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Syndromes myélodysplasiquesDiagnostic et thérapeutique
D. Guyotat
Saint-Etienne
Syndromes myélodysplasiquesCaractères généraux
Pathologie hétérogène Anomalie clonale d’une cellule souche
hématopoiétique Cytopénie (s) à moelle riche Dysplasie des lignées myéloïdes Evolution fréquente vers LAM 10-20% des anémies du sujet âgé
Physiopathologie
Hématopoïèse Hématopoïèse inefficaceinefficace
Transformation Transformation leucémiqueleucémique
PrécurseurPrécurseur
Anomalie clonaleAnomalie clonale
Avantage de survieAvantage de survie
ApoptoseApoptose
ProliférationProlifération
Phase précoce
Phase tardive
Instabilité génétiqueInstabilité génétique
D’après P. Flandrin, 2007
Microenvironnement
PhysiopathologieApoptose cellules hématopoïétiques
Excès d’apoptose compensée par une prolifération accue des progéniteurs CD34+ (Parker, Blood, 2000)
Surtout lignée érythroïdeFas Ligand surexprimé (Claessens, Blood, 2005)
Activation caspases (Boudard, Leukemia, 2002) Implication mitochondries (Terhanchi, Blood, 2003) Déséquilibre de protéines pro/anti-apoptotiques
(Campos, Leuk Lymphoma, 2002)
PhysiopathologieAnomalies génetiques Prolifération clonale (G6PD) Anomalies cytogénétiques Mutations (tardives): TP53 Ras
TET2 (Delhommeau ASH 2008)
SNP-array : decription de regions remaniees 7q, 11q, 14q
Rôle de la telomerase Mutations (formes familiales) (Kirwan ASH 2008) Racourcissement télomeres (exposition
professionnelle) (Rollison ASH 2008)
PhysiopathologieAnomalies épigénétiques
Pertes d’expression parHypermethylation genes suppresseurs de
tumeurs p15 (DMT)Conformation de la chromatine (HDAC)
MethylomeProfil lie a la survie (Martin ASH 2008)
Methylation plus faible dans les faibles risques
Hypomethylation precoce sous 5-AZA (Martin ASH 2008)
PhysiopathologieMicroenvironnement
Anomalies du homing Anomalies fonctionnelles cell stromales
ConfluenceSécrétion cytokinesSupport hématopoïèse
Fibrose non rare IL-1, TNFα, TGFβ, IFNγ Rôle du système immunitaire
Etiologies
SMD primaires SMD secondaires
Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD) Agents alkylants (3 à 10 ans) Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) Radiothérapie
Environnementales Benzène, pesticides, herbicides, tabac
Age moins élévé Dysmyélopoïèse +++ Evolution rapide en LAM Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des cas
Epidémiologie
Incidence : 3 à 5 / 100 000 hab / An Augmentation de prévalence
Meilleur diagnostic Vieillissement de la population
50 – 70 ans : 3 à 15 / 100 000 Hab / an > 70 ans : 15 à 50 / 100 000 Hab / an
Augmentation survie
15-20 des anémies du sujet age (Guralink, Blood, 2004)
Rare chez l’enfant
Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007
Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) Blancs > noirs > asiatiques 86% ont plus de 60 ans :
<1/100 000 en dessous de 60 ans 5.4/100 000 entre 60 et 64 ans 10/100 000 65-69 17/100 000 70-74 26/100 000 75-79 36/100 000 80-84
Survie médiane : 3 ans
0,7% 0,9% 1,5%
6,5%
16%
36%
33%
5,3%
0,4%0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
0-20 20-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90 90-100 >100
Tranche d'âge
% d
e pa
tien
ts
Registre français des myélodysplasies : pyramide des âges(Courtoisie F. Dreyfus 2007)
Présentation, clinique Cytopénie
Anémie (90%)Neutropénie (30%)Thrombopénie (50%)
Manifestations générales (15-20%)VascularitesDermatoses (Sweet)BehcetPolyarthritesPlutôt formes évoluées, mauvais pronostic
Hémogramme
Anémie Normochrome, macrocytaire Arégénérative
Neutropénie PN dégranulés Anomalie de segmentation
(Peuso-Pelger)
Thrombopénie Fréquente Anisocytose plaquettaire
Myélogramme
• Indispensable• Moelle riche ou
normocellulaire• Prélèvement de bonne
qualité• Dysplasie• Excès de blastes• Fibrose possible (aspiration
difficile)
Lignée erythroblastiqueErythroblastes mégaloblastoïdesAnomalies nucléaires (Chromatine,
Multinucléés, Fragmentation nucléaire
Lignée érythroblastique
Défaut d´hemoglobinisationPonctuation basophile
Coloration de Perls Sidéroblastes en anneau
Lignée granuleuse
Myélocytes, métamyélocytes, polynucléaires dégranulés
Lignée granuleuse
Excès de cellules immaturesCorps d’AuerPolynucléaires pseudo-PelgeroïdesAnomalies de condensation de la chromatine
Lignée plaquettaire
MicromégacaryocytesGrands Mégacaryocytes multinucléésMégacaryocytes à noyau non lobulé
Cytogénétique (médullaire)
Examen capitalValeur diagnostique : SMD primaires Valeur pronostique (score IPSS)Thérapeutique (5q-)
Anormal50% SMD primaires95% SMD chimio-induits
Type d’anomalies Pertes chromosomiquesGains, translocations
Monosomie 7
Monosomie 7
Trisomie 8
Trisomie 8
Caryotype complexe
Caryotype complexe
CytogénétiqueAnomalie % MDS / t-MDS Risque de progression /
LAM
Del(20q) 5-7% Faible
Syndrome 5q- 5% Faible
Monosomie Y 8% Faible
11q23 5-6% / 2-3% Intermédiaire
Trisomie 8 10% Intermédiaire
17p- 7% Fort
Monosomie 7 5% / 55% Fort
Monosomie 5 10-20% / 40% Fort
Caryotype complexe 10-20% / 90% Fort
Catenacci, Blood Rev, 2005
Difficultés diagnostiques
Cytologie sans dysplasie évidente20% hypocellulaire, ou aspiration difficile (BM)
Caryotype Anomalie dans 50% des MDS primaires
Diagnostic différentielMédicaments…Infections virales (Parvovirus B19, HIV)Cirrhose
Immunophénotypage sur moelleFeuillard, Blood, 2004
Dysplasie granuleuse (84% des cas) Expression asynchone (CD71…) Phénotypes aberrants (CD34)
Moelle normale Moelle AREB
Culture de progéniteurs
Anomalies quantitatives A. qualitatives (rapport clusters/colonies)
CFU-GM (x 100) Clusters (x 100)
Classifications Liées à la biologie et à la clinique des SMD Importante pour la prise en charge des patients et la
décision thérapeutique
FAB (1982) Morphologie % blastes médullaires
OMS (2001, 2008) Cytogénétique
Score IPSS (1997) Score pronostic
Score WPSS (2007) OMS + cytogénétique + transfusion
Classification FAB (1982)
Type Sang Moelle
AR Blastes < 1%Anémie arégénérative souvent macrocytaire +/- neutropénie+/ thrombopénie
Blastes < 5%
ASIA Sidéroblastes en couronne > 15%
AREB Blastes < 5%Cytopénies 2-3 lignées
5% < Blastes < 20%
AREB-T Blastes > 5% 20% < Blastes < 30%+/- Corps d’Auer
LMMC Blastes < 5%Monocytes > 1 G/L
Blastes < 20%Présurseurs monocytaires dystrophiques
Classification OMS (2001)Type Sang Moelle
AR Anémie Blastes < 5%Dysplasie érythroïde isolée
AR + sidéroblastes Anémie AR + 15% sidéroblates en anneau
Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
Cytopénies AR + dysplasie de 2 ou 3 lignées
CRDM + sidéroblastes Cytopénies CDRM + 15% sidéroblastes en anneau
AREB (1 et 2) CytopéniesBlastes < 5%Monocytes < 1 G/L
1 : 5% < Blastes < 10%
2 : 10% < Blastes < 20%
Syndrome 5q- Anémie + Plaquettes N ou
SMD inclassable
Classification OMS 2008
Cytopénies avec dysplasie unilignée (jusqu’à 2 cytopénie)
Unification CRDM CRDM-RS CMML juvénile SMD/SMP inclassable LMC bcr/abl négative ARS avec thrombocytose (provisoire)
Le syndrome 5q- (Van den Berghe Nature 1975)
Anémie macrocytaire Plaquettes N ou élevées Prédominance féminine Moelle :
Dysplasie mégacaryocytaire Blastes < 5%
Délétion 5q isolée (variable, région commune q31-32)
Délétion gêne RSP14 Sensibilité au lenalidomide
Score IPSS Greenberg Blood. 1997
Blastes médullaires Cytogénétique Nb de cytopénies
P. Flandrin
Survie globale et survie sans
transformation suivant IPSS
Greenberg Blood 1997
Score OMS et pronostic
Traitements « Palliatif », de la cytopénie
Transfusions (et chélation) Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) Androgènes
« Curatif », agissant sur la maladie Immunosuppresseurs Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) Imides (thalidomide, lenalidomide) Agents à visée épigénétique (inhibiteurs de DMT et de
HDAC) Chimiothérapie anti-leucémique (dont autogreffe) Allogreffe
32%
6%
18%
44%
Abstention
Transfusion
EPO
Autre
Traitements initiauxSMD faible risque (données GFM)
« Instantané » de la prise en charge en 2008 (GFM) KELAIDI ASH 2008
919 patients vus pendant une semaine (février 2008) dans 74 centres du GFM en consultation, hospitalisation ou hôpital de jour
28% de sujets de plus de 80 ans Un grand nombre de caryotypes effectués (82%) Une majorité de SMD de faible risque (71%) Prise en charge principalement ambulatoire : consultation 40% et
hospitalisation de jour 46% (principalement pour transfusions) Hospitalisation traditionnelle 13%
Pour infection ou thrombopénie 35% Pour traitement 65%
Traitements Transfusions 65% (24,9% chélatés) EPO 47,4% (taux de réponse globale 51%)
« Instantané » de la prise en charge en 2008, par le GFM KELAIDI ASH 2008
Différence de prise en charge entre <65 ans et >80 ans Traitement de support EPO Hypométhylants
AlloBMTChemo High DoseChemo Low DoseESAHypomethylating AgentSupportiveAndrogensLenalidomide
Traitements reçus<65 ans >80 ans
Transfusions érythrocytaires : recommandations GFM
Seuil d’HbLe seuil critique d’Hb pour des transfusions érythrocytaires se situe généralement à 8 g/dL • Toutefois, ce seuil a généralement été fixé pour des
populations plus jeunes, hospitalisées, etc…• seuil supérieur à 8 g/dL dans toutes les circonstances avec
une co-morbidité associée ( consommation d'O2)
Qualité de vieLa finalité de la transfusion est de participer au maintien optimal d'un certain degré de qualité de vie. Il convient d'évaluer l'impact de la transfusion sur l'asthénie physique aux efforts de la vie courante, son retentissement sur les capacités intellectuelles voire le comportement pour fixer le seuil transfusionnel, qui sera aussi individualisé que possible
Nb de CGR à apprécier en fonction :- du volume sanguin total du patient- de la concentration d’Hb souhaitée (Δ Hb)- Attention à la surcharge
En général chez l'adulte : 2 CGR, renouvelés dans certains cas le lendemain afin d'atteindre le seuil souhaité
D’une façon générale, il est donc souhaitable lors de chaque série de transfuser un nombre suffisant de CGR, de façon à remonter le taux d’Hb au dessus de 12 g/dL environ, pour éviter que le patient ait en permanence un syndrome anémique.
Transfusions érythrocytaires
Evolution selon besoins transfusionnelsMalcovati Hematologica 2006
Hémochromatose
Environ 1/3 des patients Apparaît après 20 CGR Risque si ferritinémie > 1000 Risque essentiel : insuffisance
cardiaque (en 4 ans) La prévention améliore la survie
Indications de chélation
Sujets les plus jeunes : moins de 70 ans Faible grade : IPSS Low; Int -1 Survie supérieure à 4 ans : Pas de comorbidité associée Greffe Allogénique
Hémochromatose : traitement Déferoxamine :DESFERAL
Toxicité : visuelle, auditive, cutanée 40 à 50mg/Kg 6 jours sur 7 en 8 à 12
heures en SC 2 à 3g IV lors des transfusions :pas intérêt
Deferriprone ou L1 Chélateur per os Agranulocytose dans 0,3% des cas Très efficace sur h. cardiaque
Deferasirox (Exjade, ICL670)
20-30 mg/kg per os Effets secondaires
◘ Troubles digestifs - rash cutané◘ Augmentation créatinine > 33% de la
valeur dans 40% des cas ( Au delà des valeurs normales dans 16%)
Pas d’agranulocytose
EPO : données GFM (S. Park, ASH 2006)
Response*No
Response totalRate of
response
EPO alone 113 79 192 58,9%
EPO+G-CSF 46 35 81 56,8%
Darbepoietin 88 45 133 66,2%
Darbe+G-CSF 17 10 27 63,0%
P=0.59*IWG2000
Predictive factors of response to EPO in multivariate analysis (IWG 2006)
Variable Number of pts Risk, OR 95% CI p
EPO level
>200 92 1 -
<200 248 2,91 1.63-5.19 0,0003
IPSS score
int-2/High 43 1 -
low/ int-1 303 5.68 1.87-17.28 0.002
Transfusion
yes 221 1 -
no 182 2.55 1.62-4.006 <0.0001
Age, type of EPO, WHO , ERB, blasts, dysplasia, not significant in multivariate analysis
Thrombopénie
Prévalence :40 à 65 % des MDS (<100 G/l). Environ 50% de formes avancées
Responsable de 14 à 24% des décès Thrombopathie associée fréquente Traitement
Transfusions plaquettairesAndrogènes (danatrol)Il-11, romiplostim (AMG531)
Romiplostim et thrombopénie chimio-induite au cours du traitement par Azaciditine des SMD de faible risque (Kantarjian, ASH 2009)
1000
-100
10
D1 D8 D15 D22Cycle 1
Nu
mér
atio
n p
laq
uet
tair
e m
édia
ne
109/L
Cycles de traitement
PlaceboRomiplostin 500 µgRomiplostin 750 µg
BL D1 D8 D15 D22Cycle 3
D1 D8 D15 D22Cycle 4
IFUP EOT
50
Traitements à visée étiologique
Traitements à visée étiologique
Immunosuppression Agents différenciants : AraC, ATRA Trioxyde d’arsenic Thalidomide, lenalidomide Agents à visée « épigénétique »
Déméthylants (5-azacitidine, décitabine)Inhibiteurs d’HDAC (ac. valproïque, vorinostat)
Chimiothérapie intensive Greffe de CSH
Immunosuppression
Rationnel Critères de réponses
Age <60 ans
HLA-DR15
Durée des transfusions
(moelles pauvres) 133 Patients traités 74 ATG 44 ATG +Ciclosporine 14 Ciclosporine
AraC faible dose
Peu de données solides Une seule étude randomisée AraC (10
mg/m2X2 pendant 21 jours) vs palliatif : pas de bénéfice de survie (31% PR/CR) (Miller, Ann Hematol, 1992)
LDARAC +/- GM-CSF ou IL3 : sur 201 pts, 17.8% CR 9% décès toxiques (Zwierzina, Leukemia 2005)
Thalidomide - lenalidomide
Mode d’action mal connuAngiogénèseImmunosuppressionAntiprolifératif?
Thalidomide 15-20% de réponses (formes favorables)Toxicité importante
Lenalidomide et 5q-
80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q-
Hématotoxicité initiale importante (G-CSF) Rémissions cytogénétiques Possibilité d’émergence de clones
secondaires chez les patients en RCC Activité également dans les 5q- non isolés Mécanisme d’action inconnu
5-Azacytidine (Vidaza)
Initialement : Agent antimitotique (1964) Depuis 10 ans: renouveau pour son effet
déméthylant Méthylation
se fait au niveau des promoteurs sur des groupements cytosines (« îlots CpG »).
Empêche l’accès à l’ADN du promoteur de facteurs de régulation
Certains gênes suppresseurs de tumeur sont hyperméthylés (p15)
Résultats 4 études publiées Vidaza actif dans tous les types de SMD 45 à 61% de réponses
8-10% de rémission, 15-20% de réponses partielle, 30-40% d’amélioration
Amélioration significative de la survie (± indépendamment de la réponse)
Diminution du taux de transformation en leucémies aiguës (21 vs 12 mois en médiane)
Amélioration de la qualité de vie Meilleurs résultats si caryotype N ou +8?
Azacitidine Survival Study(Fenaux ASH 2007)
AZAAZA 75 mg/m75 mg/m22/d x 7 d q28 d/d x 7 d q28 d
CCRCCRRandomizationRandomization
BSC was included with each armTx continued until unacceptable toxicity or AML transformation or disease progression
• Best Supportive Care (BSC) only• Low Dose Ara-C (LDAC,
20 mg/m20 mg/m22/d x 14 d q28-42 d/d x 14 d q28-42 d))• Std Chemo (7 + 3)
Screening/CentralPathology Review
Investigator CCRTx Selection
Baseline Clinical CharacteristicsN = 358
77
3939
4848
33
4343
4646
IPSS IPSS (%)(%) INT-1INT-1
INT-2INT-2
HighHigh
5858
3535
33
5858
3434
33
FAB FAB (%)(%) RAEBRAEB
RAEB-TRAEB-T
CMMLCMML
7070
7676
CCRCCRN=179N=179
6969
6868
Age (yrs) Age (yrs) MedianMedian
Pts Pts ≥ 65 (%)≥ 65 (%)
AZA AZA N=179N=179ParameterParameter
Overall Survival: ITT PopulationLog-Rank p=0.0001Log-Rank p=0.0001
HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Deaths: AZA = 82, CCR = 113
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Pro
po
rtio
n S
urv
ivin
gP
rop
ort
ion
Su
rviv
ing
CCRCCRAZAAZA
Difference: 9.4 monthsDifference: 9.4 months
24.4 months24.4 months
15 months15 months
50.8%50.8%
26.2%26.2%
Evaluation de la réponse: savoir attendre
3 (1 - 17) = nombre médian de cycles nécessaire pour obtenir une réponse 50% des réponses sont obtenues à près le
troisième cycle 75% après le 4em
90% des réponses sont obtenues après 6 cycles
La meilleure réponse est obtenue le plus souvent 2 cycles après
Le délai médian pour passer d’une RP/HI à une RC est de 3,2 mois
Le délai médian pour atteindre l’indépendance transfusionnelle est de 1,6 mois
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
91
50%(2 cycles)
12
3
9
6
6
12
3
34
15
1
Extrêmes : 1-22 cycles
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
Pro
bab
ilit
é cu
mu
lée
18
1
21
1
24Temps (cycles) :
Nombre de cas :
87%(6 cycles)
Vidaza : probabilité d’obtenir une réponseSilverman, JCO 2006, ASH 2008
Vidaza: toxicité
Hématologique Nadir J15-J16 du cycle Aggravation des cytopénies
~80% des cas Au premier et second cycles surtout avec atténuation
significative aux cycles suivants
Effets secondaires Erythème au point de ponction Troubles digestifs
Décitabine (Dacogen) Acceptation plus récente par la FDA IV exclusif : + difficile à utiliser Etude EORTC (octobre 2002-mai 2007)
Risque intermédiaire ou élevé ou LMMC, âge >60 ans
Décitabine 15mg/m² IV toutes les 8 heures pendant 3 jours toutes les 6 semaines versus BSC
avantage en survie sans progression mais pas en survie globale (médiane de tt : 4 cycles)
Decitabine
100
80
60
40
20
0
0
Supportive care
Survie sans progression
2418126 30
Mois
10
30
50
70
90
36
100
80
60
Decitabine40
20
0
0
Supportive care
Survie globale
2418126 30
Mois
10
30
50
70
90
36 42
Décitabine : étude EORTCWIJERMANS ASH 2008
Agents hypométhylantsEn résumé
Dans les formes avancées, intérêt du Vidaza (réponses, survie)
Actif également dans les formes de bas grade (réponses)
Vidaza utilisable en entretien après chimio d’induction
Toxicité non négligeable
Allogreffes de CSH
Qui ?
Comment ?
Quand ?
Pour quoi ?
Allogreffes de CSH
Difficultés méthodologiques: Multiples études en général rétrospectives
ou pilotes Peu d’essais prospectifs Multiples entités (dont LA) Traitements antérieurs hétérogènes Conditionnement hétérogènes
Allogreffes : Données générales
Allogreffe = seul traitement curatif actuel TRM, GVH et taux rechutes élevés
Moelle ou CSP Conditionnement myéloablatif ou atténué Greffon familial, non-apparenté, sang placentaire
Importance du statut tumoral à la greffe
Rôle aggravant de la surcharge martiale et des co-morbidités
Progrès importants ces 5 dernières années(Anti infectieux, immunosuppresseurs, chélation)
75
Conditionnement : Std vs RIC
836 patients EBMT 1997-2001 (Martino, Blood 2006)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
P<0.0004
Survie globale selon l’IPSS
40302010 50
Int2Int1élevé
Mois
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
60 70 80 90
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0
Survie globale selon la cytogénétique
40302010 50
défavorablefavorableIntermédiaire
Temps (mois)
0.1
0.3
0.5
0.7
0.9
60 70 80 90
Allogreffe : les facteurs pronostiques traditionnels persistent
Greffes : Attitudes consensuelles
MDS de haut risqueAllogreffe indiquée si <65ans, et donneur géno
ou phéno-identique (SP?)
En situation non évolutive: en réponse post induction
Conditionnement Myéloablatif (<50 ans, blastose >5%) Conditionnement atténué (RC, >50 ans)
Co morbidités
Greffe : attitudes consensuelles
MDS de faible risqueSurveillance
évolution IPSS, besoins transfusionnels, surcharge en fer
Selon âge, choix du patient…Conditionnement? Co morbidités +++
En conclusion Diagnostic et pronostic
Myélogramme et cytogénétique Traitement de support
Dans tous les casParfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade)
Traitement spécifiqueLenalidomide (5q-)5-Azacytidine (haut grade)Allogreffe (haut grade, <65 ans)