Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011 Bernard Combe

Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011

Bernard Combe

Stratégies thérapeutiques dans

la polyarthrite rhumatoïde

• Objectifs

• Moyens thérapeutiques

– Outils

– Concepts

• Stratégies thérapeutiques

– PR débutante

– PR établie/MTX.IR

– PR établie anti-TNF.IR

Polyarthrite RhumatoïdeDes mécanismes au pronostic

Réponse immunitaireRéponse inflammatoire

pathologique

Inflammation articulaire

Infections

LymphomesComplications cardiovasculaire

Ostéoporose

Destruction articulaire

Temps

Polyarthriterhumatoïde

InflammationInfra-clinique

Facteurs génétiqueset environmentaux

Klareskog L, Rheumatoid arthritis, Lancet 2009 ; 373 :679-72

Symptômes

Les objectifs thérapeutiques de la PR en 2010

Contrôler la progression radiographique

Prévenir le handicap irréversible

Prévenir les complications

générales :cardiovasculaires ,

ostéoporose….

Induire et maintenir

la rémission

Disease activity status : Remission prevents progression of joint damage

Disease Activity Categories by SDAI*

*Similar results when using CDAI

Smolen et al. Ann Rheum Dis 2008 online first

Treat to Target initiative & EULAR recommendations

T2T EULAR

1- The primary target for treatment of rheumatoid arthritis should be a state of clinical remission

2007-10Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient…

2- Clinical remission is defined as the absence of signs and symptoms of significant inflammatory disease activity

3- While remission should be a clear target, based on available evidence low disease activity may be an acceptable alternative therapeutic goal, particularly in established, long-standing disease

…

Smolen J et al Ann Rheum Dis 2010; 69:631-7



• Objectifs


– Outils

– Concepts


– PR débutante



Moyens thérapeutiques dans

la polyarthrite rhumatoïde • Traitements de fond

– DMARDs synthétiques– DMARDs biologiques

• Médicaments symptomatiques– Corticoïdes– AINS– Antalgiques

• Traitements locaux– Infiltrations, synoviorthèses– Chirurgie

• Rééducation• Education thérapeutique

Remission– Clinique– Radiographique

“Low disease activity”

DMARDs synthetiques Association de DMARDs

conventionnels Biothérapies

Evolution des stratégies dansla polyarthrite rhumatoïde

Diagnostic précoce Traitement précoce indispensable Contrôle étroit de l’activité Traitement intensif

Comment atteindre les objectifs ?Comment atteindre les objectifs ?

Objectif«Rémission»

Concepts Outils

DMARDs in RA

Synthetic DMARDs

Methotrexate

Leflunomide

Sulfasalazine

Combinations

…

Biologics

TNF Blockers

etanercept

monoclonal ab

anakinra

tocilizumab

Anti-Bcells rituximab… Anti-Tcells

abatacept

Biologics in RA

TNF blockers Abatacept Rituximab Tocilizumab EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA

1st line + + - - - - - -DMARD

IR-DMARD + + + + - - + - (MTX)

IR-anti-TNF + + + + + + + +

1st line Biologics

EULAR 2010 + - - -

ACR 2008 + - - -

Remission– Clinique– Radiographique

“Low disease activity”

DMARDs synthetiques Association de DMARDs

conventionnels Biothérapies

Evolution des stratégies dansla polyarthrite rhumatoïde

Diagnostic précoce Traitement précoce indispensable Contrôle étroit de l’activité Traitement intensif

Comment atteindre les objectifs ?Comment atteindre les objectifs ?

Objectif«Rémission»

Concepts Outils

Structural efficacy of very early DMARD start in early arthritis

Patients from the French ESPOIR cohort: • Swelling of at least 2 joints not explained by an other diagnosis than RA• Duration of 6 weeks-6 months• No DMARD/corticosteroids• Mean delay (±sd) between first swollen joint and inclusion = 103 ± 52 jours

Radiographic evaluation (Sharp/van der Heijde) at baseline and 1 year visit

Progression of Total score30% of the patients

Efficacy of early DMARD introduction• Methotrexate, leflunomide, TNF-blockers• Within 3 months after symptom onset• Propensity analysis: Adjustment for the severity of the disease, determined by the need for a DMARD during the first 6 months:

Lukas C et al. EULAR 2010: FRI0137

05

10152025303540

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

n=813

• Patients treated within 6 months have a more severe radiographic outcome (p=0.026)

• After adjustment, radiological progression decreased in patients treated within 3 months: Estimated marginal mean : 1.11 [0.95;1.27] SHS unit, versus 1.59 [1.48;1.69] (p<0.001)

Lukas C et al. EULAR 2010: FRI0137

Propensity Class 4

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

DMARD w ithin 3 months NO

DMARD w ithin 3 months YES

Propensity Class 5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1

DMARD w ithin 3 months NO

DMARD w ithin 3 months YES

Propensity 4th Quintile Propensity 5th Quintile



Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008 Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles

Contrôle serré et stratégie prédéfinie

Schipper LG et al Rheumatology 2010;49:2154-64

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0-0,2-0,4

Contrôle serré sans protocole prédéfini

Fransen, 2005

Fransen, 2003

Van Hulst, 2008Contrôle serrésans protocole prédéfini

Contrôle serréavec protocole prédéfini

Contrôle serréavec protocole prédéfini

Verstappen, 2007

Goekoop, 2009

Grigor, 2002

0,25 (IC95 : 0,03-0,46)

0,97 (IC95 : 0,64-1,3)

Différence moyenne dans le changement de DAS28

Les traitements “intensifs” biothérapies + MTX sont supérieurs au MTX seul

dans les PR débutantes

• Comet• Premier• Aspire• BeSt• Agree• Image• ….et de nombreuses autres sans acronyme!

Réponse clinique Induction de rémissionProgression structurale…..

Klareskog L, et al. Lancet. 2004;363:675-81;

van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2005 ;64:1582-87

TEMPO: DAS Remission à 52 semaines

Emery P et al Lancet, 2008;372:375-82

COMET: DAS28 remission &“low disease activity” à 52 sem

Remission dans la PR établie et la PR récente

*P < 0.01 combination vs MTXou etanercept

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Pati

ents

(%

)

13

MTX (n=228)

16

ETN(n=223)

35*

MTX + ETN (n=231)

P < 0,001, ANCOVA

28

50*

RémissionDAS28

Pati

ents

(%

)0

10

20

30

40

50

60

70

DAS28 3.2

64*

41

MTX (n=263)

ETN + MTX (n=265)

Therapeutic Therapeutic choiceschoices

Therapeutic Therapeutic choiceschoices

Predictive

factors of severity

Drugs :

benefit / risk ratioJoint

activity

Patient characteristics

* age, comorbidities….

* Patient wishes

Rheumatoid arthritis : therapeutic strategy

Diagnosis confirmation

Aletaha D, et al. ARD sept 2010 online first & Arthritis Rheum 2010;62:2569-81

Joint involvement(0-5)

1 large joint 0

2-10 large joints 1

1-3 small joints(large joints not counted) 2

4-10 small joints(large joints not counted) 3

> 10 joints(at Least one small joint) 5

Sérology (0-3)

RF négative ET ACPA négative 0

RF low level (1 à 3 x ULN ) ORACPA low level (1 à 3 x ULN) 2

RF high level(> 3 x ULN) ORACPA high level (> 3 x ULN) 3

Symptoms duration (0-1)

< 6 weeks 0

≥ 6 weeks 1

Acute Phase reactants (0-1)

CRP normal AND ESR normal 0

CRP abnormal OR ESR abnormal 1

RA: score ≥ 6

2010 ACR/EULAR for the classification & diagnosis of rheumatoïd arthritis

≥ 1 1 swollen joint≥ 1 1 swollen joint

Not bestexplained by another

disease

Not bestexplained by another

disease

Yes

No

YesNew criteria

for RA fulfilled?New criteria

for RA fulfilled?

No RANo RA

RARA

TypicalRA erosion on X-ray

Final set of 12 recommendations

12- Monitoring of disease activity should include tender and swollen joint count, patient’s and physician’s global assessments, ESR and CRP.

Arthritis activity should be assessed at one to three-month intervals, as long as the remission is not achieved.

Structural damage should be assessed by X-rays every six to twelve months during the first few years. Functional assessment (eg. HAQ) can be used to complement the disease activity and structural damage monitoring.

Combe et al. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 34-45

Which composite score can we use?

DAS DAS 28 SDAI CDAIDisease activity score Disease activity score Simplified disease

activity indexClinical disease activity index

Components Ritchie articular index (0-78)SJC (0-44)ESRPatient’s global assesment on VAS (0-100)

TJC (0-28)SJC (0-28)ESRPatient’s global assesment on VAS (0-100)

TJC (0-28)SJC (0-28)CRPPatient’s global assesment on VAS (0-100)Physician’s global assesment on VAS (0-100)

TJC (0-28)SJC (0-28)Patient’s global assesment on VAS (0-100)Physician’s global assesment on VAS (0-100)

Range Quantitative scale (0-10) xith Gaussian distribution

Quantitative scale (0-9.4) xith Gaussian distribution

Sum of 5 components (0,1- 86)

Sum of 4 components (0- 76)

High disease activity DAS> 3,7 DAS 28> 5,1 SDAI> 26 CDAI> 22

Moderate disease activity

2,4<DAS ≤ 3,7 3,2<DAS 28≤ 5,1 11<SDAI ≤ 26 10<CDAI ≤ 22

Low disease activity DAS ≤ 2,4 DAS 28 ≤ 3,2 SDAI ≤ 11 CDAI ≤ 10

Remission DAS < 1,6 DAS 28< 2,6 SDAI ≤ 3,3 CDAI ≤ 2,8

www.das-score.nlSmolen J et al. Rheumatology 2003;42:244-57; Aletaha D Arthritis Rheum 2005; 52: 2625-36

La PR est une maladie hétérogène

• Facteurs prédictifs de progression articulaire

– Érosions articulaires précoces

– Importance de l’activité initiale • VS/CRP• Activité clinique

– ACPA (anti-CCP)

– Facteur rhumatoïde– HLA-DRB1*04

Rôle du traitement initial– Délai d’instauration

– Type de traitement : « intensif » versus « standard»

– Facteur prédictifs de réponse thérapeutique ?

Morel J, Combe B. Best Pract Res Clin. Rheumatol. 2005;19:137

Prédire l’avenir d’une PR



• Objectifs


– Outils

– Concepts


– PR débutante



• PR débutante• Inflammation réversible

• Absence de lésions irréversibles

• Meilleure réponse thérapeutique

• Erosions/destruction dans la PR• Surviennent précocement

• Sont principalement médiées par l’inflammation

• Rémission• La meilleure façon de prévenir/stopper les lésions articulaires

(sauf avec anti-TNF )

• La meilleure façon de prévenir/réduire le handicap

• Plus facile à atteindre dans les PR débutantes

PR débutante = Fenêtre d’opportunité

Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

EULAR 2010 : Recommandations Prise en charge de la PR

débutante

• RECO 1Un traitement de fond “synthétique” devrait être débuté dès quele diagnostic de PR est confirmé

• RECO 2Le traitement devrait avoir pour but d’atteindre comme “cible”la rémission ou le faible niveau d’activité dès que possible cheztous les patients; tant que l’objectif n’est pas atteint,l’ajustement du traitement devrait être réalisé par unesurveillance stricte et fréquente

• RECO 3Le méthotrexate devrait faire partie de la première stratégiethérapeutique chez les patients avec une PR active.

Objectif : Rémission ou faible niveau d’activité

Etude COMET● Rémission (DAS28 < 2.6)● Inhibition de la progression radiographique à la semaine 52

* P < 0,001, ANCOVA

PR récentes ≥ 3 mois et ≤ 2 ans ; Patients naïfs de MTX

Semaine 52Semaine 52

Emery P et al. Lancet, 2008; 372:375-82Emery P et al. Lancet, 2008; 372:375-82

41

64

28

50

Rémission DAS28 DAS28 3.2

MTX (n=263)

ETN + MTX (n=265)

% depatients

2.44

0.27 % de

patients

59%(n=135)

80%

(n=196)

Variation moyenne du STS modifié à 52 semaines

STS m ≤ 0,5% patients sans progressionradiologique à 52 semaines

MTX (n=230)

ETN + MTX (n=246)

Tous les patients bénéficient-ils d’un traitement intensif d’emblée ?

Smolen et al. Arthritis Rheum 2006; 54:702-10.

- 40.00

- 30.00

- 20.00

- 10.00

0.00

10.00

20.00

30.00

40.00

50.00

60.00

Probabilité cumulée %

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Variation du Score total de sharp modifié par vDH

IFX 3 mg/kg + MTX

MTX + placebo

IFX 6 mg/kg + MTX

Etude ASPIRE : évolution structurale à 1 an

14. Les patients naïfs de traitement de fond avec des facteurs de mauvais pronostic devraient être considérés pour recevoir d’emblée l’association methotrexate plus biothérapie

EULAR Recommendations for the management of RA with synthetic and biological DMARDs

Smolen J et al ,EULAR 2009;Ann Rheum Dis in press

Difficultés remboursement

Eléments de mauvais pronostic

DMARDsnon biologiques

Anti-TNF et MTX

Faible ou modérée< 6 mois

Non

Elevée

< 3 mois

Oui

Oui

Non

Activité de la PR

DMARDsnon biologiques

Elevée> 3 mois

2008 ACR Recommendations in Early RA

Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84


Pas de CI au MTX CI au MTX

± ±

OUI CONTINUER



• Objectifs


– Outils

– Concepts


– PR débutante



The BeSt trial : SSA: switching vs adding

0 3 6 9 12 15 18 21 24time (months)

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100P

erce

nta

ge

rem

ain

ing

on

SS

A

group 1 sequential monotherapy

group 2step-up therapy

La Lettre du Rhumatologue

Trithérapie conventionnelle ou anti-TNF en cas de réponse inadéquateau MTX : étude SWEFOT (1)

Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX

- 487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 3-4 mois

- À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9)

• A : MTX + SSZ + HCQ (si intolérance, recours à la CsA) ; n = 130

• B : MTX + IFX (si intol., recours à l’ETN) ; n = 128 Résultats à 2 ans

- meilleur maintien thérapeutique dans le bras anti-TNF (p < 0,05)

0

20

40

60

Bonne réponseEULAR

Toute réponseEULAR

Rémission

Bras A

Bras B

p = NS

Pat

ien

ts (

%)

0

Bras A Bras B

20

40

60

80

100

Autres raisons

Intolérance

Inefficacité

Sorties d’étude

Switch autorisé

Maintien traitement intial

« Compléteurs »

%

III

- P

R :

str

até

gie

ACR 2009 - D’après Van Vollenhoven (1010, LB6)

La Lettre du Rhumatologue

Progression structurale à 2 ans sur le score de Sharp modifié (SHS)

- Progression significativement inférieure dans le bras anti-TNF à 2 ans

L’utilisation des anti-TNF chez les patients en réponse inadéquate au MTX est associée à un meilleur maintien thérapeutique à 2 ans une moindre progression structurale

Bras A

Bras B

00-12 mois 0-24 mois 12-24 mois

2

4

6

8

10

p = 0,009

p = 0,011

p = 0,206

Va

ria

tio

n S

HS

Probabilité cumulée de progression

5

0

5

10

15

20

25

20 40 60 80 100 %

Va

ria

tio

n S

HS

Trithérapie conventionnelle ou anti-TNF en cas de réponse inadéquate au MTX : étude SWEFOT (2)

ACR 2009 - D’après Van Vollenhoven (1010, LB6)

III

- P

R :

str

até

gie

RECO 8: In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without glucocorticoids, biological DMARDs should be commenced; current practice would be to start a TNF inhibitor (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab) which should be combined with methotrexate


EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RA WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DMARD’s

RECO 7: If the treatment target is not achieved with the first DMARD strategy, additional of a biological DMARD should considered in case of presence of individual poor prognostic factors. In the absence of poor prognostic factors a switch to another synthetic DMARD strategy should be considered.

Stratégies thérapeutiques pour un patient sous MTX insuffisant à dose maximale tolérée ≥ 3 mois

La PR est active, ou évolutive, soit avec un score de DAS 28 > 5.1

soit avec un score de DAS 28 >3.2 et une corticodépendance (seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j ) soit avec la présence ou la progression des lésions structurales à l‘imagerie

Prescrire en fonction du niveau d’activité de la PR, age, comorbidités, souhait du patient

MTX associé à anti-TNF alpha

ou adalimumab

ouétanercept

ou infliximab

(Grade A)

oui

Association TT de fond

MTX associé à

MTX associé à sulfasalazine ou ciclosporine ou sulfasalazine et hydroxychloroq

uine ou léflunomide ou

sels d’or

rituximabou abatacept

ou anarakinra

CI aux anti-TNF alfa

(Grade C )

(Grade A)

oui

Ex : léflunomide, sulfasalazine, azathioprine,

hydroxychloroquine

étanercept, adalimumab (AP),

pas pour infliximab

Anti-TNF alpha en monothérapie

Si intolérance au MTX

Anti-TNF alpha associé àun autre TT de fond que MTX

(Grade C) (Grade C)

www.has-sante.fr

Facteurs mauvaispronostic présents

Facteurs mauvaispronostic absents

OUI CONTINUER




• Objectifs


– Outils

– Concepts


– PR débutante



GO-AFTER : patients receiving MTX. Data on file, Centocor. *Genovese, et al. N Engl J Med. 2005 ; 353:1114-1123; **Cohen, et al. Arthritis Rheum. 2006 ;

54:2793-2806 (REFLEX) (seuls 92 % des patients représentaient des échecs de traitement par anti-TNF); ***Emery P, et al. Arthritis Rheum. 2009 ; 60:2272-2283.

Trials performed without direct comparisons

Pbo+MTX

GLM50 mg

+MTX

Pbo+MTX

Aba10 mg+MTX

RTX1000 mg

+MTX

Pbo+MTX

Pbo+MTX

TCZ4 mg+MTX

TCZ 8 mg+MTX

GolimumabGO-AFTER

Abatacept*ATTAIN

Rituximab**REFLEX

Tocilizumab***RADIATE

19 16 22 13 / 25

Rate

of

AC

R5

0 r

esp

onders

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

N=

64 5 4

25

20

27

17

29

90 98 256 298 158 161 170133 201

Biologics in patients previously treated with a TNF blocker

ACR 50 response at week S24

39

RECO 9: Patients with RA who have failed a first TNF inhibitor therapy, should receive another TNF inhibitor, abatacept, rituximab or tocilizumab

EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT

OF RA WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DMARD’s


Therapeutic strategy for a patient with inadequate response to an optimal dosage of methotrexate ≥ 3 months

Active or evolutive RA • with a DAS 28 score > 5.1

• with a DAS 28 score >3.2 and long-term steroids (0.1 – 0.15 mg/kg/d)• with the presence or progression of structural lesions on radiography

To prescribe according to the level of RA activity, age, comorbidities, wish of the patient

MTX associated with a TNF blocker

Failure

2nd TNF blocker associated with DMARD

MTX associated with RTX or abatacept

If contra-indicated or safety concerns

Failure

MTX associated with RTX or abataceptalternative

3rd TNF blocker associated with DMARD

www.has-sante.fr

Radiographic progression in patients with established RA and inadequate response to MTX or DMARDs

Biologic trial Xray score at 1 year inhibition score biologic MTX of XR

+MTX progression§

Adalimumab DE019 SvdH 0.1 2.7 96%Infliximab ATTRACT SvdH 1.3 7.0 81%Certoluzimab RAPID1 SvdH 0.4 2.8 86%Abatacept AIM S.Genant 1.21 2.32 48%Tocilizumab LITHE S.Genant 0.29 1.13 74%

Etanercept TEMPO* SvdH -0.54 2.8 100%

Rituximab REFLEX** S.Genant 0.6 1.2 50%

§ ratio: difference betwweenscore /score of control

43

*IR-DMARD; mTX « naïve ** IR anti TNF

Keystone et al. A&R 2004; Lipsky et al., NEJM 2000; Keystone et al A&R 2008 ; Kremer et al Ann Intern Med 2006; Jones et al ACR 2008;Klareskog et al Lancet 2004; Cohen et al A&R 2006Keystone et al. A&R 2004; Lipsky et al., NEJM 2000; Keystone et al A&R 2008 ; Kremer et al Ann Intern Med 2006; Jones et al ACR 2008;Klareskog et al Lancet 2004; Cohen et al A&R 2006

Comment Choisir un anti-TNF dans la PR ?

Efficacité à court terme RCTs

Pas de comparaison directe Comparaison indirecte: efficacité clinique et structurale similaire

Registres Pas de données consistantes

Tolérance Maintien thérapeutique

En Faveur ETN Registres Allemand,Danois,Italien,Suedois,

Pas de difference Registre Suisse

Décision partagée

How to choose an anti-TNF

• Tuberculosis : yes– Ratio Mariette et al. A&R 2009

– BSR BR Dixon et al Ann Rheum Dis 2009

– FDA• Bacterial infections ?

– Severe lung infections Curtis et al. A&R 2007; Dixon et al. BSR 2008

• Viral Infections ?– Herpes Zoster RABBIT registry Strangfeld et al. JAMA 2009

• Cancer ?– Méta-analysis of randomized controlled trials Bongartz et al. JAMA 2006 and ARD 2008– ARTIS Askling et al A&R 2009

• Lymphoma ?– RATIO Tubach et al. Ann Rheum Dis 2009

Is safety of etanercept better than those ofmonoclonal antibodies ?

Cochrane library meta-review: AE withdrawals

Singh et al Can Med Assoc J 2009; DOI:10.1503/cmaj.091391.

Drug comparison Ratio of odds ratios (95% CI)

Favors

Abatacept vs. adalimumab 0.80 (0.51-1.26) Abatacept

Abatacept vs. anakinra 0.74 (0.47-1.17) Abatacept

Abatacept vs. etanercept 1.52 (0.93-2.49) Etanercept

Abatacept vs. infliximab 0.56 (0.30-1.05) Abatacept

Abatacept vs. rituximab 0.93 (0.43-2.02) Abatacept

Adalimumab vs. anakinra 0.92 (0.60-1.42) Adalimumab

Adalimumab vs. etanercept 1.89 (1.18-3.04) Etanercept

Adalimumab vs. infliximab 0.70 (0.38-1.28) Adalimumab

Adalimumab vs. rituximab 1.15 (0.54-2.48) Rituximab

Anakinra vs. etanercept 2.05 (1.27-3.29) Etanercept

Anakinra vs. infliximab 0.76 (0.41-1.39) Anakinra

Anakinra vs. rituximab 1.25 (0.58-2.69) Rituximab

Etanercept vs. infliximab 0.37 (0.19-0.70) Etanercept

Etanercept vs. rituximab 0.61 (0.28-1.35) Etanercept

Infliximab vs. rituximab 1.66 (0.69-3.98) Rituximab

• NICE technology appraisal guidance 130 recommends that the response to treatment with a TNF-α inhibitor should be

increased from 3 months to 6 months after the initiation of therapy

• EULAR 2010 RECO 2: Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient; as

long as the target has not been reached, adjustment of the treatment should be done by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring

“…..the treatment target should preferably be reached, or almost reached, within 3 months and definitely attained by a maximum of 6 months…..”

Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. October 2007.www.nice.org.uk


OUI

CONTINUER


Utilisation des biothérapies en pratique

Respecter les posologies de l’AMM et les indications

Association au MTX (doses?) si possible ou autre DMARD

Monothérapie : Plutôt ETN ou Tocilizumab

Biothérapie de premiere ligne: anti-TNF sauf CI

Evaluation de l’efficacité à 3 et 6 mois

Information du patient, Respecter bilan préthérapeutique , contre-indications et surveillance recommandés

QUESTIONS

Place de l’echographie en pratique dans la PR ? Diagnostic Suivi Remission Decisions thérapeutiques sur ECHO ?

Synovites actives au diagnostic, au suivis Erosions

Intégration synovites ECHO/IRM dans critères ACR / EULAR?

Que penser d’un taux élevé d’anti-CCP chez un patient jeune avec plutot des Tenosynovites que des synovites?

Questions

Quelle place aux autres traitement de fond conventionnels de la PR ?

Leflunomide, sulfasalasine Sels d’or Hydroxychloroquine autres

Attitude pratique chez PR jeune avec DAS proche remission? sous MTX + corticoides sous seuil corticodependance (?) mais non sevrable,

PR, Cortisone, MTX, biotherapies et herpes / varicelle: Attitude,traitement anti viral,biotherapie, vaccination???

Attitude pratique chez jeune SA, bien sous AINS au long cours?

Questions

Faut’il viser l’absence de synovite residuelle en ECHO / IRM ?

Conduite à tenir si remission sous anti-TNF?

Arret biologique ? Arret MTX ? Diminution ou espacement des doses? Quand?

Stop AINS / corticoides Remission prolongée /sans progression

RECO 12: If a patient is in persistent remission, glucocorticoids should be tapered and one can consider tapering biological DMARDs# especially if this treatment is combined with a synthetic DMARD.

RECO 13: In case of sustained long-term remission, cautioustitration of synthetic DMARD could be considered, as a shared decision between patient and physician.

EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC

DRUGS


RECO 15 : When adjusting therapy, factors apart from disease activity, such as progression of structural damage, comorbidities and safety issues should be taken into account

Stratégie thérapeutique de 2ème intention

PR avec faible niveau d’activité

non

oui

oui

oui

Suivi sur 6 à 12 moisRéduction progressive de la posologie du traitement de fond ou de la

biothérapie

Réduire progressivement les AINS et la corticothérapie

Possibilité d’envisagerun arrêt d’un ou des traitements de fond ou de la

biothérapie

Se référer auxsituations antérieures

Informer le patient sur le risque de récidive

Patient avec une PR de faible niveau d’activité ou en rémission(DAS 28 < 3,2 ou DAS 28 < 2,6)

et une absence de progression structurale

PR toujours en rémission

DAS 28 < 3,2 ou DAS 28

Pas de progression structurale

PR toujoursen rémission

En cas d’arrêt

(AP)

(AP)

(Grade B)

www.has-sante.fr

BacK up

Cibles thérapeutiques dans la PR

ACR 2009 - D’après Parks (614)

CPA



CPA

Antigène

TCR

LT



CPA

Antigène

TCR

ACPA

FR

CD20

LT

LB



CPA

LT reg

Antigène

TCR

IL-17

IL-6 etIL-6 R

IL-1

TNF

GM-CSF

ACPA

FR

CD20

LT

LB



CPA

LT reg

Antigène

TCR

IL-17

IL-6 etIL-6 R

IL-1

TNF

GM-CSF

ACPA

FR Inflammationsystémique

Inflammationsynoviale

RANK L

RANK

Ostéoclaste

Ostéoblaste

CD20

Destructionostéoarticulaire

LT

LB



CPA

LT reg

Antigène

TCR

IL-17

IL-6 etIL-6 R

IL-1

TNF

GM-CSF

ACPA

FR Inflammationsystémique

Inflammationsynoviale

RANK L

RANK

Ostéoclaste

Ostéoblaste

CD20

Destructionostéoarticulaire

BlocageGM-CSF

BlocageIL-17

Blocagetyrosine kinase

BlocageRANK L

LT

LB

BlocageIL-1R Blocage

IL-6R

Anti-T

Anti-B

BlocageTNF

Les évolutions du traitement de la PR

1980s

MTX

2000s

Anti-TNF

Anti-IL1

Rituximab (2006)TTT anti-BAnti-CD20

Tocilizumab (2009)Inhibiteur de l’IL-6R

Biothérapies avec ≠ modes d’action

2006

Abatacept (2006)Inhibiteur du T

Golimumab (2011?)Ac Anti-TNF

2009 - 2011

Certolizumab (2010?)Anti-TNF-pegol

Denozumab (2011?)Anti-RANK-L

Infliximab (1999)Etanercept (1999)Adalimumab (2003)

Anakinra (2002)

Stratégies thérapeutiques pour un patient sous MTX insuffisant à dose maximale tolérée ≥ 3 mois

PR active peu évolutive avec un score de DAS 28 entre 3,2 et 5,1 et sans signe de progression radiologique structurale, ni de corticodépendance

Leflunomide ou sulfasalazine

TT de fond en monothérapie

(Grade A)

Prescrire en fonction du niveau d’activité de la PR, age, comorbidités, souhait du patient

échec oui

SSZ ou à LEF ou à CsA ou aux sels d’or

Ou à SSZ et à HCQ

Association TT de fond : MTX associé à :

(Grade C)

TT de fond en monothérapie

Leflunomide (LEF)Ou sulfasalazine (SSZ)

(Grade A)

ou adalimumabou étanerceptou infliximab

MTX associé à anti TNF alpha

Étanercept, adalimumab (AP),

pas pour infliximab

anti TNF alpha en monothérapie

(Grade C) (Grade A)

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American College of Rheumatology 2008Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic DMARDs in RA

Non-biologic

DMARDs

Non-biologic

DMARDs or

anti-TNF

Features of poor

prognosis

Abatacept or

anti-TNF or

Rituximab

Disease activity

Start here

Low Moderate or High


Patients with RA 6 months who failed MTX combo or several DMARDs

American College of Rheumatology 2008Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic DMARDs in RA

Non-biologic

DMARDs

Features of poor

prognosis

Low

Start here

Disease activity

High

Moderate

Anti-TNF

without

with

Patients with RA 6 months who failed MTX monotherapy


Documents

Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011 Bernard Combe