Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel

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    14-Aug-2016

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  • Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. u. exp. Path. 258, 391--408 (1967)

    StSrungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel*

    H. K. BARTELIIEIYIER**, W. LOSERT, G. SENFT'~ und R. SITT**

    Fharmakologisches Institut der Freien Universitgt Berlin

    Eingegangen am 23. Mai 1967

    Disturbances o/Carbohydrate Metabolism in Potassium De/iciency

    Summary. Feeding rats a low potassium diet over a period of 2--3 weeks produces a negative potassium balance the mean of which is 1445 4- 125 tzeq/animal.

    Blood glucose concentration has been found increased under this condition. Following intravenous loading with glucose there is a decrease in the elimination constant k~ of glucose. Cellular glucose uptake has also been found to be impaired in alloxan diabetic animals fed a low potassium diet. From this it is concluded that there is a reduction in basal glucose transport in potassium deficiency. L-arabinose distribution volume is also decreased, indicating that the impairment in cellular glucose uptake is not caused by a reduction in intracellular utilisation of glucose. Endogenous insulin has been found to accelerate impaired basal glucose transport to a smaller degree than the unimpaired glucose transport in normal rats. Insulin plasma concentration is elevated. The same applies to the pancreatic function to secrete insulin in response to an increase in blood glucose concentration. The increase in insulin secretion is considered to be the consequence of the diminished action of insulin. The same relation holds for experiments in which glueoeorticoids were given to rats at a pharmacological dose level: as glueocorticoids diminish basal glucose uptake, insulin secretion increases, apparently to compensate for the impaired peripheral action of endogenous insulin.

    The reduction in basal glucose transport as well as its consequences on insulin secretion in potassium deficient rats may partly be caused by an increase in glueo- cortieoid secretion. This has been concluded from an increase in suprarenal eorti- costerone concentration. An enhanced rate of corticosterone synthesis and output may be responsible for the increase in hepatic and renal glucose-6-phosphatase activity of potassium depleted rats.

    Lowering intracellular pH vMues has also been found to lead to an increase in hepatic glucose-6-phosphatase activity. Therefore, an intracellular acidosis in liver could contribute to the increase in glucose-6-phosphatase activity measured in the liver of potassium deficient rats. Cellular acidosis has been found to occur in skeletal muscles of potassium deficient animals, and this was explained by hydrogen ions partially replacing the decrease in intraeellular potassium concentration (CooK~,

    * Ein Teil der Ergebnisse wurde auf der 30. Tagung und der 8. Friihjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft vorgetragen (SITT, SmelT, LOSERT u. B~TEL~IMER, 1967a und b).

    ** Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft fiir die Unterstiitzung unserer Untersuehungen.

    Am 31. Oktober 1967 verstorben.

    27 Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmak. exp. Path., Bd. 258

  • 392 It. K. BARTELItEIi~:ER, W. LOSERT, G. SEN~T ~ und R. SrrT:

    S]~oA~, C~E~K, COVILLE, and DAR~OW, 1952 ; I~VI~, SAV~DE~S, M~L~E, and CR~W- ]~ORD, 1960). Cellular sodium and potassium concentration are, however, unaltered in the liver of potassium deficient rats. Thus, there is no indication for a compen- satery increase in intracellular hydrogen concentration in this tissue.

    In contrast to liver, besides the glucocorticoid induced effect a pH dependent increase in glucose-6-phosphatase activity may contribute to the increase in enzymic hydrolysis of glueose-6-phosphate observed in the kidneys of potassium depleted rats.

    In addition to the replacement of cellular potassium by hydrogen ions there is also a compensatory increase in intracellular sodium concentration of skeletal mus- cles. Sodium ions inhibit glycogen phosphorylase phosphatase thereby reducing the rate of conversion of active glycogen phosphorylase a into the inactive glycogen phosphorylase b. Consequently, the glycogenolytie action of epinephrine is increased in potassium deficiency.

    Key-Words: Glucose Basal Transport and Insulin Secretion -- Glucocorticoids and Insulin Secretion -- Corticosterone and Gluconeogenesis -- Glycogenolysis and Intraeellular Sodium Concentration -- Negative Potassium Balance and Tissue Electrolyte Content.

    SchliisselwSrter: Glucosebasaltransport und Insnlininkretion -- Glucocorticoide und Insu]ininkretion -- Corticosteron und Gluconeogenese -- Glykogenolyse und intracellul~re Natriumkonzentration -- Negative Kalinmbilanz und Elektro]yt- verbeilung zwischen dem intra- und extrace]lul~ren Raum.

    Bei Untersuchungen fiber den Mechanismus der Diazoxid-Hyper- glyk~mie (ScHvLTZ, S]~NFT, LOSEt~T U. SITT, 1966; LOSEt~T, SEFT, SITT, SCHULTZ U. KAESS, 1966) haben wir gefunden, da~ die glykogenolytische Wirkung dieses Benzothiadiazinderivats nach Erzeugung einer negativen Kaliumbflanz gesteigert ist. Die intracellul~tre 5~a+-Konzentration in der Skeletmuskulatur nimmt im Ka]iummangel zu. Natriumionen hemmen die Glykogen-Phosphory]ase-Phosphatase und verzSgern hierdurch die Umwandlung der aktiven Form der Glykogen-Phosphorylase in die inak- t ire (KA~ss, SF,~FT, LOS~, SITT u. SC~VLTZ, 1966). Dies hat zur Folge, dab Diazoxid im Kaliummangel bereits in einer Dosis zu einer Ityper- glyki~mie fiihrt, die bei ausgeglichener Kaliumbflanz keinen Effekt hat.

    Die Verstrkung der Diazoxid-Hyperglyk~mie nach Kaliumverlusten macht es verst~ndlich, dal~ auch Diuretica infolge ihrer K+-eliminieren- den Wirkung den glykogenolytischen Effekt dieses Pharmakons steigern (SITT, SE~T, LOS~RT u. KA~ss, 1966).

    Da auch diuretisch wirksame, sulfonamidierte Benzothiadiazin- derivate die Glykogenolyse beschleunigen kSnnen, ist es erkli~rlieh, dal~ der durch diese Verbindungen erzeugte Kaliumverlust am Zustande- kommen dieser Nebenwirkung beteiligt ist (SIgNeT, LOS]~RT, SCH~LTZ, SITT u. BA~TELn~Mn~, 1966; SWIFT, 1966).

    Es gibt aber auch Hinweise, dal~ aul~er einer gesteigerten Glykogeno- lyse noch weitere Veri~nderungen im Kohlenhydratstoffwechsel nach Kaliumverlusten auftreten. SAG~LD, A~Dw~SEN u. A~DREASEN (1961)

  • St6rungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 393

    sowie SAGILD U. ANDEBSEN (1964) haben aus dem pathologisehen Aus- fall eines Glueosetoleranztests bei erhaltener Wirkung von exogenem Insulin gesehlossen, dag die Insulininkretion im Kaliummangel erniedrigt ist. NAGANO, KLaTSCh, IImDLa~D U. HOC~mN (1963a und b) haben beriehtet, dag die Aktivit/~t der Glueose-6-Phosphatase in der Leber und Niere naeh Kaliumentzug ansteigt, ein Befund, der ffir eine Besehleuni- gung der Glueoneogenese spricht.

    Von den genannten Befunden ausgehend haben wit zungehst gepriif~, ob sieh die tIemmung der Glykogen-Phosphorylase-Phosphatase im Kaliummangel aueh in einer Verst/trkung kSrpereigener, die Glykogeno- lyse in der Skeletmuskulatur steigernder Verbindungen (z. B. des Adrena- ]ins) /~ugert, so dal~ sich das Gleiehgewieht zMsehen Glykogenauf- und -abbau bei einer erhShten Cateeholaminabgabe mehr zugunsten der Gly- kogenolyse ver/indert, wenn die intraeellulre Na+-Konzentration in diesem Organ zunimmt.

    Aul3erdem haben wit untersucht, ob die F/~higkeit der Inselzellen, eine Steigerung der Glueosekonzentration im Blur mit einer vermehrten Ab- gabe yon Insulin zu beantworten, vermindert ist, wie dies yon SAGILD U. AND~RSE~ angenommen wird. Tr/~fe dies zu, so k6nnte die als Folge der besehleunigten Glykogenolyse vermehrt im Blur auftretende Glucose sehleehter yon Zellen aufgenommen werden, an denen Insulin den Trans- port dieses Zuekers besehleunigt. Da das Itormon die Synthese der Glucose-6-Phosphatase als Repressor beeinfluBt (WEB]~R, SrNCEAL U. S~YVASTAV& 1965), k6nnte ein Aktivit&tsanstieg dieses Ferments eben- falls auf einen Mangel an Insulin zurfiekgeftihrt werden. Eine besehleunig- te Hydrolyse yon Glucose-6-Phosphat wiirde zu einem weiteren Anstieg der Glueosekonzentration im Blur beitragen, ohne dag dieser dureh ver- mehrte Abgabe yon Insulin kompensiert werden kann.

    Methodik Als Versuchstiere verwendeten wir m~nnliche Wistarratten mit einem Gewicht

    zwischen 200 und 250 g. Sie erhielten Leitungswasser und Altromin-R-Trocken- futter, das wir ihnen zu Beginn der Experimente entzogen.

    Untersuchungen an adrenalektomierten Ratten wurden 7 Tage nach der Opera- tion durchgeffihrt. Als Trinkflfissigkeit gaben wb" den Tieren physiologische Koch- salzlSsung. AuBerdem injizierten wir ihnen t~glich 2,5 ~g/kg d-Aldosteron (Aldo- corten-CIBA). Diabetische Ratten wurden 2 Tage nach i.v. Injektion yon 80 mg/kg Alloxan verwendet. Die Versuche wurden nur an solchen Tieren durchgeffihrt, deren Glucosekonzentration im Blur mindestens 200 mg-/0 betrug.

    Zur Erzeugung eines Kaliumdefizits wurden die Ratten in StoffwechselkEfigen 1 gehalten, die ein quantitatives Auffangen yon Stuhl und Urin ermSglichen, ohne dab die Ausscheidnngen durch Futter verunreinigt werden. Die Tiere erhielten eine nahezu kaliumfreie, sonst jedoch vollwertige Di~t (Low Potassium Diet-Complete

    1 Wir danken I-Ierrn 5iechanikermeister It. DIETZ fiir die Anfertigung dieser Kgfige.

    27*

  • 394 H.K. B~nTE~]~EI~ER, W. LOSER% G. SENFT # und 1%. S~TT:

    with Vitamins, Nutritional Bioehemieals Corp., Cleveland, Ohio, USA) und dest. W~sser ~ls Trinkfliissigkeit. Die mit dem Stuhl und Urin ausgeschiedenen Kalium- mengen wurden flammenphotometrisch gemessen.

    Die Verteflung der l~trium- und K~liumionen zwischen dem intra- und extra- eellul~ren Raum der Leber und Skeletmuskulatur bestimmten wir nach einem in friiheren Arbeiten angegebenen Verfahren (LosERT, SENFT U. SE~FT, 1964; SE~FT, LOS]~RT, SITT, I~IcEvoY u. K~]~ss, 1966).

    Die Gewinnung des Blutes sowie die Bestimmung der Glueosekonzentration im ]Mut sind ebenfa]ls in einer vorangegangenen VerSffentlichung besehrieben (Se~uLTZ, SE~FT, LOSE~T u. SITT, 1966). Als Ma~ ffir den cellul~ren Glucosetransport erreehneten wir aus dem Abfall der Glueosekonzentration im Blur die Eliminations- konstante k~. Sie nimmt ab, wenn die Aufnahme des Zuckers durch die Zellmembran eingeschr~inkt ist. Zum Studium des cellul~ren Transportes yon Monosaechariden verwendeten wit in einigen Versuchen auch 1-Arabinose. Diese Pentose gelangt durch den gleichen Mechanismus in den intracellul~ren l%aum wie Glucose, wird jedoch dort nicht phosphoryliert (RAI,~DLE, 1960). Eine St5rung des eellul~iren Glueosetrans- ports ~u~ert sich deshalb in einer Abnahme des Verteflungsvolumens yon 1-Ara- binose. Die Bestimmung der Plasmakonzentration der Pentose erfolgte naeh einem von ME~U~ (1939) angegebenen Verfahren. Die Insulinkonzentration ira Plasma wurde radioimmunologisch nach der yon MORGAN U. L~z~ow (1962, 1963) sowie Mo~G~, SOlid,soN u. Lnz~Row (1964) verSffentliehten Niethode gemessen.

    Die Aktivit~t der Glueose-6-Phosphatase in der Leber und in der Niere haben wir nach dem yon I - I~E~ (1962) publizierten Verfahren ira Uberst~nd eines 30 min bei t0000.g zentrifugierten Homogen~tes bestimmt. Start eines 0,1 1K Citrat- puffers verwendeten wir als InkubationslSsung einen 0,1 M Male~tpuffer, da nach den Angaben yon I~ORDUE U. LY~aE (1966) Citr~t die Aktivit~t der Glucose-6-Phospha- tase erniedrigt. Gewebsproben der Leber sowie die l~ieren der Versuchstiere wurden sofort naeh der Entnahme in fliissigem Stiekstoff eingefroren und bis zur 1Kessung der enzymatischen Aktivit~it bei -- 20C aufbewahrt.

    Zur Bestimmung des Cortieonsterongehaltes der !~ebennieren wurden die endo- krinen Organe nach dem yon GVrLL]~N, O.~TO~, L~SCO~B U. S~T~ (1959) angegebenen Verfahren aufbereitet. Das Gewebe wurde jedoeh nicht unter Verwen- dung yon Sees~nd zerrieben, sondern die d~rin enthaltenen Steroide mit Hilfe eines l~otter-Elvehjem-Homogenisators aufbereitet. Die ~essung der Corticosteron- konzentration in dem alkoholischen Extrakt erfolgte nach den yon ZE~K~R u. BE~S~E~ (1958) mitgeteilten Angaben.

    Ergebnisse

    Bei Verabfolgung einer kal iumarmen Diat tr i t t im Verlauf yon 2 bis 3 Woehen ein Kahumdefizit yon ungefahr 1500 #val/Tier auf. Zu diesem Zeitpunkt ist die Glucosekonzentration im Blur gegenfiber normal ern~thrten l~atten nm etwa 20 mg-/0 erhSht (Abb. 1). Gleichzeitig ist die intracellulare K+-Konzentrat ion in der Skeletmuskulatur erniedrigt, wah- rend die cellulare Na+-Konzentrat ion ansteigt (Abb. 2). g ierdurch ist eine Bedingung geschaffen, bei der die Akt iv i tat der Glykogen-Phosphorylase- Phosphatase abn immt und damit die l~iickfiihrung der aktiven Glykogen- Phosphorylase in die inaktive Form ersehwert ist (K~Ess, SENFT, LOSERr, SITT U. SCHCLTZ, 1966). Eine Aktivierung der Phosphorylase b-Kinase unter dem EinfluB yon Cateoholaminen aul~ert sich daher in einem star-

  • St6rungen des Kohlenhydratstoffwechsels im Kaliummangel 395

    keren glykogenolytischen Effekt als bei normaler intracellul~rer Na+- Konzentration. Infolgedessen fiihrt Adrenalin in einer Dosis, die unter den gew/~hlten Versuchsbedingungen bei normal ernghrten Tieren noeh keinen signifikanten Anstieg der Glueosekonzentration im Blur hervorruft, im Kaliummangel zu einer Steigerung der extraeellulgren Konzentration des

    rag% 120

    ~5

    .__. 110 t- o

    8100

    cD

    Kontrollen K+-Mange[ K + (,avcd/ml) Na + (,u.v~:l/ml) normo[e K+arme normcde K+-orme

    Ern~hrung Dial

    p

  • 396 H.K. BARTELHEIMWR, W. LOSERT, G. SEI~FT ~ und R. SITT:

    mit einem st~rkeren Anstieg der Insulinkonzentration im Plasma als normal ern~hrte Ratten. Als Ma~ fiir die Reaktionsfi~higkeit des Insel- organs berechneten wit die Steigung der Geraden (Regressionskoeffi- zient b), die bei halblogarithmischcr Darstellung die Zunahme der Insu- linkonzentration in Abh~ngigkeit yon der gesteigerten Glucosekonzentra- tion wiedergibt, b ist im Kaliummangel erhSht. Die Eliminationskonstante k s beschreib~ die Beschleunigung des Glucosetransports, die als Folge der

    3',5'-AMP- ATP Adenyt-Cyciase ~ Phosphodiestemse D 5'-AMP

    Phosphorylase b Phosphorylase-b-Kinctse Phosphory|ase a (in~k~i~l p"mhosphoryiq.~e _ ph osphat a s e [~ktiv)

    I NQ+

    normale ErnShrung KaliummangeidiSt KontroUen Adrenalin Kontro[[en Adrenalin

    (0,1 mg/kg,s.c.) (0.1mg/kg,s.cJ

    -a ~"6 E

    c ~ 351 FIT 30 - -Nc~ 2CC ~, o .- .__ 25 20

    ornco 15 T 10 -, o E c p>0,3 ~'-5 o

    n=18 n=17 n=20 n=19 Abb. 3. Steigerung des glykogenolytischen Effekts yon Adrenalin infolge Hemmung

    der Phosphorylase-Phosphataso dutch Natriumionen im K+-Mangel

    Insulininkretion (b) gemessen wird. k 2 ist im Kaliummangel kleiner, ob- wohl die Tiere sogar mehr Insulin abgeben. Der EinfluB des endogenen Insulins auf den Glucosenettotransport (Iw) kann durch die Beziehung k2 T anni~hernd beschrieben werden. Iw nimmt im Kaliummangel yon

    8,6 10 -a auf 2,8 10 -a ab. Dies bedeutet, dal3 Insulin schlechter wirkt (siehe Abb. 7).

    DaB dieser Wirkungsverlust des Insulins Ausdruck einer gestSrten cellul~ren Aufnahme der Glucose ist, geht aus Versuchen hervor, in deneu wir gleichzeitig mit der Glucose 1...

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