

0.3320.2250.2970.3080.2510.2320.239

0.0020.0420.07

0.0050.0270.0430.031

Böbrek hacmi ve GFH

***

*p=0.003 vs normal**p=0.000 vs normal


Böbrek Hacmi (cm3) 172.1 (96-337.8) 112.7 (83.3-190.8) 0.000Böbrek H /m2VYA 184.2 ± 48.7 165.11 ± 24.9 0.02GFH (ml/dk/1.73m2) 231.1 ± 135.1 254.3 ± 157.1 AD

Protein ve albumin itrahları


Protein atılımı (mg/m2/saat)

2.9 ± 4.5 2.6 ± 1.5 AD

Albumin atılımı (mg/gün)

5.2 (0.25-384) 4.95 (0.7-90) AD

Albumin atılımı

Değişken Albumin atılımır p

Gece SKBBöbrek HacmiSVKTGTotal kolesterolProtein atılımıKreatinin

0.0870.1090.0750.1910.0520.8770.059

0.0140.0040.0210.0000.0480.0000.036

Endotel mikropartikülleriEndotel partikülü VKI ≥ 85. yüzdelik VKI <85. yüzdelik p

CD 144 (s/µL) 281 ( 53-2417 55 ( 14-434) 0.000CD 146 (s/µL) 231.1 ± 135.1 254.3 ± 157.1 AD

*

**p= 0.000 vs normal

Endotel mikropartikülleri

Değişken CD 144r p

SKBObeziteVKİGöbek ÇKol ÇESHTGİnsülinHOMA-IRBöbrek VolSVKSVKI

0.2330.5910.5270.4850.5640.2320.3870.3070.3070.4810.5130.265

0.040.0000.0000.0000.0000.05

0.0000.0090.0090.0000.0000.023

TARTIŞMA

Kan basıncı

Hem SKB hem de DKB VKİ ile ilişkili

Vücut ağırlığı arttıkça kan basıncı yüksekliği artmaktadır Chiolero et al. J Hum Hypertens 2007; 21

Obez çocukların %47 de yaşam içi sistolik kan basıncı yüksek Aggoun et al. Eur Heart J 2008;29

Fazla tartılı ve şişman çocuklarda muayene anında ölçülen

sistolik ve diastolik KB yüksek

Yaşam içi kan basıncı izleminde VKİ > 95. yüzdelikte olan

çocuklarda gündüz ve gece SKB yüksekBu Çalışma

İnflamatuvar belirteçler

Fazla tartılı erkek ve kız çocuklarında CRP düzeyleri 3.74 ve 3.17 kez daha fazla

Çocuklarda VKİ CRP düzeyleri için belirteçtir Visser et al. Pediatrics 2001; 107

Ford. Circulation 2003; 108

Obez çocuk ve ergenlerde CRP metabolik sendromun erken tanısı ve kardiyovasküler risk belirlenmesinde kullanılabilir bir belirteçtir.

Soriano- Guillen et al. Eur J Endocrinol 2008; 159

VKİ > 95. yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde ESH ve CRP düzeyleri artıyor

Ağırlık artışı inflamatuvar belirteçlerde artış ile birliktedirBu Çalışma

Karotid arter IMK

Hafif-orta düzeyde obez olan çocuklarda karotid IMK artıyor KarotidIMK obez çocuklarda artıyor ve yaş, SKB ve total kolesterol düzeyleri IMK ile ilişkili

Woo et al. Int J Obes Relat Metab Disordd 2004; 28

Urbina et al. Circulation 2009; 119

Çocukluktaki LDL-kolesterol düzeyleri ve VKİ genç erişkin dönemde karotid IMK nın önemli bir göstergesidir

Li et al.JAMA 2003; 290

VKİ > 95 yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde karotid arter IMK artmaktadır.

Karotid arter IMK VKİ, vücut yağ miktarı, CRP ve insülindüzeyleri ve böbrek büyümesi ile doğru yönde artmaktadır

Bu çalışma

Sol ventrikül kitlesi

Çocuklarda ve genç erişkinlerde obezite ile SVK

arasında anlamlı ilişki vardır. Li et al. Circulation 2004; 110

Çocuk ve ergenlerde hipertansiyon olsun ya da olmasın

sol ventrikül hipertrofi prevalansı artmıştır Hanevold et al. Pediatrics 2004; 113

Frieberg et al. Eur Heart J 2004; 25

VKİ ≥ 85 yüzdelikte olan çocuklarda SVK artmaktadır

Bu Çalışma

Metabolik bulgular Çocuk ve ergenlerde obezite arttıkça açlık kan şekeri, açlık insülin

ve TG düzeyleri de giderek artmakta ve glukoz toleransı

bozulmaktadır

Bazal obezite derecesi glukoz toleransının zamanla bozulacağının

anlamlı bir belirleyicisidir

◦ Weiss et al. NEJM 2004; 350

◦ Weiss et al. Diabetes Care 2005; 28

Visseral yağlanması fazla, karın subkutan yağ oranı kısmen daha

az, intrahepatik ve intramyoselüler yağ oranı fazla olan çocuklarda

insülin direnci daha yüksektir

◦ Cali and Caprio JCEM 2008; 93

VKİ ≥ 85. yüzdelikte olan çocuklarda dislipidemi ve

insülin direnci gelişmektedir Bu Çalışma

Böbrek volümü ve albumin atılımı

Obez çocukların böbrekleri büyüktür. Böbrek uzunluğu yaş, boy, ağırlık,

VKİ ve VYA ile ilişkilidir.◦ Pantoja-Zuzuaregui et al. Pediatr Nephrol 2009;24

VKİ ≥85. yüzdelikte olan çocuklarda böbrek volümü

artıyor.

Vücut ağırlığı fazla olan çocuklarda albumin itrahı

normal olanlardan farklı değil. Ancak albumin itrahı

gece SKB ve böbrek volumu ile doğru orantılı olarak

artmaktadır

◦ Bu Çalışma

Çocukluk çağı obezitesinde dolaşan ICAM-1, VCAM-1 ve E-selektin düzeyleri artıyor

Desideri et al. JCEM 2005; 90

Dolaşan ICAM-1 artışı insülin direnci ile ilişkilidir Jimenez et al. Eur J Endocrinol 2007; 156

Kan basıncı normal olan puberte öncesi obez çocuklarda endoteldisfonksiyonu gelişiyor

◦ Bhattacharjee et al. BMC pediatrics 2010; 10

Obez çocuklarda endotel ve düz kas fonksiyon bozukluğu yaşam içi kan

basıncı artışı ile birliktedir. Aggoun et al. Eur Heart J 2008; 29

Endotel aktivasyonu

Fazla tartılı ve şişman çocuklarda

dolaşan endotel hücre (CEC) sayısı

artmaktadır.

Aktive CEC sayısı VKİ, göbek çevresi,

SKB ile doğru, HDL-kolesterol düzeyleri

ile ters orantılıdır. Kelly et al. J Pediatrics 2010; 157

Endotel aktivasyonu

Bizim çalışmamızda;

VKİ ≥ 85. yüzdelikte olan çocuk ve ergenlerde endotel

için çok spesifik adezyon molekülü olan VE-cadherin

(CD 144) içeren partiküllerin sayısının çok anlamlı

olarak dolaşımda arttığı bulunmuştur.

CD 144 sayısındaki artış VKİ, göbek çevresi, kol çevresi

ve yağ oranı ile güçlü ilişki gösterdi

Endotel aktivasyonu

Bizim çalışmamızda;

CD 144 düzeyleri TG, insülin ve HOMA-IR düzeyleri ile

doğru orantılı bulundu

ESH düzeyleri ile de doğru ilişki saptandı

CD 144 artışı böbrek volümü ve SVK artışı ile de doğru

orantılı idi.

CD 144 sayısındaki artış karotid arter IMK artışı

belirginleşmeden saptanmaktadır

Endotel aktivasyonu

Sonuç

Çocukluk çağı obezitesinde erken dönemde

endotel aktivasyonu başlamakta olup; endotel

aktivasyonu insülin direnci ile bağlantılı gibi

görünmektedir.

Endotel aktivasyonu olan hastalarda sol

ventrikül ve böbrek hipertrofisi oranı da

yüksektir

TEŞEKKÜRLER

Documents

şIşman çocuklarda kalp damar ve böbrek hastalığı gelişimi ile dolaşan endotelyal mikropartiküller(fazlası için )