© 2007. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2007;31:547-551

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Suspicion de tumeur pancréatique maligne liée à des hamartomes duodénaux pseudo-invasifs

au cours d’un syndrome de Peutz-Jeghers

CANCÉROLOGIE DIGESTIVE

CASCLINIQUE

Pierre-Emmanuel RAUTOU (1), Pascal HAMMEL (1), Anne COUVELARD (2), Pierre RIVET (1), Alain AUBERT (1), Philippe LÉVY (1), Philippe RUSZNIEWSKI (1)

(1) Pôle des Maladies de l’Appareil Digestif ; (2) Service d’Anatomie-Pathologique, Hôpital Beaujon, Clichy.

RÉSUMÉNous rapportons l’observation d’un homme âgé de 29 ans, ayant unsyndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) connu, hospitalisé pour douleursépigastriques, vomissements et amaigrissement de 8 kg en troissemaines à la fois liés à une occlusion digestive haute par invagina-tion intestinale aiguë et à une pancréatite obstructive. Il avait égale-ment une cholestase avec dilatation des voies biliaires en imagerie.En raison de la présentation clinique, de l’obstacle sur les voies biliai-res et pancréatiques, et du risque élevé d’adénocarcinome pancréati-que et duodénal au cours du SPJ, un cancer de la régionduodénopancréatique était suspecté et une duodénopancréatectomiecéphalique était effectuée. À l’examen anatomopathologie, il existaitdes aspects de pseudo-invasion partant d’un polype duodénalhamartomateux, infiltrant l’ampoule et comprimant la voie biliaireprincipale. Vingt mois après l’opération, le malade n’avait pas derécidive symptomatique ou de cholestase. Il s’agit de la premièreobservation mettant en évidence le rôle direct de pseudo-invasionsharmatomateuses dans l’apparition d’une obstruction biliaire etd’une pancréatite chronique obstructive.

SUMMARY

Pierre-Emmanuel RAUTOU, Pascal HAMMEL, Anne COUVELARD, Pierre RIVET, Alain AUBERT, Philippe LÉVY, Philippe RUSZNIEWSKI

A 29-year-old man with a previously known Peutz-Jeghers syndrome(PJS) was admitted for epigastric pain, emesis and weight loss due toboth intestinal intussusception causing bowel obstruction and obstruc-tive pancreatitis. The patient had cholestasis with an enlarged com-mon bile duct on imaging. Because duodenal and/or pancreaticcancer was suspected due to weight loss, the pancreatic and bile ductobstruction, and the increased risk of small intestine and pancreaticadenocarcinoma in patients with PSJ, a pancreatoduodenectomy wasperformed. Pathological examination revealed a duodenal polypwith epithelial misplacement invading the ampulla and compressingthe main bile duct. Twenty months after surgery, there was no relapseof symptoms or cholestasis. This is the first case showing a direct roleof pseudo-invasive duodenal harmatomas in the development ofbiliary obstruction and chronic obstructive pancreatitis.

Introduction

Le syndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) est une maladie à trans-mission autosomique dominante et à pénétrance variable. Dans25 % des cas, il n’existe pas d’autres cas familiaux documentés.Les mutations identifiées actuellement touchent le gène STK11(sérine/thréonine-protein kinase 11, également appelé LKB1),situé sur le chromosome 19p13.3. Ce gène code pour une pro-téine-kinase impliquée dans la transduction des signaux de crois-sance intracellulaire et exerce un rôle de gène suppresseur detumeur. La mutation causale est identifiable dans 52 % à 70 %des cas lorsqu’il existe une atteinte familiale documentée [1, 2], etdans 30 à 67 % des cas dans les formes sporadiques [3].

Le SPJ associe une polypose hamartomateuse à une hyperpig-mentation cutanéo-muqueuse (lentiginose) périorificielle [3]. Lespolypes hamartomateux sont caractérisés histologiquement par un

aspect en « arborisation » dû à des axes conjonctifs ramifiés, con-tenant des fibres musculaires lisses provenant de la musculairemuqueuse, revêtus par des cellules épithéliales intestinales norma-les. Un aspect fréquent de ces polypes, très trompeur, est celui depseudo-invasion ou epithelial misplacement, surtout observé dansl’intestin grêle (dans 10 % des cas). Il serait secondaire à des phé-nomènes de torsion de la paroi intestinale. Les structures épithélia-les peuvent atteindre la sous-séreuse et être difficiles à distinguerd’un adénocarcinome infiltrant [3]. Les principales manifestationscliniques du SPJ sont des saignements chroniques, responsablesd’anémie, et des épisodes occlusifs, soit par obstruction intestinalepar des polypes, soit par invagination intestinale aiguë, pouvantnécessiter des laparotomies itératives. Une manifestation excep-tionnelle de cette maladie est l’obstruction bénigne de l’ampoulede Vater ou de la voie biliaire principale [4-8]. Nous rapportonsla première observation, avec documentation histologique, d’unepseudo-invasion de la région biliopancréatique par un polypeduodénal hamartomateux dont la présentation clinique et en ima-gerie évoquait une tumeur maligne.

Observation

Un homme, âgé de 29 ans, était hospitalisé dans notre service enraison de douleurs abdominales diffuses prédominant en région épigas-

Suspected malignant cancer of the pancreas associated with pseudo-invasive duodenal hamartomas in a patient with Peutz-Jeghers syndrome

(Gastroenterol Clin Biol 2007;31:547-551)

Tirés à part : P. HAMMEL, Pôle des Maladies de l’Appareil Digestif, Hôpital Beaujon, 92110 Clichy.E-mail : pascal.hammel@bjn.aphp.fr

Ce travail a reçu un prix Mayloly Spindler/Gastroentérologie Cliniqueet Biologique à la réunion du Club Français du Pancréas(octobre 2005).

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trique, sans irradiation, accompagnées de vomissements postprandiauxs’aggravant progressivement depuis un mois. Il avait un arrêt des matiè-res depuis trois jours, sans arrêt des gaz. Il avait maigri de 8 kg au coursdes trois dernières semaines.

Il était suivi pour un syndrome de Peutz-Jeghers qui s’était révélé àl’âge de 8 ans par une invagination intestinale aiguë ayant nécessité unerésection chirurgicale du grêle. Un deuxième épisode similaire s’étaitproduit à l’âge de 15 ans. La maladie se manifestait également par unelentiginose périorificielle. Des rectorragies et des épisodes récidivantsd’anémie par carence martiale étaient survenus au cours du suivi. Il rece-vait une supplémentation martiale par cures séquentielles et des polypec-tomies endoscopiques étaient effectuées au cours des endoscopiesdigestives hautes et des coloscopies effectuées tous les 2 ans. L’examenhistologique montrait des polypes hamartomateux typiques du SPJ, sanslésion dysplasique associée. Sa sœur cadette était atteinte du SPJ.

À l’examen clinique, à l’arrivée dans notre service, l’abdomen étaitsouple mais sensible à la palpation de la région épigastrique, avec per-sistance de bruits hydroaériques à l’auscultation. On retrouvait la lentigi-nose bilabiale, palpébrale, digitale et périanale déjà connue.

Les examens biologiques montraient une cholestase anictérique, lesphosphatases alcalines étant à 6 fois la valeur supérieure de la normale(N), la γ-GT à 19 N et la bilirubinémie étant normale. La lipasémie à10,5 N, associée aux douleurs abdominales, témoignait d’une pancréa-tite aiguë. À l’échographie abdominale, on notait une dilatation modé-rée du canal de Wirsung (4 mm) associée à une dilatation des voiesbiliaires intrahépatiques et de la voie biliaire principale (10 mm), dont laterminaison intrapancréatique était effilée. Il existait par ailleurs uneimage en cocarde de l’hypochondre gauche évoquant une invaginationduodénojéjunale. La scanographie abdominale confirmait ces élémentset permettait de mettre en évidence de multiples images nodulaires intra-luminales duodénales, grêliques et coliques en rapport avec des polypes(figure 1). Le parenchyme pancréatique était d’aspect normal. Le maladeétait mis à jeun et en aspiration avec une sonde nasogastrique. La symp-tomatologie s’améliorait en trois jours.

Une endoscopie digestive haute montrait un aspect de polypose gas-trique diffuse avec des éléments mesurant jusqu’à 15 mm de diamètre.La paroi du 2e duodénum était tapissée de polypes confluents, dont leplus volumineux siégeait à la face interne (figure 2). En duodénoscopie,on visualisait une volumineuse masse sessile, d’aspect villeux, de 45 mmde diamètre, étendue du genu superius à la région ampullaire. La papillen’était pas individualisable au sein de cette masse tumorale. L’examenhistologique des biopsies effectuées à ce niveau ne montrait que deshamartomes typiques sans contingent adénomateux, sans dysplasie nisigne évocateur de malignité. L’échoendoscopie confirmait la doubledilatation canalaire. La dilatation de la voie biliaire principale siégeaiten amont d’une zone hypoéchogène d’environ 15 mm de diamètre quisemblait en continuité avec un épaississement pariétal duodénal mesu-rant 18 sur 35 mm (figure 3). Cet épaississement pariétal respectait, enamont et en aval de la région ampullaire, la musculeuse duodénale,mais celle-ci n’était pas identifiable au niveau de la région ampullaire. Ilexistait, au contact, deux adénopathies, dont une mesurait 1 cm de dia-mètre, de caractère échographique aspécifique. Le CA 19-9 et l’ACEsériques étaient normaux.

Une tumeur maligne de la région duodénopancréatique ne parais-sait pas pouvoir être formellement éliminée, malgré la négativité desbiopsies duodénales, en raison de symptomatologie clinique, de la dou-ble dilatation canalaire en imagerie et de l’aspect macroscopiquementsuspect en endoscopie de la région ampullaire, dans un contexte de ris-que très élevé d’adénocarcinome duodénal et pancréatique chez cemalade atteint d’un SPJ. Une duodénopancréatectomie céphalique étaitdonc effectuée. Une résection de 50 cm de jéjunum ainsi qu’une exérèsepar entéroscopie peropératoire de la grande majorité des nombreuxpolypes grêliques étaient associées à ce geste. L’examen anatomopatho-logie macroscopique de la pièce opératoire mettait en évidence la poly-pose (plus de 200 polypes) diffuse du duodénum et du jéjunum, sansaucun polype macroscopiquement suspect. Il s’y associait une lésionvégétante ferme de 4 cm de hauteur, occupant le quart de la circonfé-rence au niveau de la partie interne et haute du deuxième duodénum,en regard de la tête du pancréas (figure 4). À la coupe de cette forma-tion, il existait un épaississement de la paroi duodénale avec de nom-breux microkystes remplis de mucus, enserrés dans une fibrose dense. Lecholédoque et le canal de Wirsung était dilatés. À l’examen histologiquede la masse du bord interne du deuxième duodénum repérée en préo-pératoire, on observait des lésions hamartomateuses de type Peutz-Jeghers. La particularité résidait à ce niveau dans l’existence d’impor-

tantes images de pseudo-invasion intéressant tous les plans de la paroiduodénale et de la partie superficielle du pancréas en regard. Les glan-des étaient bordées le plus souvent par des cellules hyperplasiques régu-lières, mais il existait quelques lambeaux d’épithélium moins biendifférencié avec des atypies et des stratifications nucléaires. Toutefois, iln’était pas individualisé de véritable stroma-réaction au pourtour de cesstructures glandulaires qui arrivaient au contact de la paroi du cholédo-que (figure 5). Il existait même une communication entre ces pseudo-invasions et un canal pancréatique secondaire renfermant un abondantmatériel de concrétion protéique. L’ampoule et la paroi duodénale adja-cente étaient également occupées par ces structures glandulaires hyper-plasiques. Les prélèvements effectués au niveau du pancréas montraientdes lésions de pancréatite chronique obstructive d’intensité marquée.À l’examen histologique, les nombreux polypes duodénojéjunaux cor-respondaient à des polypes hamartomateux avec présence d’images depseudo-invasion atteignant parfois la sous-séreuse. Sur la biopsie hépa-tique effectuée en peropératoire, on notait l’existence d’espaces portelégèrement élargis par une fibrose non extensive contenant quelquesnéoductules biliaires secondaires à un obstacle prolongé sur les voiesbiliaires. Vingt mois après l’opération, le malade n’avait pas eu de réci-dive des douleurs pancréatiques ni de la cholestase.

Discussion

Nous rapportons l’observation d’un malade ayant un SPJ quiprésentait un tableau évocateur de tumeur maligne de la régionduodénopancréatique. En réalité, le syndrome tumoral avec dou-ble dilatation canalaire était dû à un volumineux polype hamarto-mateux duodénal périampullaire réalisant des pseudo-invasionsau sein de la paroi duodénale, de l’ampoule et à proximité ducholédoque rétroampullaire. La présence, au cours du SPJ, de tels« îlots » de cellules épithéliales bénignes envahissant la sous-muqueuse et pouvant atteindre toutes les couches de la paroiintestinale est classiquement rapportée [9, 10]. Shepherd et al.[10] observaient cet aspect dans 10 % des 491 polypes grêliquesde Peutz-Jeghers analysés ; celui-ci n’était pas trouvé pour lespolypes coliques ou gastriques. Les arguments permettant de dif-férencier ces aspects de pseudo-invasion des véritables invasionscarcinomateuses sont la présence de chorion et souvent d’hémosi-dérine autour des structures glandulaires, l’absence d’atypiescytologiques marquées, la bonne limitation des massifs glandulai-res et la présence des différents sous-types cellulaires épithéliauxau sein des glandes [10]. Cependant, une infiltration pariétaleaussi importante que celle décrite dans notre observation avecatteinte du système ampullaire, du cholédoque et du pancréas n’ajamais été rapportée. Dans la littérature, on trouve cinq observa-tions d’obstacle biliaire d’origine non néoplasique apparu chezdes malades ayant un SPJ (tableau I). Les mécanismes évoquéspar les auteurs pour expliquer cet obstacle sont tous différents :

— modification des rapports anatomiques du duodénum etdu jéjunum proximal secondaire à une invagination intestinaleprolongée et avec formation d’un fin feuillet épithélial recouvrantla papille [8] ;

— obstruction de la papille par une invagination intestinaleaiguë [5] ;

— volumineux polype hamartomateux duodénal intralumi-nal, dont le pied était situé très à distance de la papille, venantobstruer celle-ci [4] ;

— polype du deuxième duodénum encerclant l’ampoule [6] ;— polype hamartomateux de la voie biliaire principale.

Dans notre observation, l’examen histologique écartait ces mé-canismes et la pseudo-invasion était considérée responsable del’obstruction biliaire et pancréatique.

Dans ces cinq cas comme dans notre observation, tous lesmalades avaient un SPJ connu depuis plusieurs années et avaientdéjà eu des laparotomies pour syndrome occlusif ; tous cesmalades sauf un avaient un syndrome occlusif haut au momentde la découverte de l’obstacle biliaire.

ABBRÉVIATION :SPJ : syndrome de Peutz-Jeghers

Cholestase et syndrome de Peutz-Jeghers

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P

VBP

Fig. 1 – Scanographie abdominale préopératoire avec injection de produitde contraste. Image en cocarde de l’hypochondre gauchecorrespondant à une invagination intestinale (flèche). Dilatation desvoies biliaires intrahépatiques (têtes de flèche).Preoperative abdominal contrast-enhanced CT scan. Target-likeimage corresponding to intestinal intussusception (arrow). Dilata-tion of intrahepatic bile ducts (arrow heads).

Fig. 2 – Endoscopie digestive haute. Volumineux polype de la face internedu deuxième duodénum.Gastroduodenal endoscopy. Large polyp of the second part of theduodenum.

Fig. 3 – Échoendoscopie biliopancréatique. Dilatation de la voie biliaire prin-cipale en amont de l’ampoule (flèche). Épaississement majeur de laparoi duodénale dû à la présence d’hamartomes (têtes de flèche).Biliary and pancreatic endoscopic ultrasound. Dilatation of thepancreatic and the main bile ducts (arrows). Thickened duodenalwall due hamartomous polyps (arrow heads).

Fig. 4 – Pièce de duodénopancréatectomie céphalique avec duodénum ouvert(vue duodénale). Présence de nombreux et volumineux polypes hama-rtomateux sessiles et pédiculés au voisinage de l’ampoule (un cathéterdans le canal pancréatique principal et un dans le cholédoque). Massesessile de 40 mm de diamètre au contact de l’ampoule (flèches).

Pancreatoduodenectomy specimen (duodenal view). Many large sessile and pedunculated hamartomatous polyps near the ampulla (one catheter is inthe pancreatic duct and one in the main bile duct). Sessile mass of 40 mm in diameter next to ampulla (arrow).

Fig. 5 – Polype au contact de l’ampoule : pseudo-invasions glandulaires formant des massifs arrondis peu infiltrants (flèches), au voisinage du canal cholédoque(VBP). P : pancréas. (grossissement x 100, coloration de l’hématoxyline-éosine)Duodenal polyp next to ampulla: epithelial misplacement, without dysplasic lesion (arrows), near the main bile duct (VBP). (magnification x100,hematoxylin and eosin stain)

1 23 45

P.-E. Rautou et al.

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La symptomatologie clinique, la double dilatation canalaire enimagerie et de l’aspect macroscopiquement suspect en endoscopieet en échoendoscopie de l’ampoule faisaient suspecter une tumeurmaligne de la région duodénopancréatique dans le contexte deSPJ. Ainsi, malgré la normalité du CA 19-9 et l’absence de contin-gent adénomateux, de dysplasie ou de signe évocateur de mali-gnité sur les biopsies endoscopiques du deuxième duodénum, uneduodénopancréatectomie céphalique était effectuée. Giardielloet al. [2] ont montré que les risques relatifs de survenue d’un adé-nocarcinome pancréatique ou grêlique chez les sujets atteints dePJS étaient très élevés (132 et 520, respectivement) par rapport àla population générale ; le risque cumulé de survenue d’un canceravant l’âge de 65 ans chez les malades ayant un SPJ était respec-tivement de 36 % pour le pancréas et de 13 % pour le grêle [2].

Les épigastralgies chez ce malade étaient probablementexpliquées par deux causes :

— une poussée de pancréatite aiguë dont témoignait l’éléva-tion franche des enzymes pancréatiques et sa disparition aprèsquelques jours de jeûne. Cette poussée s’était développée surune pancréatite chronique obstructive, prouvée par la dilatationdu canal de Wirsung en amont de l’obstacle ampullaire et la fi-brose pancréatique marquée sur la pièce opératoire ;

— un syndrome occlusif haut, qui, au vu de l’imagerie, étaitprobablement dû à une invagination intestinale aiguë. Toutefois,

l’imagerie ne permettait pas d’exclure une obstruction intestinalepar un volumineux polype du jéjunum proximal, ce d’autant qu’ilexistait, sur la pièce opératoire, plusieurs polypes jéjunaux me-surant pour certains plus de 40 mm de diamètre.

Conclusion

Notre observation illustre le fait que l’apparition d’une choles-tase et d’une pancréatite aiguë et/ou chronique obstructive aucours du SPJ peut être due à une infiltration de la région ampul-laire par des polypes hamartomateux pseudo-invasifs bénins.Néanmoins, en raison du risque intrinsèque très élevé de surve-nue d’un cancer duodénal ou pancréatique chez ces malades etde la difficulté d’éliminer un adénocarcinome en cas de lésionsduodénales diffuses et florides, une exérèse intestinale et/ou pan-créatique avec étude histologique peut paraître justifiée qui seulespermettent de statuer sur la présence ou non d’un cancer et de letraiter.

RÉFÉRENCES

1. Olschwang S, Boisson C, Thomas G. Peutz-Jeghers families unlinkedto STK11/LKB1 gene mutations are highly predisposed to primitivebiliary adenocarcinoma. J Med Genet 2001;38:356-60.

Tableau I. – Observations d’obstruction biliaire au cours du syndrome de Peutz-Jeghers publiées dans la littérature.Case-reports of biliary obstruction in patients with the Peutz-Jeghers syndrome published in the literature.

Âge/Sexe Circonstances de découverte

1ers symptômes (âge en années)

Aspect macroscopique de la région ampullairea

Traitement effectué Conclusion des auteurs

Réf.

20/F — Ictère modéré— Douleurs abdominales— Syndrome occlusif haut par invagination intestinale aiguë jéjunojéjunale et par obstruction de D2 par un volumineux polype

8 Volumineux (5 x 7 cm) polype duodénal occupant complètement D2

— Résection chirurgicale du polype duodénal— Réduction de l’invagination intestinale aiguë— Anastomose cholédoco-jéjunale et duodénectomie partielle

Obstruction de l’ampoule par un volumineux polype duodénal intraluminal

[4]

9/F — Ictère— Fébricule— Syndrome occlusif haut par invagination intestinale duodénojéjunale

3 Déformation ampullaire avec un fin feuillet épithélial recouvrant la papille

— Résection de D4 et du jéjunum proximal— Sphinctéroplastie— Résection d’un polype juxta-ampullaire

Obstruction biliaire par modification anatomique du duodénum et du jéjunum proximal secondaire à une invagination intestinale prolongée

[8]

44/H — Ictère— Douleur épigastrique

33 Nombreux petits polypes sessiles obstruant partiellement l’ampoule

Anastomose cholédocojéjunale

Polype hamartomateux de la voie biliaire principale

[7]

30/H — Ictère— Syndrome occlusif haut

? Polype de 5cm entourant l’ampoule

Duodénopancréatectomie céphalique

Obstruction biliaire par un polype duodénal entourant l’ampoule

[6]

58/F — Ictère— Syndrome occlusif haut

28 Polype périampullaire responsable de l’invagination duodénojéjunale.

— Résection du choédoque avec anastomose hépaticojéjunale— Duodénectomie partielle— Ligature du Wirsung

Obstruction biliaire et pancréatique par l’invagination duodénojéjunale

[5]

29/H — Cholestase— Syndrome occlusif haut

8 Polype d’allure villeuse de 4,5 cm étendu du genu superius à la région ampullaire

Duodénopancréatectomie céphalique

Obstruction biliaire par un polype duodénal avec pseudo-invasions atteignant et comprimant le cholédoque

Cette observation

F : femme ; H : homme.a endoscopique ou anatomo-pathologique.

Cholestase et syndrome de Peutz-Jeghers

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