Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie

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    28-Sep-2016

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  • DOI: 10.1111/j.1610-0387.2012.07926.x Leitlinien 363

    Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005 JDDG | 52012 (Band 10)

    EinleitungMethotrexat (MTX) wurde ursprnglichals Antimetabolit fr die Therapie malig-ner Erkrankungen entwickelt. Schon1951 wurde ber die Therapie der Psoriasis mit MTX erstmalig berichtet.Die Substanz wurde zu Beginn der 70erJahre zur Behandlung der Psoriasis inden Vereinigten Staaten zugelassen. An-fang der 90er Jahre erfolgte die Zulas-sung zur Behandlung der Psoriasis inDeutschland. Wie auch fr Ciclosporinbenutzt der deutsche Zulassungstext dieals berholt anzusehende Formulierungeiner Behandlung von schweren undschwersten Formen der Psoriasis. MTXwird in der deutschen [1] und in der europischen S3-Leitlinie [2] als kon -ventionelle Standardtherapie insbeson-dere zur Langzeittherapie der mittel-schweren bis schweren Psoriasis vulgarisempfohlen. Nach einer Untersuchungaus dem Jahr 2005 ist MTX in Deutsch-land, nach Fumarsureestern, die amhufigsten von Dermatologen einge-setzte konventionelle Systemtherapie zurBehandlung der Psoriasis [3]. MTX wirdauch zur Therapie pustulser underythrodermatischer Formen der Psoria-sis, bei der Pustulosis palmoplantarisund der Acrodermatitis continua Hallo-peau verwendet.Methotrexat wird auerdem bei einerReihe von anderen dermatologischenKrankheiten eingesetzt, die durch einechronische entzndliche Infiltration vor

    allem von T-Zellen gekennzeichnet sind,so bei Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis lichenoides, schwerer atopischer Derma-titis, bei Kollagenosen sowie bei lympho-matoider Papulose und anderen primrkutanen, CD30-positiven lymphoproli-ferativen Erkrankungen.Zur antientzndlichen Therapie in derDermatologie wird MTX in niedrigerenDosierungen als in der Onkologie einge-setzt. Die bliche Dosis liegt bei 7,5 mg/Woche bis maximal 25 mg/ Woche.Methotrexat (4-Desoxy-4-Amino-10-Methylfolsure) wirkt als Folsure-Antagonist und hemmt die Aktivitt desEnzyms Dihydrofolatreduktase und damit letztlich die Synthese von wichti-gen Nukleosiden bei der DNS-Synthese.Neben einer so vermittelten Strung der Zellproliferation werden bei der Therapie chronisch entzndlicher Der-matosen zunehmend auch andere, im-munmodulatorische Wirkmechanismendiskutiert.Genetische Variationen im Folat-, Py-rimidin- und Purinstoffwechsel beein-flussen die individuelle Wirksamkeit undSicherheit der MTX-Therapie [4].Trotz der weltweit hufigen und jahr-zehntelangen Anwendung von MTX lie-gen vergleichsweise nur wenige qualitativhochwertige kontrollierte Studien vor, sodass ein groer Teil der Empfehlungenzur Therapie auf Erfahrung beruht. Inden letzten Jahren wurden bei Patientenmit Plaque-Psoriasis einige Vergleichs-

    studien durchgefhrt, so zwischen MTXund Ciclosporin [5], MTX und Adali-mumab [6] sowie MTX und Infliximabbzw. Briakinumab. Letztere zwei Studienliegen zum Zeitpunkt der Leitliniener-stellung noch nicht als Publikationen vor.Die Ergebnisse dieser Untersuchungenzeigen, dass mit einem klinisch relevan-ten Wirkungseintritt bei der Therapieder Psoriasis nach etwa acht bis zehnWochen zu rechnen ist, die maximaleWirksamkeit wird nach etwa 14 bis 16Wochen erreicht. Ein verstrktes Wie-derauftreten der mit MTX behandeltenErkrankungen im Sinne eines Reboundnach Absetzen der Therapie wurde bis-her nicht beobachtet. Ein deutlichesNachlassen der Wirkung unter andau-ernder Therapie (Tachyphylaxie) wurdefr MTX nicht beschrieben. hnlich wiebei der Behandlung mit anderen syste-mischen Therapien einschlielich derBiologics, kann es bei einem kleinen Teil der Patienten mit Psoriasis (510 %)in der Langzeittherapie zu einer Ab-schwchung der Wirksamkeit kommen(Verlust der PASI75 Antwort) (StudieM10-255, Reich et al., Abstrakt, EADVGteborg 2010).Die im Folgenden aufgefhrten Empfeh-lungen umfassen die wesentlichenAspekte der Therapie mit MTX in derDermatologie unter besonderer Berck-sichtigung der Behandlung der Psoriasis.Sie sind nach den aktuellen Erkenntnis-sen der wissenschaftlichen Literatur und

    Leitlinie

    Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie

    Methotrexate therapy in dermatology

    Kristian Reich1, Silja Domm2, Ulrich Mrowietz2

    (1) Dermatologikum Hamburg(2) Psoriasis-Zentrum an der Abt. Dermatologie, Universittsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

    RedaktionDr. Alexander Nast,

    Berlin

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    JDDG | 52012 (Band 10) Deutsche Dermatologische Gesellschaft Journal compilation Blackwell Verlag GmbH, Berlin JDDG 1610-0379/2012/1005

    der bisherigen therapeutischen Erfah-rung gestaltet.

    AnwendungsgebieteIn Deutschland ist Methotrexat fr dieBehandlung der juvenilen idiopathi-schen Arthritis (JIA), der rheumatoidenArthritis, der Psoriasis-Arthritis (PsA)und der Psoriasis zugelassen. Als immun-modulatorische/immunsuppressive The-rapie wird MTX darber hinaus beichronisch-entzndlichen Darmerkran-kungen eingesetzt. Eine breitere Erfah-rung bei Kindern und Jugendlichen liegtneben der Behandlung der JIA auch ausder Therapie von schwereren Formen der zirkumskripten Sklerodermie vor.Andere dermatologische Indikationen,bei denen positive Erfahrungen mitMTX berichtet wurden, sind Tabelle 1zu entnehmen.

    PsoriasisAbweichend von der Zulassung zur The-rapie der schweren und schwersten Pso-riasis wird Methotrexat in der deutschenS3-Leitlinie fr die Therapie der mittel-schweren bis schweren Plaque-Psoriasisund, aufgrund der Kinetik des Wir-kungseintritts, insbesondere fr dieLangzeittherapie empfohlen [1]. Gem

    neuerer kontrollierter Studien kann einemindestens 75%ige Verbesserung desPASI (PASI75 Antwort) bei etwa 40 %bis maximal 60 % der behandelten Patienten nach etwa 16 bis 24 Wochenerwartet werden. Bei der Mehrzahl derPatienten bleibt der Effekt in der Lang-zeittherapie erhalten (s. o.). Eine Wirk-samkeit von MTX bei Nagelpsoriasis istbislang nur vereinzelt dokumentiert [26,27]. In neueren Studien zeigt sich einemittlere Reduktion des Nail Psoriasis Se-verity Index (NAPSI) nach 24 Wochenum etwa 40 %, im Vergleich zu etwa 60 % bei Therapie mit Infliximab (StudieRESTORE von Schering-Plough jetztMSD; Reich et al., EADV Berlin 2009).Neben der Plaque-Psoriasis knnen auchdie psoriatische Erythrodermie, die Pu-stulosis palmoplantaris und die Akropu-stulosen erfolgreich mit MTX behandeltwerden.Bei der Therapie der Psoriasis-Arthritisist MTX die am hufigsten first-lineeingesetzte Basistherapie. Allerdings gibtes, im Gegensatz zu den TNF-Antagoni-sten, fr MTX keine Daten zu positivenEffekten auf den Progress radiologischerfassbarer kncherner Vernderungen.Eine deutliche Wirksamkeit von MTXin der Behandlung psoriatischer Spondyl -

    arthritis (Beteiligung von Wirbelsuleund Sakroiliakalfugen), Enthesitis undDaktylitis ist nicht zu erwarten [28].Verschiedene epidemiologische Untersu-chungen deuten auf eine Assoziation derPsoriasis mit dem metabolische Syndromund seinen Einzelkomponenten Hyper-lipidmie, bergewicht, Diabetesnei-gung und arterieller Hypertonie hin. Auf die Psoriasis selbst und auf die genannten Assoziationen wird das in ei-nigen Studien beobachtete vermehrteRisiko kardiovaskulrer Folgeerkrankun-gen einschlielich Herzinfarkt undSchlaganfall bei Patienten mit schwererPsoriasis zurckgefhrt. In einer groenretrospektiven Studie zeigte sich eine Abnahme des Risikos kardiovaskulrerErkrankungen bei mit MTX behandel-ten Patienten mit Psoriasis [29]. Einemgliche Erklrung ist ein protektiverEffekt der mittels MTX erreichten Kontrolle der psoriatischen Entzn-dungsreaktion.

    Auswahl von Patienten fr eineTherapie mit MethotrexatNicht mit Methotrexat behandelt wer-den sollten (absolute Gegenanzeigen): Frauen im gebrfhigen Alter ohne

    adquate Kontrazeption

    Tabelle 1: Andere dermatologische Indikationen fr MTX.

    Indikation Besonderheiten Referenzen Erwachsene Referenzen Kinder

    Pityriasis rubra pilarisSchlechter Therapieerfolg beiKindern!

    Dicken [7] Allison et al. [8]

    Pityriasis lichenoides acuta et chronica

    Said et al. [9] Lopez-Ferrer et al. [10]

    Lazaridou et al. [11]

    Atopische DermatitisLyakhovitsky et al. [12], Weatherhead et al. [13]

    Pustulosis palmoplantaris Adisen et al. [14]

    Lymphomatoide Papulose Yazawa et al. [15] Bories et al. [16]

    CD30+ lymphoproliferativeErkrankungen

    Kadin [17], Vonderheid et al. [18]

    Zirkumskripte Sklerodermie Kowal-Bielecka und Distler [19] Beltramelli et al. [20]

    Kutaner LE Kuhn et al. [21]

    Pemphigus und bullses Pem-phigoid

    Gurcan und Ahmed [22]

    Dermatomyositis Fendler und Braun [23]Kim et al. [24] Stringer et al. [25]

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    Frauen in der Schwangerschaft undwhrend der Stillzeit

    Bekannte berempfindlichkeit gegenden Wirkstoff Methotrexat (z. B. Lun-gentoxizitt in der Anamnese)

    Lebererkrankungen mit Zeichen eineraktuellen, signifikanten Leberschdi-gung (z. B. Transaminasen > 23 obe-rer Normwert)

    Schwere, unkontrollierte Infektionen(z. B. unbehandelte Tuberkulose, fort-geschrittene HIV-Infektion)

    hmatologische Vernderungen (Leu-kozytopenie < 3000/l, Thrombozyto-penie < 100 000/l, Anmie)

    Schwere Niereninsuffizienz (Kreati-nin-Clearance < 20ml/min.)

    Besondere Vorsicht (einschlielich engma-schigerer berwachung der Laborwerte)bei der Anwendung von Methotrexat istgeboten bei (relative Gegenanzeigen): Bestehendem Alkoholabusus, Alko-

    hol-bedingter Hepatopathie Hepatitis (viral), nicht-alkoholische

    Steatosis hepatis (NASH), gleichzeitigeEinnahme potentiell lebertoxischerMedikamente (z. B. Leflunomid)

    Eingeschrnkte Nierenfunktion (Krea-tinin-Wert oberhalb des Normwertes!),besonders bei gleichzeitiger Einnahmepotentiell nephrotoxischer Medika-mente (z. B. nicht-steroidale Antiphlo-gistika). Diese Patienten sollten mitniedrigeren MTX-Dosen behandeltwerden (s. Fachinformation)

    Diabetes mellitus (z. B. erhhtes Risikoeiner Hepatopathie und eingeschrnk-ter Nierenfunktion)

    Adipositas (BMI > 30) (z. B. verstrkteHepatotoxizitt)

    Patienten mit Immundefekt- oder Immunmangelsyndrom

    Pathologischer Befund bei Rntgen-untersuchung der Lunge

    Hypoalbuminmie (erhhte Toxizitt) Alter > 70 Jahre

    Die Einnahme von MTX sollte vorber-gehend unterbrochen werden bei: Erbrechen Diarrhoen Akuten Infektionen Stomatitis, gastrointestinalen Ulzera Impfungen mit Lebendimpfstoffen

    (die Impfantwort gegenber Totimpf-stoffen kann eingeschrnkt sein);MTX sollte drei Monate vor einer Le-bendimpfung abgesetzt werden [30].Aktuellen Empfehlungen zufolge

    kann z. B. eine Impfung gegen Herpeszoster bei Patienten, die ber 60 Jahrealt sind, auch unter laufender MTX-Therapie erwogen werden [31].

    Arzneimittelinteraktionen beiMethotrexat-TherapieEine Reihe von Medikamenten knnendie Wirksamkeit und Sicherheit vonMTX durch unterschiedliche Mechanis-men beeinflussen (Tabelle 2). Dazuzhlen vor allem Medikamente, die diehepatotoxische Wirkung von MTX verstrken knnen. Eine Vernderungder Nierenfunktion unter Monotherapiemit MTX wurde nur in wenigen Einzel-fllen beobachtet [32]. Bei eingeschrnk-ter Nierenfunktion und gleichzeitigerGabe von Medikamenten mit potenziellnephrotoxischer Wirkung (z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika) sollten regel-mig entsprechende Kontrolluntersu-chungen erfolgen. Bei Kombination mitNSAID, wie in der Rheumatologie viel-fach eingesetzt, wird empfohlen, diesenur an MTX-freien Tagen zu geben [2, 33]. Die Wirkung von MTX kannbei bermigem Genuss von Kaffeeoder Tee herabgesetzt sein.

    Anwendung von Methotrexat bei KinderwunschFrauenMethotrexat hat teratogene Eigenschaften,die zu fetalen Anomalien am Skelettsy-stem, Herzen und zentralem Nervensy-stem fhren knnen [34, 35]. Dabei be-steht das grte Risiko bei Expositionzwischen der sechsten und achten Wochenach Konzeption.

    Frauen im gebrfhigen Alter mssen daher unter der MTX-Therapie sichereManahmen zur Empfngnisverhtunganwenden und diese bis drei Monate nachder letzten Gabe fortsetzen. Kommt es unter MTX-Therapie zu einer Schwanger-schaft, sollte eine genetische Beratung erfolgen. Nach aktueller Studienlage istdas Risiko fr kindliche Fehlbildungen beieiner unter MTX-Therapie eingetretenenSchwangerschaft offenbar nur gering er-hht [36]. Nach Absetzen von MTXwhrend der Schwangerschaft sollte biszum Ende der Schwangerschaft eineSubstitution mit Folsure erfolgen [37, 38].

    MnnerBis heute gibt es widersprchliche Emp-fehlungen zur MTX-Therapie bei Mn-nern mit aktuellem Kinderwunsch. Inder wissenschaftlichen Literatur gibt eskeine Hinweise auf Anomalien bei Kin-dern, die von Vtern unter MTX-Thera-pie gezeugt wurden [33, 39, 40].Dagegen sind Einschrnkungen der Ferti-litt von Mnnern unter MTX-Therapiedokumentiert. Oligospermie oder funk-tionelle Einschrnkungen der Spermienknnen zur Unfruchtbarkeit fhren.Diese Vernderungen sind reversibel. Da-her wird empfohlen, nach der Einnahmevon MTX bis zu einer geplanten Konzep-tion drei Monate abzuwarten, damit sichdie Spermatogenese normalisieren kann.

    Verhalten bei elektiven OperationenErfahrungen aus der Rheumatologie zei-gen, dass ein Absetzen von MTX beielektiven Operationen zum Gelenkersatznicht notwendig ist [41]. Fr andere

    Tabelle 2: Medikamente, die die Methotrexat-Toxizitt erhhen knnen.

    Nicht-steroidale Anti-phlogistika (nur beigrenzwertiger Nieren-funktionsleistung!)

    Antibiotika Andere

    Salizylate

    Naproxen Ibuprofen Indometacin

    Co-Trimoxazol (absoluteKontraindikation!)Sulfonamide Penicillin Tetracyclin Ciprofloxacin

    Barbiturate Colchicin Dipyridamol Phenytoin Probenecid (CAVE:vierfach hhere MTX-Spiegel bei gleichzeitigerTherapie mglich!)Thiazid-Diuretika Furosemid

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    operative Eingriffe liegen keine Datenvor.

    Manahmen vor TherapiebeginnVor Beginn einer Therapie mit Metho -trexat sollten eine Reihe von Untersu-chungen durchgefhrt werden [42]. Da-bei steht die Erkennung mglicherRisikofaktoren im Vordergrund. Fol-gende Untersuchungen sind notwendig: Sorgfltige anamnestische und klini-

    sche Abschtzung von Risikofaktoren(z. B. Komedikation, Alkoholkonsum)

    Rntgen-Thorax (max. 1 Jahr alt) Serum-Transaminasen (ALT, AST) Serum-Albumin Blutbild einschl. Differentialblutbild Serum-Kreatinin ggf. Bestimmung von PIIINP (s. u.)

    Ergnzend werden bei entsprechenderIndikation folgende Untersuchungenempfohlen: Schwangerschafts-Test (bei Frauen im

    gebrfhigen Alter) HIV-Serologie Hepatitis B- und C-Serologie Zur Abschtzung von metabolischen

    Komorbiditten: Nchtern-Glukoseim Blut, Serum-Lipide, BMI, Taillen -umfang, Blutdruck

    Zustzlich wird vor Beginn jeder syste-mischen Therapie der Psoriasis dieDurchfhrung eines Interferon-gamma Release Assay

    (IGRA; z. B. Quantiferon-TB GoldTest)

    empfohlen, da das Ergebnis bei im Ver-lauf ggf. notwendiger Umstellung aufBiologics durch eine entsprechende Vor-therapie verflscht werden kann. Aller-dings wurde unter Therapie mit MTXbei Patienten mit rheumatoider Arthritiskeine vernderte Produktion von Inter-feron-gamma durch E...

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