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Internist 2013 · 54:1221–1232DOI 10.1007/s00108-013-3355-zOnline publiziert: 7. September 2013© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

H. Biersack1 · G. Brabant2

1  Bereich Hämatologie und Onkologie, Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck

2  Experimentelle und Klinische Endokrinologie, Medizinische Klinik I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Lübeck

Spätfolgen onkologischer TherapieZusammenfassungSpätschäden einer Krebserkrankung sind durch die therapiebedingt verbesserten Überle-bensraten ein rasch zunehmendes, aber bislang zu wenig wahrgenommenes Problem. Zu die-sen Folgeerkrankungen, die definitionsgemäß Jahre nach der initialen Erkrankung auftreten, zählen nicht nur Zweittumoren, sondern auch eine Reihe nichtonkologischer internistischer Probleme. Diese kardiovaskulären, gastrointestinalen, renalen oder endokrinen Spätschäden wurden bislang unzureichend beachtet und müssen bei der häufig schleichenden Symptoma-tik gezielt adressiert werden.

SchlüsselwörterKardiovaskuläre Erkrankungen · Gastrointestinale Erkrankungen · Nierenerkrankungen · Erkrankungen des endokrinen Systems · Neoplasie, sekundäre primäre

CME Zertifizierte Fortbildung

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RubrikherausgeberH. Lehnert, LübeckE. Märker-Hermann, WiesbadenJ. Meyer, MainzJ. Mössner, Leipzig (Schriftleitung)A. Neubauer, Marburg

1221Der Internist 10 · 2013  | 

CME

Lernziele

Nach Lektüre dieses Beitrags sind Sie in der Lage,F das Risiko von Zweittumoren nach Tumorerkrankungen einzuordnen.F das Risiko pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer und endokriner

Spätschäden abzuschätzen.F die zeitliche Dynamik dieser Folgeerkrankungen zu evaluieren.

Einleitung

Durch die Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten hat sich das Überleben bei einzelnen Tu-morentitäten deutlich erhöht. Während es bei soliden Tumoren lediglich einen Anstieg des Überle-bens um ca. 15% über 30 Jahre gab (http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/), ist es unter der Einfüh-rung der Polychemotherapie beim M. Hodgkin in den späten 1960er Jahren des letzten Jahrhun-derts erstmals zu Heilungen gekommen. Der Preis dieses Erfolgs moderner Therapiestrategien ist die Manifestation von Spätschäden, die durch die Erkrankungen oder ihre Therapie ausgelöst werden. Zu den wichtigsten langfristigen Konsequenzen zählen Zweittumoren, aber auch neurologische und v. a. nichtonkologische internistische Probleme. Der vorliegende Beitrag fasst diese aus Sicht des In-ternisten in ihrer Häufigkeit zusammen und fokussiert kardiovaskuläre, gastrointestinale, renale und endokrine Spätschäden sowie das Spektrum von Zweittumoren (. Abb. 1; [1, 2]).

Da in Deutschland die einheitliche Struktur eines Krebsregisters fehlt, existieren nahezu keine sys-tematischen Beobachtungen zu Spätschäden nach Tumorerkrankungen. Die nachfolgend dargestell-ten Befunde beruhen daher überwiegend auf Daten aus anderen Ländern. Erst in jüngster Zeit sind systematische Studien in Deutschland initiiert worden, die hoffentlich in den nächsten Jahren einen besseren Überblick über die aktuelle Situation erlauben. Auch international besteht Forschungsbe-darf v. a. hinsichtlich der Abklärung von Spätschäden in Abhängigkeit vom Lebensalter der Patien-ten. Große U.S.-amerikanische und britische Nachsorgeuntersuchungen (die amerikanische Child-hood Cancer Survival Study, CCSS, und ihr britisches Pendant, British Childhood Cancer Survivor Study, BCCSS) konzentrieren sich auf Patienten, die im Kindes- und Jugendalter wegen einer Krebs-erkrankung behandelt wurden. Daten zu Langzeitschäden bei Patienten, die sich im Erwachsenen-alter einer Krebstherapie unterziehen mussten, fehlen gegenwärtig.

Kardiovaskuläre Folgeschäden

Überlebende einer Krebsbehandlung im Kindes- und Jugendalter haben ein etwa 8-fach erhöhtes Ri-siko, kardiovaskuläre Erkrankungen zu erleiden. Diese Daten sind im Vergleich zu Geschwisterkin-dern von Krebspatienten erhoben worden, sodass davon ausgegangen werden kann, dass sowohl ge-netische als auch familienspezifische Umwelteinflüsse vernachlässigbar sind [3]. Ursachen dieses er-höhten Risikos sind:

Preis des Erfolgs moderner onkolo-gischer Therapiestrategien ist die Manifestation von Spätschäden

In Deutschland fehlt die einheitliche Struktur eines Krebsregisters

Überlebende einer Krebsbehand-lung im Kindes- und Jugendalter haben ein etwa 8-fach erhöhtes  Risiko für kardiovaskuläre  Erkrankungen

Delayed effects of oncological therapy

AbstractDue to therapy-associated improvements in survival rates, delayed effects of cancer are a rapidly in-creasing but as yet only poorly recognized problem. These delayed sequelae, which by definition oc-cur years after the primary disease, include secondary tumors and many non-oncological internal medical problems. Little attention has so far been paid to the cardiovascular, gastrointestinal, renal and endocrinal delayed side effects and must be specifically addressed due to the often slowly pro-gressing symptoms.

KeywordsCardiovascular diseases · Gastrointestinal diseases · Kidney diseases · Endocrine system diseases · Neoplasms, second primary

1222 |  Der Internist 10 · 2013

CME

F  direkte Radiatio der Herzregion undF  Gabe von kardiotoxischen Chemotherapeutika wie Anthrazyklinen.

Obwohl diese kardiovaskulären Folgeerkrankungen in erster Linie durch die direkten toxischen Ef-fekte von Chemotherapeutika auf das Myokard bedingt sind, lässt sich gegenwärtig nur schwer zwi-schen chemotherapie- und bestrahlungsassoziierten Folgeerkrankungen trennen. Das direkte Schä-digungspotenzial von bestimmten Chemotherapeutika steht allerdings außer Frage. So wird eine Do-xorubicin-, Herceptin®- oder Cyclophosphamid-abhängige Langzeitkardiotoxizität mit bis zu 28% angegeben, während die kardialen Folgen nach Behandlung mit Taxotere® oder Bevacizumab eben-falls als erhöht, aber mit einem Auftreten bei 3–5% der Patienten weit niedriger angegeben werden [4]. Es findet sich eine klare Dosisbeziehung mit einer Inzidenz von 11% bei kumulativen Anthra-zyklindosen jenseits von 500–600 mg/m2KOF und einem Abfall auf <1%, wenn die kumulative Do-sis <500 mg2KOF beträgt [5]. Das Risiko eines Herzversagens steigt dadurch sogar auf das 15-Fache, vergleicht man Überlebende von Krebserkrankungen im Kindesalter mit Kontrollpersonen.

Eine Bestrahlungstherapie kann schon bei niedrigen Strahlendosen zu Spätschäden führen. So lässt sich nach niedrig-dosierter Ganzkörperbestrahlung bereits ein deutlich erhöhtes kardiovasku-läres Risiko nachweisen. Diese Risikoerhöhung ist nicht auf das Kindesalter beschränkt [6, 7]. Patien-ten mit Hodgkin-Lymphom im Erwachsenenalter weisen eine deutliche Risikoerhöhung auf. In einer Studie an Männern, die nach dem 40. Lebensjahr behandelt worden waren, fand sich in einem Beob-achtungszeitraum von 15 Jahren eine Hospitalisierungsrate wegen kardiovaskulärer Probleme von ca. 10% nach Bestrahlungstherapie und von ca. 16,5%, wenn Doxorubicin mit einer Bestrahlung kombi-niert wurde [8]. Ähnliche Daten lassen sich für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen erheben.

Neben diesen direkten Risiken wird das Risiko kardiovaskulärer Probleme (Apoplex, Myokard-infarkt, [1]) nach einer Krebsbehandlung durch ein vermehrtes Auftreten von indirekten Risikofak-toren wie z. B. Diabetes mellitus deutlich erhöht. So sind nach einer autologen Stammzelltransplan-tation („hematopoietic stem cell transplantation“, HSCT) deutlich höhere Inzidenzen einer gestör-ten Glukosetoleranz und von Dyslipidämien mit entsprechender Erhöhung des Risikos kardiovas-kulärer Komplikationen beschrieben [9]. Auch bei Patientinnen nach Therapie eines Mammakarzi-noms und bei Hodenkarzinompatienten wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplika-tionen nachgewiesen. Die wichtigsten Risikofaktoren sind neben der Strahlentherapie Anthrazykli-ne oder Cyclophosphamid, aber auch neue Therapieformen mit Antikörpern wie Trastuzumab oder Bevacizumab sind mit kardiovaskulären Problemen assoziiert. Bei Kindern werden zusätzlich weite-re indirekte Faktoren wie eine ungünstige Veränderung der Körperzusammensetzung mit Ausbil-

Das direkte Schädigungspotenzial von bestimmten Chemotherapeuti-ka steht außer Frage

Eine Bestrahlungstherapie kann schon bei niedrigen Strahlendosen zu Spätschäden führen

Neue Therapieformen mit  Antikörpern sind mit kardio- vaskulären Problemen assoziiert

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Abb. 1 8 Internistische Spätfolgen von Krebserkrankungen. (Daten von Folgeerkrankungen bei Krebsmanifestation im Kindesalter; adaptiert nach [2])

1223Der Internist 10 · 2013  | 

CME

dung einer viszeralen Adipositas unter Ausfall bestimmter hormoneller Achsen, wie gonadaler Hor-monsekretion, Wachstumshormonmangel oder Hypothyreose als wichtige Kofaktoren diskutiert.

Konsequenz für die Nachsorge. Symptome und Zeichen kardiovaskulärer Erkrankungen müssen daher in der Nachsorge von Patienten mit Krebserkrankungen gezielt erfragt werden. Zusätzliche Ri-sikofaktoren (Rauchen, Alkoholgenuss, diätetische Probleme und verminderte physische Aktivität) sollten erhoben werden. Als Minimalstandard gilt die Erhebung des Body-Mass-Index (BMI), der in Intervallen durch die Bestimmung des Lipidstatus und der Nüchternglukosekonzentration bzw. des HbA1c ergänzt wird. Die Behandlung der kardiovaskulären Probleme erfolgt gemäß dem Standard-vorgehen bei solchen Erkrankungen.

Pulmonale Folgeschäden

Die hohe Strahlensensitivität der Lungen kann Langzeitschäden bei Patienten nach Bestrahlungs-therapie im Rahmen von Krebserkrankungen auslösen. Diese äußern sich v. a. in einem erhöhten Ri-siko, eine Pneumonitis oder eine Lungenfibrose zu entwickeln, und führen zu Leitsymptomen wie trockenem Husten und/oder Dyspnoe. So nimmt nach Bestrahlung die kumulative Inzidenz einer Lungenfibrose kontinuierlich in den folgenden 15 bis 25 Jahren zu. Das Risiko einer Lungenschädi-gung nach alleiniger auf den Thorax gerichteten Radiotherapie wird 20 Jahre nach der Behandlung in einzelnen Studien mit ca. 5,3% angegeben, und die Häufigkeit von respiratorischen Komplika-tionen ist mehr als 8-mal höher als in Vergleichskollektiven unbehandelter Kontrollen. Dabei wer-den nicht ausschließlich restriktive Störungen beschrieben, sondern im Anschluss an eine Radiatio auch obstruktive Veränderungen [10]. Bestimmte Chemotherapeutika können eine restriktive Lun-generkrankung auslösen. So ist Bleomycin mit einem relativen Risiko (RR) von 1,7 (p<0,001), Bus-ulfan mit einem RR von 3,2 (p<0,002) und Cyclophosphamid mit einem RR von 1,5 (p<0,05) ver-bunden [11]. Weitere Risiken stellen Superinfektionen der Lungen, eine chronische Graft-versus-Host-Reaktion, aber auch eine mit Beatmung verbundene Sauerstoffschädigung der Lungen dar [10].

Renale Folgeschäden

Die Häufigkeit von Nierenversagen im Kindesalter ist ca. 10-fach höher nach einer Krebserkrankung, die chemotherapeutisch behandelt wurde, als in der Normalbevölkerung. Daten der Childhood Can-cer Survivor Study (CCSS) zeigen aber, dass schwere Formen wie eine deutlich eingeschränkte Nie-renfunktion oder dialysepflichtiges Nierenversagen glücklicherweise eher selten sind. Trotzdem war das RR auch bei diesen Formen mehr als 8-fach erhöht. In einer kürzlich publizierten französischen Studie wurde die glomeruläre Funktion direkt untersucht und eine Einschränkung in über der Hälf-te dieser Patienten nachgewiesen [12]. Andere Studienpublikationen berichten etwas niedrigere Zah-len. So findet sich in einer Nachuntersuchung von Patienten mit Keimzelltumoren, dass 20–30% die-ser Patienten nach Radio- und Chemotherapie renale Probleme entwickeln. Hierbei scheinen beide Therapieformen bei 8 und 14% der Patienten für eine Nierenfunktionseinschränkung verantwort-lich [13]. Zusätzlich ist in dieser Kohorte häufiger Bluthochdruck nachweisbar. Ursächlich scheint v. a. die Verwendung von Chemotherapeutika wie Cisplatin, Carboplatin, Ifosfamid, Nitroharnstof-fen, Melphalan oder Methotrexat zu sein.

Konsequenz für die Nachsorge. Da auch Spätschäden beobachtet werden, sollte nicht nur während und in den ersten Monaten nach Therapie, sondern auch in der Langzeitnachsorge die Nierenfunk-tion und der Blutdruck geprüft werden [14].

Gastrointestinale Folgeschäden

Gastroenterologische Folgeerkrankungen nach Krebstherapie sind im Gegensatz zu den Akuteffekten nicht gut untersucht. Eine kürzlich publizierte Studie aus der CCSS-Kohorte belegt im Vergleich zu den Familienmitgliedern einen deutlich gesteigerten Anteil von gastrointestinalen Problemen [15]. Wie erwartet ließ sich belegen, dass Patienten nach abdominellen Operationen signifikant häufiger lokale Langzeitkomplikationen wie die Entwicklung eines Bridenileus aufgrund von Strikturen auf-wiesen oder über Obstipationen oder Inkontinenz klagten. Daneben werden hepatische Probleme

Symptome und Zeichen kardiovas-kulärer Erkrankungen müssen in  der Nachsorge von Patienten mit Krebserkrankungen gezielt erfragt werden

Die kumulative Inzidenz einer  Lungenfibrose nimmt in den  folgenden 15 bis 25 Jahren nach  Bestrahlung kontinuierlich zu

Die Häufigkeit von Nierenversa-gen im Kindesalter steigt nach einer chemotherapeutisch behandelten Krebserkrankung um das 10-Fache

Patienten nach abdominellen Ope-rationen weisen signifikant häufiger lokale Langzeitkomplikationen auf

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berichtet, die sich vorwiegend in  Störungen der Gallenwege äußern. Hier steht insbesondere die Bildung von Gallensteinen im Vordergrund, während direkte Schäden der Leber weit seltener be-richtet werden (z. B. die Ausbildung einer Leberzirrhose, [15]). Diese Folgekomplikationen sind bis-lang nicht ausreichend gewürdigt worden. Neben den direkten Spätfolgen eines chirurgischen Ein-griffs können Folgeerkrankungen durch eine Strahlentherapie und auch durch eine Behandlung mit Chemotherapeutika ausgelöst sein. Chemotherapie mit Alkylanzien führt zu einer gut beschriebenen akuten Steigerung von Nebenwirkungen in rasch proliferierenden Geweben wie dem Gastrointesti-naltrakt. In der CCSS-Kohorte sind dosisabhängige Langzeitschäden beschrieben. Die Probleme nach Strahlentherapie sind noch bedeutsamer und seit Langem gut belegt. Am häufigsten scheinen nach einer kürzlich publizierten Übersicht Diarrhöen zu sein, die auf einer gestörten Gallensäuren-reabsorption nach Bestrahlung beruhen und zu einem Gallensäurenverlust führen. Daneben werden bakterielle Fehlbesiedlung und  Strahlenproktitis angegeben [15, 16]. Vergleichsuntersuchungen zu einer ausschließlich chirurgisch behandelten Kontrollgruppe belegen, dass v. a. die hochsignifikant gesteigerte Frequenz der Stuhlinkontinenz, die bei ca. 40% der am Becken bestrahlten Patienten be-obachtet wird, zu einer deutlich eingeschränkten Lebensqualität führt [16].

Endokrine Folgeschäden

Hypothalamus/Hypophyse

Die Empfindlichkeit von Hypothalamus und Hypophyse gegenüber einer Chemotherapie ist nicht hoch. Lediglich die kürzlich in die Therapie von Melanomen eingeführten Immunmodulatoren vom Typ Ipilimumab können passager entzündliche Veränderungen der Hypophyse (Hypophysitis) aus-lösen und eine Hypophyseninsuffizienz bewirken [17]. Ansonsten sind Langzeitprobleme der Hypo-physenfunktion nahezu ausschließlich Folgen einer Bestrahlung der Hypophysenregion [18]. Wäh-rend im Kindesalter eine hypothalamisch/hypophysäre Bestrahlung auch mit einer Aktivierung der Hormonsekretion verbunden sein kann (s. unten), kommt es ansonsten zu einer strahlenbedingten Insuffizienz der Adenohypophyse. Die Funktion des Hypophysenhinterlappens wird in aller Regel nicht beeinträchtigt [18, 19]. Störungen der Sekretion des antidiuretischen Hormons (ADH), die erst in einem zeitlichen Intervall nach Behandlung auftreten, müssen ansonsten immer an eine hypotha-lamische und/oder hypophysäre Metastasierung denken lassen [20].

Eine Wachstumshormoninsuffizienz, die aufgrund von Veränderungen der Körperproportionen mit Muskelabbau und verstärkter abdomineller Fetteinlagerung verbunden ist, schränkt häufig die Leistungsfähigkeit des Patienten deutlich ein [18]. Ein Wachstumshormonmangel ist nach kranieller Bestrahlung mit niedrigen Dosen bis 25 Gy nachgewiesen; dies ist eine Dosis, wie sie beispielsweise bei akuter lymphatischer Leukämie eingesetzt wird. Bei Dosen, die 40 Gy übersteigen, ist das Risiko einer späteren Wachstumshormoninsuffizienz hoch [18].

Eine Bestrahlung im Kindesalter kann zu einer Pubertas praecox führen. Im höheren Lebensalter kommt es zu einem Ausfall der gonadalen Achse bei Mann und Frau. Diese ist dosis-, zeitabhängig und allmählich eintretend. Daher werden bei Frauen häufig anfänglich Regelstörungen beobachtet, die später in einer Amenorrhö münden [18].

Die Bestrahlungsdosen, die zu einem Ausfall der adrenokortikotropen Achse führen, betragen in der Regel >40 Gy; unter 24 Gy ist bislang kein gesicherter Zusammenhang mit einem Ausfall be-schrieben. Bei einer Hochdosisstrahlentherapie, wie in der Behandlung eines nasopharyngealen Kar-zinoms, beträgt die Häufigkeit eines Ausfalls der Nebennierenfunktion ca. 27% [21]. Patienten, die eine hochdosierte Therapie mit Dexamethason erhalten, müssen wie Patienten mit Hypophysenin-suffizienz behandelt werden. In wenigen Fällen erholt sich die Achse nicht. Dann muss eine länger-fristige Substitutionstherapie mit Hydrokortison durchgeführt werden.

Die zentrale Hypothyreose bedeutet eine große Herausforderung in der Diagnostik. Eine longitu-dinale Untersuchung des Kollektivs der BCCSS zeigt, dass diese Form der Hypothyreose, die bei Pa-tienten nach Hirnbestrahlungen auftreten kann, besonders häufig diagnostisch nicht erkannt wird, da sie nicht wie die primäre Hypothyreose durch eine erhöhte Konzentration von thyreoidstimulie-rendem Hormon (TSH; [22]) diagnostiziert wird. Da TSH in diesen Fällen keine diagnostische Be-deutung hat, beruht die Diagnose auf der Bestimmung von freiem Thyroxin, das inadäquat ernied-

Chemotherapie mit Alkylanzien führt zur akuten Steigerung von Nebenwirkungen in rasch proliferie-renden Geweben

Stuhlinkontinenz wird bei ca.  40% der am Becken bestrahlten  Patienten beobachtet

Langzeitprobleme der Hypophysen-funktion sind nahezu ausschließlich Folgen einer Bestrahlung der  Hypophysenregion

Bei einer Hochdosisstrahlentherapie beträgt die Häufigkeit eines Ausfalls der Nebennierenfunktion ca. 27%

Die zentrale Hypothyreose kann nach Hirnbestrahlungen auftreten

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rigt ist. Auch diese Störung entwickelt sich erst bei höheren Strahlendosen (40–70 Gy); die Frequen-zen schwanken mit 3–22% für overte und subklinische Formen stark [18].

Konsequenz für die Nachsorge. Bei allen Patienten, die das Risiko eines hypophysären Ausfalls auf-weisen, d. h. insbesondere bei Patienten nach Schädelbestrahlungen, sollte die Hypophysenfunktion regelmäßig in der Nachsorge überprüft werden. Insbesondere bei Auftreten von Symptomen muss gezielt nach Ursachen gefahndet werden.

Schilddrüse

Neue Untersuchungen zu den chronisch applizierten Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie bei-spielsweise Sunitinib oder Sorafenib, belegen eine Interaktion mit der Jodaufnahme in die Schilddrü-se und der Schilddrüsenhormonsynthese [23]. Diese mündet in bis zu 50% der Fälle in eine Hypothy-reose, insbesondere wenn die Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren über einen langen Zeitraum ange-wendet werden. Eine Radiatio der Schilddrüse geht abhängig von der Strahlendosis mit unterschied-lichen Effekten einher. Während eine Hochdosistherapie in einem Ausfall der Schilddrüse resultieren kann, sind besonders niedrigere Strahlungsdosen mit einem deutlich gesteigerten Risiko einer  Schil-drüsenkarzinombildung assoziiert. Zusätzlich muss allerdings berücksichtigt werden, dass beispiels-weise bei nasopharyngealen Tumoren auch ein zentraler Ausfall der TSH-Sekretion durch eine Mit-bestrahlung der Hypophyse erfolgen kann.

Konsequenz für die Nachsorge. Es wird empfohlen, bei Patienten nach Bestrahlung der Kopf-/Halsregion die Schilddrüsenfunktion regelmäßig, am besten in jährlichen Abständen, zu überprü-fen. Eine Sonographie des Halses sollte mindestens in 5-jährigen Intervallen lebenslänglich erfolgen.

Gonaden

Nicht nur durch direkte operative Entfernung der Gonaden im Rahmen einer Krebstherapie, son-dern auch infolge einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie kann es zu Schäden am Keimzellepithel kommen [24, 25]. Frauen, die älter als 40 Jahre sind, scheinen hinsichtlich eines Bestrahlungseffekts sensitiver. Strahlendosen von 20–30 Gy führen bereits mit hoher Frequenz zu ovarieller Insuffizienz. Bei Bestrahlung in der Kindheit findet sich bei über 70% der Patienten eine verspätete oder nichtein-tretende Pubertät. Es haben 26% der Frauen eine  verfrühte Menopause [24, 25, 26]; dies ist von gro-ßer Relevanz für die Familienplanung. Auch eine Chemotherapie kann zu Ovarialinsuffizienz füh-ren. Hier sind v. a. Cyclophosphamid und alkylierende Substanzen zu nennen, die in bis zu 30% der Fälle die verfrühte Menopause bedingen [24, 25, 26, 27].

Bei Männern kommt es unter zytotoxischer Chemotherapie, wie unter Radiotherapie, zu einer Schädigung der Gonaden mit Entwicklung einer Oligospermie bzw. Azoospermie. Schon eine Strah-lentherapie mit Dosen von 0,01–0,015 Gy kann eine Depression der Spermatogenese bewirken. Hö-here Dosen bereits ab 1 Gy können eine permanente Sterilität auslösen [28]. Diese kann bei Ge-samtdosen von über 2,5 Gy, sicher aber bei Gesamtdosen ≥4 Gy erwartet werden. Eine Vielzahl von Chemotherapeutika bewirkt eine Azoospermie (Mustin, Vincristin, Procabazin, Prednisolon, Bleo-mycin, Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin, [27]). Diese Therapieeffekte müssen von solchen getrennt werden, die mit der Primärerkrankung verbunden sind. So ist für das Hodgkin-Lymphom bekannt, dass bei bis zu 40% der Patienten die Erkrankung per se in einer Oligo- und Azoospermie resultieren kann.

Knochen

Die wichtigsten endokrinen, mit einer Krebstherapie assoziierten Einflüsse auf die Knochengesund-heit sind mit einem Ausfall der gonadalen Achse, einer reduzierten Aktivität der Wachstumshormon-achse und verminderter Synthese des „insulin-like growth factor 1“ (IGF-1) sowie einer hochdosier-ten lange andauernden Glukokortikoidtherapie verbunden, die sämtlich eine verminderte Knochen-dichte bedingen können. Auch nach Gabe von Chemotherapeutika wie Methotrexat ist eine vermin-derte Knochendichte beobachtet worden, wobei dieser Effekt dosisabhängig ist [29]. Bestrahlungen

Eine Hochdosistherapie kann  in einem Ausfall der Schilddrüse  resultieren

Strahlendosen von 20–30 Gy  führen mit hoher Frequenz zu  ovarieller Insuffizienz

Eine Strahlentherapie mit Dosen von 0,01–0,015 Gy kann eine  Depression der Spermatogenese bewirken

Bestrahlungen im Kinder- und Ju-gendalter können im Erwachsenen-alter als Osteoporose imponieren

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im Kinder- und Jugendalter, die eine lokale Störung des Wachstums im Strahlenfeld auslösen, kön-nen im Erwachsenenalter als Osteoporose imponieren [30].

Konsequenz für die Nachsorge. Patienten mit Therapieformen, die eine Osteoporose begünstigen bzw. mit Spätfolgen, die zu einem erhöhten Osteoporoserisiko führen, sollten hinsichtlich der Kno-chendichte nachbeobachtet werden. Dem stehen allerdings die gegenwärtigen Praktiken der Vergü-tung solcher Untersuchungen in Deutschland gegenüber.

Sekundärmalignome nach Krebstherapie

Sowohl eine Strahlentherapie als auch eine Chemotherapie kann eine nachfolgende zweite, bösartige Erkrankung induzieren. Diese ist von Art, Dosis und Dauer der Therapie abhängig. So werden in den ersten Jahren nach der Therapie des Primärtumors vorwiegend hämatologische Sekundärmalignome beobachtet, während sich eine Zunahme der soliden Tumorerkrankungen in den weiteren Folgejah-ren manifestiert. Bisherige Ergebnisse zeigen allerdings keine Plateaubildung in der Inzidenz dieser Sekundärmalignome; Patienten haben nach der Primärtherapie eines Malignoms daher ein lebens-lang erhöhtes Risiko für die Ausbildung einer dieser sekundären Erkrankungen.

Die einzige in Deutschland und auch anderen Ländern relativ gut untersuchte Gruppe wird durch die Kollektive der Patienten mit Hodgkin-Lymphom repräsentiert. Durch die deutlich verbesserte Heilungsrate dieser Erkrankung befindet sich eine große Zahl der Patienten in der Langzeitnachsor-ge [31, 32]. Allerdings nimmt das Interesse der Patienten an einer kontinuierlichen Nachsorge auch durch die fehlende Kommunikation der Risiken ab.

Im Folgenden wird auf die verschiedenen malignen Erkrankungen eingegangen, die bisher beob-achtet und dokumentiert sind.

Hämatologische Folgeerkrankungen

Die zeitlich zunächst zu erwartenden Diagnosen aus dem hämatologischen Formenkreis stellen die lymphoproliferativen Erkrankungen dar. Diese sind überwiegend mit dem Nachweis von Epstein-Barr-Virus (EBV) assoziiert und sind mehrheitlich Erkrankungen der lymphatischen B-Zellen. Be-sonders häufig sind diese Erkrankungen in der Gruppe der Patienten mit autologer und speziell nach allogener Stammzelltransplantation zu erwarten [33]. Während Patienten mit niedriger Viruslast und beginnender maligner Erkrankung häufig bereits von einem Entzug der immunsuppressiven Thera-pie profitieren, gibt es bei fortgeschrittenen Erkrankungen und hoher Viruslast keine Alternative zur antineoplastischen Therapie, die gegen die „post-transplant lymphoproliferative disorder“ (PTLD) gerichtet ist. Diese Gruppe von Diagnosen ist auch in der Transplantation von soliden Organen be-kannt und führt zu ähnlichen Konsequenzen.

In den Folgejahren nach durchgeführter antineoplastischer Therapie kann es in allen Therapie-gruppen und Patientenkollektiven zu hämatologischen Systemerkrankungen kommen. Im Besonde-ren führen alkylierende Chemotherapeutika und Topoisomerase-II-Inhibitoren mit einer Latenz von einigen Jahren zum gesteigerten Risiko einer Myelodysplasie/akuten myeloischen Leukämie (AML). Auch andere Leukämieformen, Lymphome und myeloproliferative Syndrome sind zu nennen. In einer italienischen Studie [34] wurde ein Patientenkollektiv mit Non-Hodgkin-Lymphomen unter-sucht. Dabei wiesen 6,9% der Patienten nach einem Mittel von 62 Monaten eine andere hämatologi-sche Erkrankung auf. Allein 12 von 563 Patienten litten dabei unter einem myelodysplastischen Syn-drom (MDS) oder einer AML. Der Anteil der Patienten mit soliden Tumoren betrug in dieser Stu-die im Mittel nach 52 Monaten 4,7%.

Die Inzidenz der hämatologischen Sekundärmalignome scheint bei einer Kombination aus Strah-len- und Chemotherapie weiterzusteigen; auch erhöht die notwendige Hochdosistherapie vor auto-loger Stammzelltransplantation die Rate der Sekundärmalignome [35, 36]. Die Mobilisationsthera-pie für die Sammlung der autologen Stammzellen und die dafür notwendige Applikation von Wachs-tumsfaktoren scheinen das Risiko der Entstehung einer sekundären hämatologischen Erkrankung zu erhöhen, speziell einer sekundären AML oder eines MDS [37].

Allerdings unterscheiden sich diese Erkrankungen dann nicht nur in der Entstehung – induziert durch die frühere antineoplastische Therapie –, sondern auch hinsichtlich ihrer Prognose. Hier zei-gen sich sekundäre AML als durchweg therapieresistenter, im Verlauf aggressiver und neigen v. a.

In den ersten Jahren nach der  Therapie des Primärtumors werden vorwiegend hämatologische  Sekundärmalignome beobachtet

Das Interesse der Patienten an der kontinuierlichen Nachsorge nimmt durch fehlende Kommunikation der Risiken ab

Nach durchgeführter antineoplas- tischer Therapie kann es bei allen Patienten zu hämatologischen  Systemerkrankungen kommen

Die Mobilisationstherapie  scheint das Risiko der Entstehung einer sekundären hämatologischen  Erkrankung zu erhöhen

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CME

häufiger nach Erreichen einer Remission zu Rezidiven [38, 39]. Die schlechte Prognose dieser Er-krankungen spiegelt sich auch in einer höheren Frequenz von zytogenetischen Aberrationen der Leu-kämiezellen wider, verglichen mit De-novo-AML-Patienten. Häufig ist hier bereits früh im Verlauf der Therapie an eine nachfolgende allogene Stammzelltransplantation zur definitiven Therapie der Erkrankung zu denken.

Solide Tumoren

Bei den Erkrankungen aus dem Formenkreis der soliden Sekundärneoplasien ist in erster Linie die Gruppe der Sarkome zu erwähnen. Hier ist klinisch bedeutsam, dass sie sich überdurchschnitt-lich häufig im Bestrahlungsfeld manifestieren. Handelt es sich um eine einzelne Region (z. B. nach M. Hodgkin nachbestrahltes Mediastinum), ist hier und im Gebiet der Streustrahlung mit Sarkomen zu rechnen. Hat dagegen im Rahmen der Ersttherapie eine Ganzkörperbestrahlung stattgefunden, was fast ausschließlich auf Patienten mit einer durchgeführten Stammzelltransplantation zutrifft, tre-ten Sarkome in nahezu jeder Lokalisation auf.

Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse an insgesamt 16.757 Patienten mit Krebserkrankungen im Kindesalter belegt die Häufigkeit des Auftretens von Schilddrüsenkarzinomen als Sekundärneo-plasie. Bei einer Nachuntersuchungsperiode von bis zu 63 Jahren wurden 187 Patienten mit einem primären Schilddrüsenkarzinom identifiziert. Das relative Risiko nach einer alleinigen Behandlung mit alkylierenden Substanzen wie Anthrazyklinen oder Bleomycin ohne Radiotherapie war 3,2- bis 4,5-fach gegenüber der erwarteten alterskorrigierten Frequenz erhöht. Eine Strahlentherapie mit einer Strahlendosis <10 Gy erhöhte das Risiko um das 10- bis 15-Fache, während dieses Risiko mit höherer Bestrahlungsdosis wieder absank. Eine Auswertung nach dem Folgeintervall zeigte keine Ab-flachung der Kurve mit wachsendem Zeitintervall nach Primärtherapie. Diese Daten belegen nach-drücklich die Bedeutung von kontrollierten Langzeitstudien.

Auch die Inzidenz von Mammakarzinomen steigt nach abgeschlossener Primärtherapie von Kar-zinomen deutlich an. Dies konnte kürzlich in einer großen Nachsorgestudie von Patienten mit Sarko-men belegt werden, in der ein sekundär auftretendes Mammakarzinom das häufigste Zweitkarzinom darstellte [40]. Eine kürzlich publizierte Studie an 12.220 strahlentherapierten Patienten in Deutsch-land bestätigt ein hohes Risiko für Sekundärkarzinome mit dem höchsten Wert für Mamma- und gastrointestinale Zweitkarzinome [41]. Diese retrospektive Studie zeigte eine kontinuierliche Zunah-me der Sekundärmanifestationen über die Beobachtungszeit, wobei Mammakarzinome besonders häufig waren. Unter den gastroenterologischen Zweitkarzinomen wurden v. a. Ösophaguskarzi-nome und kolorektale Karzinome beschrieben. Eine Bestrahlung mit 1–5 Gy scheint besonders kri-tisch für die Induktion dieser Zweitkarzinome; die Autoren weisen allerdings klar auf die Probleme retrospektiver dosimetrischer Studien hin.

Unter den bislang erkannten Risikofaktoren stellt die Bestrahlungstherapie sicher den größten identifizierten Risikofaktor dar. Das Risiko steigt mit dem Intervall nach Bestrahlung, aber auch in Abhängigkeit von der Strahlendosis. Nach sehr hohen Strahlendosen fällt das Risiko wieder, wie ex-emplarisch für Schilddrüsentumoren beschrieben (s. oben; [10, 42]).

Die Entwicklung von Zweittumoren ist aber zumindest teilweise auch genetisch determiniert. So wurden nach einer Strahlentherapie von Retinoblastomen in nahezu einem Drittel der Patienten nach einem Intervall von 40 Jahren Zweitkarzinome wie Sarkome, Lungen-, Brust- und Blasenkar-zinome beschrieben [43].

Fazit für die Praxis

F  Zunehmend werden durch eine Krebstherapie nicht nur eine Verbesserung der Lebensqualität und eine Verlängerung der Lebensspanne, sondern auch eine Heilung der Erkrankung erreicht. Die dafür eingesetzten Therapieformen führen aber bei Patienten, die von ihrer malignen Pri-märerkrankung geheilt werden konnten, zu einem deutlich erhöhten Risiko, therapieassoziierte Spätschäden zu entwickeln. Dazu gehören neben nichtmalignen internistischen Störungen v. a. auch Sekundärmalignome.

F  Viele dieser Folgeerkrankungen sind durch ihren schleichenden Verlauf nur dann zu erkennen, wenn Patienten gezielt auch nach den üblichen Nachsorgeintervallen von 5 Jahren untersucht werden.

Die Frequenz von zytogenetischen Aberrationen der Leukämiezellen ist erhöht

Schilddrüsenkarzinome als  Sekundärneoplasie treten  häufig auf

Die Inzidenz von Mammakarzino-men steigt nach abgeschlossener Primärtherapie von Karzinomen deutlich an

Die Entwicklung von Zweittumoren ist teilweise genetisch determiniert

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CME

F  Darüber hinaus muss mehr Energie in die Erforschung dieser Spätschäden investiert werden, um ihre Entwicklung frühzeitig zu erkennen und zu behandeln.

F  Im Gegensatz zu anderen europäischen Ländern wie beispielsweise Großbritannien, in denen bereits eine langfristige Nachsorge von Krebspatienten üblich ist, ist die Schärfung des Be-wusstseins in Deutschland für solche Folgeerkrankungen bei Ärzten, medizinischem Personal, aber auch bei den Patienten selbst entscheidend.

Korrespondenzadresse

Dr. H. BiersackBereich Hämatologie und Onkologie, Medizinische Klinik I,  Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus LübeckRatzeburger Allee 160, 23538 LübeckHarald.Biersack@uksh.de

Einhaltung ethischer Richtlinien

Interessenkonflikt.  H. Biersack und G. Brabant geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.  Das vorliegende Manuskript enthält keine Studien an Menschen oder Tieren.

Literatur

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DFür Zeitschriftenabonnenten ist die Teilnahme am e.CME kostenfrei

Bitte beachten Sie: • Teilnahme nur online unter: springermedizin.de/eAkademie•  Die Frage-Antwort-Kombinationen werden online individuell zusammengestellt. • Es ist immer nur eine Antwort möglich.

 ?Mit welchen Folgeerkrankungen ist nach Chemotherapie im Kindes- und Jugend-alter am frühesten zu rechnen?

 Hämatologische Folgeerkrankungen  Kardiologische Folgeerkrankungen  Pulmologische Folgeerkrankungen  Endokrinologische Folgeerkrankungen  Gastrointestinale Folgeerkrankungen

 ?Die Mutter eines bei M. Hodgkin kombi-niert mit Strahlen- und Chemotherapie behandelten 8-jährigen Kindes möchte von Ihnen wissen, welche Spätschaden nach dieser Therapie zu erwarten sind? Mit welcher Folgeerscheinung ist am ehesten zu rechnen?

 Verschluss aller Epiphysenfugen im Kindesalter

 Gehäufte Sarkome im ehemaligen Bestrahlungsfeld

 Vermehrtes Auftreten von Lymphomen im Gegensatz zu Leukämien

 Lungenfibrose nur, wenn diese im Bestrahlungsfeld lag

 Fibrosiertes Knochenmark im Bestrah-lungsareal und damit eingeschränkte  hämatologische Reserve

 ?Für hämatologische Erkrankungen nach früher durchgemachter Chemo- und/oder Strahlentherapie gilt:

 Folgeleukämien treten typischerweise innerhalb der ersten 10 Monate nach  Behandlung auf.

 Leukämien oder andere Knochenmark-erkrankungen sind äußerst selten.

 Die Prognose dieser sekundären Erkran-kungen ist der Prognose einer De-novo-Erkrankung gleichzusetzen.

 Myelodysplastische Syndrome nach Chemotherapie gehen mit einer deutlich schlechteren Prognose einher.

 Um hämatologische Folgeerkrankungen zu vermeiden, sollen Patienten nach Che-mo- und/oder Strahlentherapie lebens-lang mit Vitaminpräparaten abgedeckt werden.

 ?Hauptrisikofaktor für das Auftreten einer PTLD ist:

 EBV-Nachweis  Chemotherapie mit Cisplatin  Grunderkrankung AML  Kombinierte Radiochemotherapie  Alter >65 Jahre

 ?Mit welchen Sekundärneoplasien ist nach Mediastinalbestrahlung bei M. Hodgkin v. a. zu rechnen?

 Kleinzelliges Bronchialkarzinom  Ösophaguskarzinom  Rezidiv des M. Hodgkin  Sarkom  Nichtkleinzelliges Bronchialkarzinom

 ?Die Inzidenz von Zweittumoren als Spät-folge von Krebstherapien …

 hat ihr Maximum in den ersten 5 Jahren.  hat ihr Maximum nach 5 bis 10 Jahren.  hat ihr Maximum nach 10 bis 15 Jahren.  hat ihr Maximum nach 15 bis 20 Jahren.  steigt kontinuierlich nach der Therapie an.

 ?Sie sind für die Nachsorge eines Patien-ten mit primärem Schilddrüsenkarzinom zuständig. Nach welcher Therapie müs-sen Sie v. a. mit der Entwicklung eines Zweitmalignoms der Schilddrüse rech-nen?

 Therapie mit Bleomycin  Therapie mit Anthrazyklinen  Radiotherapie mit <10 Gy  Radiotherapie mit >10 Gy  Primäre chirurgische Therapie

 ?Sie betreuen einen Patienten nach The-rapie eines malignen gastrointestinalen Stromatumors (GIST) mit Sunitinib inter-nistisch nach. Nach welcher Folgeerkran-kung sollten Sie bei diesem Patienten re-gelmäßig screenen?

 Hypogonadismus  Hyperprolaktinämie  Nebenniereninsuffizienz  Herzinsuffizienz  Hypothyreose

 ?Sie betreuen eine 20-jährige Patientin, die im Rahmen einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid behandelt werden soll. Über welche Folgeerkrankung sollten Sie die Patientin aufgrund hohen Risikos explizit aufgeklärt werden?

 Niereninsuffizienz  Nebenniereninsuffizienz  Leberzirrhose  Hypothyreose  Ovarialinsuffizienz

CME-Fragebogen

1231Der Internist 10 · 2013  | 

CME-Fragebogen

 ?Eine Depression der Spermatogenese nach Strahlentherapie ist ab welcher  Dosis zu befürchten?

 0,001 Gy  0,01 Gy  0,1 Gy  1 Gy  2 Gy

Diese zertifizierte Fortbildung ist 12 Monate auf springermedizin.de/ eAkademie verfügbar.Dort erfahren Sie auch den genauen Teilnahmeschluss. Nach Ablauf des Zertifizierungszeitraums können Sie diese Fortbildung und den Fragebogen weitere 24 Monate nutzen.

Onkologie

7  Neuroendokrine Neoplasien des gastroentero-pankreatischen Systemsaus: Der Onkologe 7/2012 von: S. Maasberg, T. Denecke, A. Pascher, U.-F. Pape Zertifiziert bis: 09.07.2013  Kursformat: e.CME, e.Tutorial

7  Partikeltherapie (Protonen und Schwerionen) in der Radioonkologieaus: Im Focus Onkologie 9/2011 von: Gregor Habl, Alexandra D. Jensen, Marc W. Münter, Klaus Herfarth, Jürgen Debus Zertifiziert bis: 19.09.2012 Kursformat: e.CME

7  Nachsorge bei Hodentumorenaus: Uro-News 11/2011 von: Michael Hartmann, Susanne Krege, Rainer Souchon,  Maria De Santis, Silke Gillessen, Richard Cathhomas Zertifiziert bis: 10.11.2012 Kursformat: e.CME

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