Thema: Pneumonie Thema: Bronchialkarzinom … · • > 700.000 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP)/Jahr in BRD ... GM-CSF als Therapieoption bei sCAP/ARDS . Aerosoliertes

Thema: Pneumonie

Thema: Bronchialkarzinom

Referent: Prof. Dr. J. Lohmeyer

Pneumonie – eine Volkskrankheit mit hohem „Medical Need“ • > 700.000 Patienten mit ambulant erworbener Pneumonie (CAP)/Jahr in BRD • > 240.000 Krankenhausaufnahmen/Jahr wegen CAP („Volkskrankheit“) • > 100.000 weitere Pneumonien/Jahr in Form von HAP, HCAP, VAP • > 2 Mio. Kinder unter 5 Jahren sterben weltweit an CAP/Jahr

(mehr als durch AIDS, Malaria und Masern zusammen) • Pandemisches Potential (Influenza-, Coronaviren)

15. Patientenforum Lunge, 4. Juni 2016, Gießen

100 Patienten mit Lobärpneumonie – Placebo-kontrolliert Letalität ohne Antibiotika 27 % Letalität mit Antibiotika 8 % Beitrag des Immunsystems ca. 70 % Beitrag von Antibiotika ca. 20 % Versagen von Beidem ca. 10 %

Evans & Gaisford. Treatment of pneumonia with 2-(p-amino-benzene-sulphonamido) pyridine. Lancet 1938, 2:14-18.

Bedeutung von Antibiotika und körpereigener Abwehr bei Lobärpneumonie (Pneumokokkenpneumonie)


Pneumonie: Sterblichkeit seit 70 Jahren unverändert

4

Tote

/100

,000

Einführung Antibiotika

Center for Disease Control, US Dept. Health & Human Services


Was ist so besonders bei Infektion und Inflammation am Organ Lunge?

<1 µm • 80m2 Oberfläche – 11.000 Liter Luft/Tag

• Notwendigkeit des Gasaustausches trotz Pathogen-Wirt-Auseinandersetzung

• Notwendigkeit effizienter Pathogen-Elimination durch angeborene Immunität

• Vorliegen Kompartiment-spezifischer Immunregulation


10-15 % der stationär aufgenommenen Patienten mit Pneumonie

sterben trotz angemessener Antibiotikatherapie

In 12.5 % der Fälle tritt eine Sepsis als Folge der Pneumonie auf

CAP/sCAP/ARDS

Aufnahmetag Tag 3


ARDS • 12,5 % aller Patienten > 24h auf

ICU • Sterblichkeit 30 – 70 % • Sepsis / Pneumonie als

Hauptursache Sepsis (SepNet) • 23% aller Patienten auf ICU • Sterblichkeit 55 % • Pneumonie ist Hauptursache

Keine pharmakologische Therapie

Ware & Matthay; NEJM 2002

ARDS und Pneumogene Sepsis


Multiresistente Gram-neg. Bakterien

Lancet Inf Dis 2013

Carbapenem-resist. P. aeruginosa

www.ecdc.europa.eu, 2012

Tower.com


• Häufigste lebensbedrohliche, im Krankenhaus erworbene Infektion

• Gram-negative Erreger überwiegen

• Kalkulierte Therapie: Betalaktam + Chinolon/ Aminoglykosid

N Engl J Med 360;5

www.ecdc.europa.eu

Nosokomiale Pneumonie

Entdeckung neuer Antibiotika Klassen

Die Antibiotika Pipeline ist nahezu leer


Nov. 25th, 2009: 21-jährige Frau mit akutem Lungenversagen

schwere Hypoxämie (arterieller Sauerstoffpartialdruck 40mmHg, SO2 50%) Azidose (pH 7.04, Laktat18 mmol/l) Vorgeschichte mit Husten, Kopfschmerzen, Fieber seit 5 Tagen keine Vorerkrankungen

Sofortiger Beginn einer invasiven Beatmung mit 100% Sauerstoff Blood: l Lymphopenie, leicht erhöhtes CRP (28mg/l) LA: bilaterale Infiltrate


BAL Zytologie:

ExMa

Ly rAM PMN

16% Makrophagen

54% Lymphozyten 80% T-Lymphos 63%CD8+

30% PMN

Schwere Hämorrhagie

qRT-PCR positiv für pandH1N1

Bronchoalveoläre Lavage


• Direkt nach Aufnahme intubiert • 3 Wochen invasiv beatmet • ECMO – extracoporale Membranoxygenierung


WHO, 2011

>200.000 stationäre Einweisungen pro Jahr wegen CAP; 200.000 zusätzliche nosokomial erworbene Pneumoniefälle; 18.000 Todesfälle/Jahr in Deutschland

Pandemisches Potential (Influenza Virus) und neue (“emerging”) Erreger, z. B. SARS

Letalität der schweren Pneumonie ist seit 60 Jahren unverändert - 10-15 % der stationär aufgenommenen Patienten mit Pneumonie sterben trotz angemessener Antibiotikatherapie aufgrund Progression zum akuten Lungenversagen oder Sepsis

Anstieg Antibiotika-resistenter respiratorischer Pathogene Kein Erregernachweis in ca. 70% aller Einsendungen (CAPNETZ, 2009)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

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in

Mio

/Jah

r

Pneumonie – hohe sozioökonomische Relevanz und Notwendigkeit innovativer Therapiekonzepte

Pneumonie – KONTROLLE der INFLAMMATION als Schüssel zum Überleben

Definition neuer, wirts-basierter therapeutischer Zielstrukturen zur Attenuierung des Lungenschadens, zur Verbesserung der Wirtsabwehrfunktion und zur Beschleunigung der Geweberegeneration bei schwerer Pneumonie und Translation dieser Aspekte in die Klinik

Gewebsschaden Reparatur

Entzündungs-Initiierung/- Terminierung

Pathogenelimination Gewebsschädigung/-

reparatur

Bakterien Viren Pilze

BASC

AEC II / TAC

DC

M2-Mϕ

PMN

Regeneration Anti-Inflammation

Resolution

M1-Mϕ

PAMP/DAMP

PRR

Inflammation

MC

ExMϕ Erreger-Elimination

AEZ Apoptose Rekrutierung

Potentielle Zielstrukturen zur interventionellen Beeinflussung der pulmonalen Immun- und

Entzündungsantwort bei Pneumonie

Erreger Wirt

Mikrobiom/Metagenom-,

Epigenom-, MiRom-, Transkriptom-Analysen

Bioinformatik,

pathway/network modelling

Hochauflösende

molekulare Bildgebung

13-Parameter Durchflußzytometrie

Kleintierbildgebung

Humane/murine

Proben-/Gewebebank

Komplexitätslevel Zentrale Technologien Ziele

Etablierung von Biomarkern

Definition therapeutischer

Zielstrukturen auf Wirtsseite

Überprüfung neuer

Therapien in präklinischen Modellen

Initiierung von Phase II

Studien

Optimierung von Verlaufsprädiktion,

Diagnostik und Therapie der viralen Pneumonie

Zell- und Erregerspezifische

Signaturen & Signalnetzwerke

Molekulare Interaktion

Zell-Zell-Interaktion

Organfunktion

&

Epitheliales GM-CSF als zentraler Faktor für Immunabwehr und alveoläre Reparatur

Zirbes et al, unveröffentlicht Unkel et al, J Clin Invest, 2012

Cakarova et al, Am J Respir Crit Care Med, 2009

Alveoläre Schädigung

Intakte Barrierefunktion

Intakte Barrierefunktion

Influenza A Virus

CD103+ DC

Expansion Aktivierung

Migration

Virus- Eliminierung

MLN

antigen-spez. CD8+ T Zellen

GM-CSF

AEC II

Proliferation

epitheliale Barriere-

regeneration K. pneumoniae

GM-CSF als Therapieoption bei sCAP/ARDS

Aerosoliertes GM-CSF zur Behandlung der schweren Pneumonie/ des Pneumonie-assoziierten ARDS

Individueller Heilversuch n=6 sCAP/VAP

Phase 2a/b Studie

http://bilder.tibs.at/pics_medium/233.jpg

-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Tage (d)

GM-CSF GM-CSF

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

d-1 d3-4 d7-8

CD

80 M

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-0.2

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1.0

CD

206

MFI

(log

fold

incr

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von

d-1

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d-1 d3-4 d7-8

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d-1 d3-4 d7-8

HLA

-DR

MFI

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)

GM-CSF inhalation aktiviert alveoläre Makrophagen und induziert einen M1-Phänotyp bei ARDS Patienten

CD80 (M1) CD206 (M2) HLA-DR (=MHCII)

GM-CSF unbehandelt

p=0.068 p=0.011

Herold et al, Am J Respir Crit Care Med, 2014

Einschlußkriterien: • Diagnose eines Pneumonie-assoziierten ARDS • Notwendigkeit nicht-invasiver oder invasiver Beatmung mit FiO2 ≥ 50% über >5 Tage

paO

2/FiO

2 (Δ

to d

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-20

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

GM-CSF unbehandelt

Oxygenierung

Reduktion in Morbiditätsscores (SAPS, p=0.036 and SOFA, p=0.068)

p=0.0035

GM-CSF Inhalation verbesserte signifikant die Oxygenierung und reduzierte die Morbidität

in ARDS Patienten

Herold et al, Am J Respir Crit Care Med, 2014

Randomisierte, doppel-blinde, multicenter, Phase IIa Studie


FACS-Core Facility FACS-basierte Isolation

•PDGFRα+ SCA-1 + CD45- TER119- •1000 MSC

Expansion 1 x 106 MSC

Pilotstudie

Zell-basierte Therapien im ARDS

MSC

KM-Leukozyten

Isolierte humane Lunge

Kiss et al., Eur Respir J 2010

Krasteva et al, PNAS 2011; Guazzone et al, Int J Androl 2011 Hackstein et al, PLoS ONE accepted 2012


24

Evaluation of the German Center for Lung Research (DZL), Berlin, October 26th, 2015

12.07.2

Quantius et al, submitted Jankauskaite, Vazquez et al, unpublished

Sftpc Scgb1a1 Dapi

EpC

am

α6

CD45- CD31-

CD24 β4

α6+β+CD24low

stem cell fraction

Stem cell-based 3D lung (re-)generation model

PBS 3T3 BM-MSC

% s

urvi

val

dpi

d8 d11 d15 d21

CCSP SPC

Therapie der Pneumonie – aktuelle Perspektive und Vision

Verbesserung der ´Host Defense´

Begrenzung des Organschadens

Induktion der Geweberegeneration

Erregerelimination

„Injury“ Phänotyp Reparatur Phänotyp

Funktionelle (Re-)programmierung residenter und rekrutierter alveolärer Zell-populationen in spezifische Phänotypen im

Kontext des Infektionsverlaufs

Host Defense Phänotyp

wnt/FGF10/FGFR2b

IL1RA PKR/IFNß/TRAIL

Etablierung relevanter Mediatoren als neue adjunktive Therapien

GM-CSF

Lungenkrebs/ Bronchialkarzinom


Lungenkrebs in Deutschland

www.rki.de

Lunge (Mann)

Krebsmortalität (2007-2008)

Lunge (Frau)

www.rki.de


Lungenkrebs in Deutschland

Überlebensrate (2007-2008)


McMullan DM, Cohen GA. N Engl J Med 2006;354:397-397.

Radiographic Evidence Linking Tobacco Use and Lung Cancer


• Die zelluläre Genese von Lungenkarzinomen • Die genetischen und epigenetischen Mechanismen der

Pathogenese von Lungenkarzinomen • Die Interaktion von residenten und metastasierenden

Tumorzellen mit gewebsspezifischen Mikromilieus • Resistenz und Progression: Die Veränderung von

Lungenkarzinomen im Krankheitsprozess und bei Behandlung

• Strategien zur Verbesserung der klinischen Behandlung und Prävention

Themen der Lungentumor-Forschung im DZL


Herbst et al, NEJM 359:13, 2008

Molekulare Zielstrukturen: Epidermal growth factor receptor (EFGR)


Molekulare Zielstrukturen: Epidermal growth factor receptor (EFGR)




Shaw AT et al. N Engl J Med 2014;370:1189-1197.

Response to Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer (NSCLC).

Crizotinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer,

Molekulare Zielstrukturen: Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)

Ceritinib in ALK-Rearranged Non–Small-Cell Lung Cancer, NEJM 2014


Projektbereih: Tumor-Stroma-Interaktion

Rudolf Virchow (1863): Leukozyten in Tumoren Harald Dvorak (1964): „Ein Tumor ist eine Wunde, die niemals heilt.“ Hanahan & Weinberg (2011): Entzündung als „Hallmark of cancer“

Tumor-Stroma-Interaktion



Hauschild & Mohr, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 3):2–5

Immune Checkpoint Inhibitoren (anti-PD-1; anti-PD-L1)


Melosky et al., Clin Oncol 34:1676, 2016

Borghaei H et al. N Engl J Med 2015;373:1627-1639.

Overall Survival, Duration of Response, and Progression-free Survival.

• Tumorprobenbank • Molekulare Analyse • Epigenetik • Tumor - Stroma - Interaktion • Tumorstammzellen • Therapieresistenz • Präklinische Modelle • Klinische Studien

DZL-LC: Lung Cancer


chirurgische Resektion von Lungentumoren in der

UKGM/Kerckhoff-Klinik

frisches Tumorgewebe

Paraffin- Histologie

Primärzellkulturen

Vimentin Pancytokeratin CK 7

unmittelbare pathologische

Dissektion

Molekular- biologie -80°C

aktueller Bestand: > 150 Primärtumore

Lungentumore in der UGMLC-Gewebebank

Vernetzung mit der DZL-Biobank


Etablierung von Lungtumormodellen in der Maus

subkutane und orthotope Lungentumormodelle

primäre Lungen- tumormodelle

metastatische Lungentumormodelle

transgene Lungentumormodelle

KRAS RASSF1-/-

Mise N et al., J Biol Chem. 2012 Pullamsetti SS et al., Oncogene. 2012 Savai R et al., Neoplasia. 2009 Savai R et al., Cancer Res. 2007 Nitzki et al., Oncogene 30:4428, 2011 Henneke et al., Am J Respir Crit Care Med. 2010 Zanocco et al., PLosOne. 2011 Kossler et al, Hum Mol Genet. 2011


fpvCT

Heart Lung

Control Tumor lung

Tumor Imaging

micro CT

MRI Savai R et al., Neoplasia. 2009 Savai R et al., Cancer Res. 2007 Savai R et al., J Immunother. 2006 Henneke et al., Am J Respir Crit Care Med. 2010 Savai R et al., Am J Pathol. 2005 Greschus S et al., Neoplasia. 2005


Fibroblasten Blutgefäße Entzündungs-

zellen

Initiation Progression Mestastasierung Therapieresistenz

HMOX, SDF1/CXCR4, PPARB

CCR2, TRAIL GM-CSF, MIF

Enolase-1

Projektbereich: Tumor-Stroma-Interaktion

Adhikary et al, PLoS One, 2011 Naruhn et al, Mol Pharmacol, 2011 Nuessle et al, Biol Chem, 2011 Nikam et al, Eur Respir J, 2010 Roderfeld et al, Hepatology, 2010 Kaddatz et al, J Biol Chem, 2010 de la Vega, Mol Cell, 2012 Stockert et al, Nucleic Acids Res, 2011 Pullamsetti et al, Oncogene, 2012 Savai et al, Expert Opin Investig Drugs, 2010 Nguewa et al, Expert Opin Investig Drugs, 2010 Henneke et al, Am J Respir Crit Care Med, 2010





Bergmann et al, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 3):6–11


Bergmann et al, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 3):6–11

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