Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie

DOI: 10.1111/j.1610-0387.2012.07926.x Leitlinien 363

© Deutsche Dermatologische Gesellschaft • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2012/1005 JDDG | 5˙2012 (Band 10)

EinleitungMethotrexat (MTX) wurde ursprünglichals Antimetabolit für die Therapie malig-ner Erkrankungen entwickelt. Schon1951 wurde über die Therapie der Psoriasis mit MTX erstmalig berichtet.Die Substanz wurde zu Beginn der 70erJahre zur Behandlung der Psoriasis inden Vereinigten Staaten zugelassen. An-fang der 90er Jahre erfolgte die Zulas-sung zur Behandlung der Psoriasis inDeutschland. Wie auch für Ciclosporinbenutzt der deutsche Zulassungstext dieals überholt anzusehende Formulierungeiner Behandlung von schweren undschwersten Formen der Psoriasis. MTXwird in der deutschen [1] und in der europäischen S3-Leitlinie [2] als kon -ventionelle Standardtherapie insbeson-dere zur Langzeittherapie der mittel-schweren bis schweren Psoriasis vulgarisempfohlen. Nach einer Untersuchungaus dem Jahr 2005 ist MTX in Deutsch-land, nach Fumarsäureestern, die amhäufigsten von Dermatologen einge-setzte konventionelle Systemtherapie zurBehandlung der Psoriasis [3]. MTX wirdauch zur Therapie pustulöser underythrodermatischer Formen der Psoria-sis, bei der Pustulosis palmoplantarisund der Acrodermatitis continua Hallo-peau verwendet.Methotrexat wird außerdem bei einerReihe von anderen dermatologischenKrankheiten eingesetzt, die durch einechronische entzündliche Infiltration vor

allem von T-Zellen gekennzeichnet sind,so bei Pityriasis rubra pilaris, Pityriasis lichenoides, schwerer atopischer Derma-titis, bei Kollagenosen sowie bei lympho-matoider Papulose und anderen primärkutanen, CD30-positiven lymphoproli-ferativen Erkrankungen.Zur antientzündlichen Therapie in derDermatologie wird MTX in niedrigerenDosierungen als in der Onkologie einge-setzt. Die übliche Dosis liegt bei 7,5 mg/Woche bis maximal 25 mg/ Woche.Methotrexat (4-Desoxy-4-Amino-10-Methylfolsäure) wirkt als Folsäure-Antagonist und hemmt die Aktivität desEnzyms Dihydrofolatreduktase und damit letztlich die Synthese von wichti-gen Nukleosiden bei der DNS-Synthese.Neben einer so vermittelten Störung der Zellproliferation werden bei der Therapie chronisch entzündlicher Der-matosen zunehmend auch andere, im-munmodulatorische Wirkmechanismendiskutiert.Genetische Variationen im Folat-, Py-rimidin- und Purinstoffwechsel beein-flussen die individuelle Wirksamkeit undSicherheit der MTX-Therapie [4].Trotz der weltweit häufigen und jahr-zehntelangen Anwendung von MTX lie-gen vergleichsweise nur wenige qualitativhochwertige kontrollierte Studien vor, sodass ein großer Teil der Empfehlungenzur Therapie auf Erfahrung beruht. Inden letzten Jahren wurden bei Patientenmit Plaque-Psoriasis einige Vergleichs-

studien durchgeführt, so zwischen MTXund Ciclosporin [5], MTX und Adali-mumab [6] sowie MTX und Infliximabbzw. Briakinumab. Letztere zwei Studienliegen zum Zeitpunkt der Leitliniener-stellung noch nicht als Publikationen vor.Die Ergebnisse dieser Untersuchungenzeigen, dass mit einem klinisch relevan-ten Wirkungseintritt bei der Therapieder Psoriasis nach etwa acht bis zehnWochen zu rechnen ist, die maximaleWirksamkeit wird nach etwa 14 bis 16Wochen erreicht. Ein verstärktes Wie-derauftreten der mit MTX behandeltenErkrankungen im Sinne eines Reboundnach Absetzen der Therapie wurde bis-her nicht beobachtet. Ein deutlichesNachlassen der Wirkung unter andau-ernder Therapie (Tachyphylaxie) wurdefür MTX nicht beschrieben. Ähnlich wiebei der Behandlung mit anderen syste-mischen Therapien einschließlich derBiologics, kann es bei einem kleinen Teil der Patienten mit Psoriasis (5–10 %)in der Langzeittherapie zu einer Ab-schwächung der Wirksamkeit kommen(Verlust der PASI75 Antwort) (StudieM10-255, Reich et al., Abstrakt, EADVGöteborg 2010).Die im Folgenden aufgeführten Empfeh-lungen umfassen die wesentlichenAspekte der Therapie mit MTX in derDermatologie unter besonderer Berück-sichtigung der Behandlung der Psoriasis.Sie sind nach den aktuellen Erkenntnis-sen der wissenschaftlichen Literatur und

Leitlinie

Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie

Methotrexate therapy in dermatology

Kristian Reich1, Silja Domm2, Ulrich Mrowietz2

(1) Dermatologikum Hamburg(2) Psoriasis-Zentrum an der Abt. Dermatologie, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel

RedaktionDr. Alexander Nast,

Berlin

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JDDG | 5˙2012 (Band 10) © Deutsche Dermatologische Gesellschaft • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2012/1005

der bisherigen therapeutischen Erfah-rung gestaltet.

AnwendungsgebieteIn Deutschland ist Methotrexat für dieBehandlung der juvenilen idiopathi-schen Arthritis (JIA), der rheumatoidenArthritis, der Psoriasis-Arthritis (PsA)und der Psoriasis zugelassen. Als immun-modulatorische/immunsuppressive The-rapie wird MTX darüber hinaus beichronisch-entzündlichen Darmerkran-kungen eingesetzt. Eine breitere Erfah-rung bei Kindern und Jugendlichen liegtneben der Behandlung der JIA auch ausder Therapie von schwereren Formen der zirkumskripten Sklerodermie vor.Andere dermatologische Indikationen,bei denen positive Erfahrungen mitMTX berichtet wurden, sind Tabelle 1zu entnehmen.

PsoriasisAbweichend von der Zulassung zur The-rapie der schweren und schwersten Pso-riasis wird Methotrexat in der deutschenS3-Leitlinie für die Therapie der mittel-schweren bis schweren Plaque-Psoriasisund, aufgrund der Kinetik des Wir-kungseintritts, insbesondere für dieLangzeittherapie empfohlen [1]. Gemäß

neuerer kontrollierter Studien kann einemindestens 75%ige Verbesserung desPASI (PASI75 Antwort) bei etwa 40 %bis maximal 60 % der behandelten Patienten nach etwa 16 bis 24 Wochenerwartet werden. Bei der Mehrzahl derPatienten bleibt der Effekt in der Lang-zeittherapie erhalten (s. o.). Eine Wirk-samkeit von MTX bei Nagelpsoriasis istbislang nur vereinzelt dokumentiert [26,27]. In neueren Studien zeigt sich einemittlere Reduktion des Nail Psoriasis Se-verity Index (NAPSI) nach 24 Wochenum etwa 40 %, im Vergleich zu etwa 60 % bei Therapie mit Infliximab (StudieRESTORE von Schering-Plough jetztMSD; Reich et al., EADV Berlin 2009).Neben der Plaque-Psoriasis können auchdie psoriatische Erythrodermie, die Pu-stulosis palmoplantaris und die Akropu-stulosen erfolgreich mit MTX behandeltwerden.Bei der Therapie der Psoriasis-Arthritisist MTX die am häufigsten „first-line“eingesetzte Basistherapie. Allerdings gibtes, im Gegensatz zu den TNF-Antagoni-sten, für MTX keine Daten zu positivenEffekten auf den Progress radiologischerfassbarer knöcherner Veränderungen.Eine deutliche Wirksamkeit von MTXin der Behandlung psoriatischer Spondyl -

arthritis (Beteiligung von Wirbelsäuleund Sakroiliakalfugen), Enthesitis undDaktylitis ist nicht zu erwarten [28].Verschiedene epidemiologische Untersu-chungen deuten auf eine Assoziation derPsoriasis mit dem metabolische Syndromund seinen Einzelkomponenten Hyper-lipidämie, Übergewicht, Diabetesnei-gung und arterieller Hypertonie hin. Auf die Psoriasis selbst und auf die genannten Assoziationen wird das in ei-nigen Studien beobachtete vermehrteRisiko kardiovaskulärer Folgeerkrankun-gen einschließlich Herzinfarkt undSchlaganfall bei Patienten mit schwererPsoriasis zurückgeführt. In einer großenretrospektiven Studie zeigte sich eine Abnahme des Risikos kardiovaskulärerErkrankungen bei mit MTX behandel-ten Patienten mit Psoriasis [29]. Einemögliche Erklärung ist ein protektiverEffekt der mittels MTX erreichten Kontrolle der psoriatischen Entzün-dungsreaktion.

Auswahl von Patienten für eineTherapie mit MethotrexatNicht mit Methotrexat behandelt wer-den sollten (absolute Gegenanzeigen):• Frauen im gebärfähigen Alter ohne

adäquate Kontrazeption

Tabelle 1: Andere dermatologische Indikationen für MTX.

Indikation Besonderheiten Referenzen Erwachsene Referenzen Kinder

Pityriasis rubra pilarisSchlechter Therapieerfolg beiKindern!

Dicken [7] Allison et al. [8]

Pityriasis lichenoides acuta et chronica

Said et al. [9] Lopez-Ferrer et al. [10]

Lazaridou et al. [11]

Atopische DermatitisLyakhovitsky et al. [12], Weatherhead et al. [13]

Pustulosis palmoplantaris Adisen et al. [14]

Lymphomatoide Papulose Yazawa et al. [15] Bories et al. [16]

CD30+ lymphoproliferativeErkrankungen

Kadin [17], Vonderheid et al. [18]

Zirkumskripte Sklerodermie Kowal-Bielecka und Distler [19] Beltramelli et al. [20]

Kutaner LE Kuhn et al. [21]

Pemphigus und bullöses Pem-phigoid

Gurcan und Ahmed [22]

Dermatomyositis Fendler und Braun [23]Kim et al. [24] Stringer et al. [25]

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• Frauen in der Schwangerschaft undwährend der Stillzeit

• Bekannte Überempfindlichkeit gegenden Wirkstoff Methotrexat (z. B. Lun-gentoxizität in der Anamnese)

• Lebererkrankungen mit Zeichen eineraktuellen, signifikanten Leberschädi-gung (z. B. Transaminasen > 23 obe-rer Normwert)

• Schwere, unkontrollierte Infektionen(z. B. unbehandelte Tuberkulose, fort-geschrittene HIV-Infektion)

• hämatologische Veränderungen (Leu-kozytopenie < 3000/µl, Thrombozyto-penie < 100 000/µl, Anämie)

• Schwere Niereninsuffizienz (Kreati-nin-Clearance < 20ml/min.)

Besondere Vorsicht (einschließlich engma-schigerer Überwachung der Laborwerte)bei der Anwendung von Methotrexat istgeboten bei (relative Gegenanzeigen):• Bestehendem Alkoholabusus, Alko-

hol-bedingter Hepatopathie• Hepatitis (viral), nicht-alkoholische

Steatosis hepatis (NASH), gleichzeitigeEinnahme potentiell lebertoxischerMedikamente (z. B. Leflunomid)

• Eingeschränkte Nierenfunktion (Krea-tinin-Wert oberhalb des Normwertes!),besonders bei gleichzeitiger Einnahmepotentiell nephrotoxischer Medika-mente (z. B. nicht-steroidale Antiphlo-gistika). Diese Patienten sollten mitniedrigeren MTX-Dosen behandeltwerden (s. Fachinformation)

• Diabetes mellitus (z. B. erhöhtes Risikoeiner Hepatopathie und eingeschränk-ter Nierenfunktion)

• Adipositas (BMI > 30) (z. B. verstärkteHepatotoxizität)

• Patienten mit Immundefekt- oder Immunmangelsyndrom

• Pathologischer Befund bei Röntgen-untersuchung der Lunge

• Hypoalbuminämie (erhöhte Toxizität)• Alter > 70 Jahre

Die Einnahme von MTX sollte vorüber-gehend unterbrochen werden bei:• Erbrechen• Diarrhoen• Akuten Infektionen• Stomatitis, gastrointestinalen Ulzera• Impfungen mit Lebendimpfstoffen

(die Impfantwort gegenüber Totimpf-stoffen kann eingeschränkt sein);MTX sollte drei Monate vor einer Le-bendimpfung abgesetzt werden [30].Aktuellen Empfehlungen zufolge

kann z. B. eine Impfung gegen Herpeszoster bei Patienten, die über 60 Jahrealt sind, auch unter laufender MTX-Therapie erwogen werden [31].

Arzneimittelinteraktionen beiMethotrexat-TherapieEine Reihe von Medikamenten könnendie Wirksamkeit und Sicherheit vonMTX durch unterschiedliche Mechanis-men beeinflussen (Tabelle 2). Dazuzählen vor allem Medikamente, die diehepatotoxische Wirkung von MTX verstärken können. Eine Veränderungder Nierenfunktion unter Monotherapiemit MTX wurde nur in wenigen Einzel-fällen beobachtet [32]. Bei eingeschränk-ter Nierenfunktion und gleichzeitigerGabe von Medikamenten mit potenziellnephrotoxischer Wirkung (z. B. nicht-steroidale Antiphlogistika) sollten regel-mäßig entsprechende Kontrolluntersu-chungen erfolgen. Bei Kombination mitNSAID, wie in der Rheumatologie viel-fach eingesetzt, wird empfohlen, diesenur an MTX-freien Tagen zu geben [2, 33]. Die Wirkung von MTX kannbei übermäßigem Genuss von Kaffeeoder Tee herabgesetzt sein.

Anwendung von Methotrexat bei KinderwunschFrauenMethotrexat hat teratogene Eigenschaften,die zu fetalen Anomalien am Skelettsy-stem, Herzen und zentralem Nervensy-stem führen können [34, 35]. Dabei be-steht das größte Risiko bei Expositionzwischen der sechsten und achten Wochenach Konzeption.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen daher unter der MTX-Therapie sichereMaßnahmen zur Empfängnisverhütunganwenden und diese bis drei Monate nachder letzten Gabe fortsetzen. Kommt es unter MTX-Therapie zu einer Schwanger-schaft, sollte eine genetische Beratung erfolgen. Nach aktueller Studienlage istdas Risiko für kindliche Fehlbildungen beieiner unter MTX-Therapie eingetretenenSchwangerschaft offenbar nur gering er-höht [36]. Nach Absetzen von MTXwährend der Schwangerschaft sollte biszum Ende der Schwangerschaft eineSubstitution mit Folsäure erfolgen [37, 38].

MännerBis heute gibt es widersprüchliche Emp-fehlungen zur MTX-Therapie bei Män-nern mit aktuellem Kinderwunsch. Inder wissenschaftlichen Literatur gibt eskeine Hinweise auf Anomalien bei Kin-dern, die von Vätern unter MTX-Thera-pie gezeugt wurden [33, 39, 40].Dagegen sind Einschränkungen der Ferti-lität von Männern unter MTX-Therapiedokumentiert. Oligospermie oder funk-tionelle Einschränkungen der Spermienkönnen zur Unfruchtbarkeit führen.Diese Veränderungen sind reversibel. Da-her wird empfohlen, nach der Einnahmevon MTX bis zu einer geplanten Konzep-tion drei Monate abzuwarten, damit sichdie Spermatogenese normalisieren kann.

Verhalten bei elektiven OperationenErfahrungen aus der Rheumatologie zei-gen, dass ein Absetzen von MTX beielektiven Operationen zum Gelenkersatznicht notwendig ist [41]. Für andere

Tabelle 2: Medikamente, die die Methotrexat-Toxizität erhöhen können.

Nicht-steroidale Anti-phlogistika (nur beigrenzwertiger Nieren-funktionsleistung!)

Antibiotika Andere

Salizylate

Naproxen Ibuprofen Indometacin

Co-Trimoxazol (absoluteKontraindikation!)Sulfonamide Penicillin Tetracyclin Ciprofloxacin

Barbiturate Colchicin Dipyridamol Phenytoin Probenecid (CAVE:vierfach höhere MTX-Spiegel bei gleichzeitigerTherapie möglich!)Thiazid-Diuretika Furosemid

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operative Eingriffe liegen keine Datenvor.

Maßnahmen vor TherapiebeginnVor Beginn einer Therapie mit Metho -trexat sollten eine Reihe von Untersu-chungen durchgeführt werden [42]. Da-bei steht die Erkennung möglicherRisikofaktoren im Vordergrund. Fol-gende Untersuchungen sind notwendig:• Sorgfältige anamnestische und klini-

sche Abschätzung von Risikofaktoren(z. B. Komedikation, Alkoholkonsum)

• Röntgen-Thorax (max. 1 Jahr alt)• Serum-Transaminasen (ALT, AST)• Serum-Albumin• Blutbild einschl. Differentialblutbild• Serum-Kreatinin• ggf. Bestimmung von PIIINP (s. u.)

Ergänzend werden bei entsprechenderIndikation folgende Untersuchungenempfohlen:• Schwangerschafts-Test (bei Frauen im

gebärfähigen Alter)• HIV-Serologie• Hepatitis B- und C-Serologie• Zur Abschätzung von metabolischen

Komorbiditäten: Nüchtern-Glukoseim Blut, Serum-Lipide, BMI, Taillen -umfang, Blutdruck

Zusätzlich wird vor Beginn jeder syste-mischen Therapie der Psoriasis dieDurchführung eines• „Interferon-gamma Release Assay”

(IGRA; z. B. Quantiferon-TB GoldTest)

empfohlen, da das Ergebnis bei im Ver-lauf ggf. notwendiger Umstellung aufBiologics durch eine entsprechende Vor-therapie verfälscht werden kann. Aller-dings wurde unter Therapie mit MTXbei Patienten mit rheumatoider Arthritiskeine veränderte Produktion von Inter-feron-gamma durch EBV-spezifische T-Zellen beobachtet [43].Mit Röntgen-Thorax und IGRA wirdden derzeitigen Empfehlungen zum Aus-schluss einer latenten Tuberkulose Rech-nung getragen.

Maßnahmen unter Methotrexat-TherapieUnter einer laufenden MTX-Therapiesind regelmäßige Kontrolluntersuchun-gen notwendig. Die Leitlinien empfeh-len diese zu Therapiebeginn wöchent-lich, bei guter Verträglichkeit im zweitenund dritten Therapiemonat alle zwei bis

vier Wochen und ab dem vierten Thera-piemonat alle acht bis zwölf Wochendurchzuführen [1]. Studien, die alsGrundlage für diese sehr engmaschigenund im Praxisalltag schwierig umsetzbarenKontrollen dienen, gibt es allerdings nicht.Daher werden alternativ folgende Zeit-punkte für Kontrolluntersuchungen vor-geschlagen:Erste Kontrolle eine Woche nach Thera-piebeginn mit MTX zur Erfassung vonNebenwirkungen infolge möglicherIdiosynkrasien. Weitere Kontrollen ei-nen und zwei Monate nach Therapiebe-ginn, im weiteren Therapieverlauf in 8–12-wöchigen Abständen.Die Kontrolluntersuchungen umfassendie folgenden Laborparameter:• Serum-Transaminasen (ALT, AST)• Serum-Albumin• Blutbild einschl. Differentialblutbild• Serum-Kreatinin• ggf. PIIINP (s. u.)Bei entsprechender klinischer Indikationsind jeweils ergänzende Untersuchungennotwendig.

Monitoring zur Erfassung vonLeberveränderungen unterMethotrexat-TherapieDaten aus der wissenschaftlichen Litera-tur deuten darauf hin, dass Patienten mitPsoriasis im Vergleich zu Patienten mitrheumatoider Arthritis ein höheres Risiko für Leberschäden unter MTX-Therapie haben könnten [44]. MöglicheUrsachen sind u. a. ein erhöhter Alkoholkonsum, eine höhere Prävalenzdie Leber potenziell schädigender Komorbiditäten, Begleitmedikamentesowie ein vermehrtes Auftreten einernicht- alkoholischen Fettleber (NASH) [45, 46]. Insgesamt wird daher ein erhöhtes Risiko einer Leberfibrose disku-tiert. Allerdings ist die Häufigkeit einerfortgeschrittenen Leberfibrose unterMTX-Therapie seltener als bisher angenommen und weniger aggressiv verlaufend als andere Formen einer Leberfibrose [47, 48]. Zu beachten ist,dass Übergewicht und Diabetes mellituswichtige Risikofaktoren für MTX- assoziierte Leberschäden darstellen (s. Voruntersuchungen und Therapie -überwachung) [49].Die routinemäßige Durchführung einerLeberbiopsie in Abhängigkeit der kumu-lativen Dosis von MTX (z. B. nach 1,5 gGesamtdosis) wird heute internationalnicht mehr empfohlen.

In der wissenschaftlichen Literatur gibtes jedoch derzeit keinen Konsens darü-ber, welche Methode/Maßnahme am be-sten geeignet ist, frühe Leberveränderun-gen unter Therapie mit MTX zuverlässignachzuweisen. Aufgrund der Daten auseiner Metaanalyse empfiehlt die Task-Force der US-amerikanischen NationalPsoriasis-Foundation daher weiterhin dieDurchführung einer Leberbiopsie beiklinischem Verdacht auf Leberstruktur-schäden oder zusätzlichen Risikofakto-ren [33]. Auch bei hohen kumulativenGesamtdosen kann eine Leberbiopsieunter Umständen gerechtfertigt sein[47].Die Empfehlungen der Britischen Der-matologischen Gesellschaft befürworteneine Leberbiopsie nur dann, wenn wie-derholt pathologische Werte für das ami-noterminale Prokollagen-III-Peptid(PIIINP) im Serum gemessen wordensind [50].Beim PIIINP handelt es sich um einenMarker für Fibrogenese, der jedochnicht organspezifisch ist. Obwohl eskeine systematischen Studien zur Wer-tigkeit der PIIINP-Bestimmung gibt,weisen vorliegende Daten darauf hin,dass das Risiko für eine Leberfibrose beiwiederholt unauffälligen PIIINP-Wertenfür PIIINP gering ist [50, 51]. Bei Ver-wendung von PIIINP als Laborparame-ter zur Erfassung von Fibrosezeichenunter Therapie mit MTX ist es wichtig,vor Therapiebeginn mindestens eine Bestimmung durchgeführt zu haben,um spätere Veränderungen an diesemindividuellen Ausgangswert zu orientie-ren [51, 52]. Die „Manchester Guideli-nes“ empfehlen nach Bestimmung eines Ausgangswertes vor Therapie dieDurchführung der PIIINP-Messung alle2–3 Monate unter MTX-Therapie [50,53]. Eine weitere Abklärung z. B. durchLeberbiopsie wird empfohlen, wenn pathologische PIIINP-Werte bei minde-stens drei aufeinanderfolgenden Bestim-mungen im Verlauf eines Jahres aufge-treten sind. Bei Patienten mit aktiverPsoriasis-Arthritis können die PIIINP-Werte falsch positiv ausfallen und sindin solchen Fällen nur eingeschränkt aus-wertbar [54].Für andere Verfahren wie die hochauflö-sende Sonographie, Fibroscan/ Elasto-graphie, Fibrotest und die dynamischeLeberszintigraphie liegen bislang keineausreichenden Empfehlungen zum Nutzen unter MTX-Therapie vor.

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Dosierung und ApplikationsformDie Zieldosis von MTX bei entzündli-chen Dermatosen beträgt 15 mg/Woche.Da sich in aktuellen Studien bei Plaque-Psoriasis ein ähnliches Sicherheitsprofilunabhängig davon gezeigt hat, ob dieTherapie mit einer Dosis von 5 mg/Woche,7,5 mg/Woche oder 15 mg/Woche begonnen wurde, kann ein Vorteil der in den Fachinformationen gegebenenEmpfehlung einer einschleichendenTherapie mit niedrigen Dosen nicht erkannt werden. Das gilt auch für dieAufteilung der Wochendosis auf drei imAbstand von zwölf Stunden gegebeneEinzeldosen (so genanntes Weinstein-Schema), das weniger praktikabel und mit einer größeren Gefahr einerFehldosierung behaftet zu sein scheint.Auch für die Gabe einer anfänglichenTestdosis fehlt eine plausible Erklärung.Patienten, die wahrscheinlich aufgrundeiner genetischen Variabilität eine gestei-gerte Empfindlichkeit für eine MTX-be-dingte Toxizität aufweisen, können ambesten durch eine frühe (z. B. vor derzweiten Gabe) und zu Therapiebeginnwiederholte Laborkontrolle (z. B. alle 14 Tage) erfasst werden und sollten beiLeukopenie ggf. mit hohen Dosen von Folinsäure (Leucovorin®) behandeltwerden.MTX stellt ein Prodrug dar; nach Auf-nahme in Körperzellen (z. B. Erythro-zyten) erfolgt eine sequentielle Kopp-lung mit Glutamin zu dem biologischaktiven MTX-Polyglutamin (MTX-PG). Es gibt Hinweise aus Studien beirheumatoider Arthritis, dass die Zahlder gekoppelten PG-Reste mit der klini-schen Wirksamkeit korreliert. Einsteady-state an MTX-PG stellt sich nachetwa acht bis 16 Wochen ein, dem Zeit-raum der maximalen klinischen Wirk-samkeit [55]. Grundsätzlich kann MTXoral, intramuskulär, subkutan oder in-travenös verabreicht werden. Aufgrundder besseren biologischen Verfügbarkeitzumindest bei einem Teil der Patientenund oft auch der besseren gastrointesti-nalen Verträglichkeit, ist bei erwachse-nen Patienten der parenteralen (subku-tanen) Gabe der Vorzug zu geben. ErsteUntersuchungen bei rheumatoider Ar-thritis deuten auf eine bessere Wirksam-keit und höhere Konzentration anMTX-PG bei parenteraler versus oralerApplikation gleicher Dosen von MTXhin [56]. Sollte nach ca. acht Wochenmit 15 mg/Woche keine ausreichende

klinische Wirksamkeit erreicht werden,wird eine Erhöhung der Dosis auf 20 mg/Woche und im Verlauf ggf. aufmaximal 25 mg/Woche empfohlen. Studiendaten zur Therapie der Psoriasismit Methotrexat weisen jedoch daraufhin, dass möglicherweise nur ein kleinerTeil der mit 15 mg/Woche nach achtWochen nur unzureichend behandeltenPatienten von einer Dosiserhöhung pro-fitiert [6].Bei eingeschränkter Nierenfunktionoder bei Vorliegen anderer Risikofakto-ren (s. o.) sollte mit einer reduziertenDosis von MTX behandelt werden.Bei Kindern ist in der Regel der oralenDosierung der Vorzug zu geben. Die Do-sis richtet sich nach dem Körpergewichtoder der Körperoberfläche [57]; die Dosisempfehlung lautet 10–15 mg/m2

KOF/Woche. In schweren Fällen kanndie Dosis auf 20–30 mg/m2 KOF/Wocheerhöht werden. Bei diesen höheren Do-sen ist die parenterale Gabe zu bevorzu-gen (s. S2-Leitlinie Juvenile IdiopathischeArthritis; http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-020.html)

Substitution von FolsäureDie Gabe von Folsäure wird aufgrund einer besseren Leberverträglichkeit derMTX-Therapie empfohlen. Eine neuereMetaanalyse berechnet eine um 36 %niedrigere Rate hepatotoxischer Wirkun-gen von MTX bei Folsäuresubstitution[58], ohne Unterschiede zwischen Fol-säure und Folinsäure. Ersterem sollte beideutlich niedrigerem Preis der Vorzuggegeben werden. Bei Patienten mit Pso-riasis liegt ferner ein latenter Folsäure-mangel und damit eine pro-inflammato-rische Hyperhomocysteinämie vor [59].Daher erscheint eine Substitution vonFolsäure im Rahmen einer MTX-Thera-pie auch aus diesem Grund sinnvoll. Inder wissenschaftlichen Literatur und inLeitlinien werden verschiedene Dosie-rungsempfehlungen zur Folsäuresubsti-tution angegeben. Von den meistenFachgesellschaften wird die Gabe von 5 mg Folsäure oral am Tag nach derMTX-Gabe empfohlen [2, 42, 60, 61].Bei höheren Folsäure-Dosen von ca. 20 mg/Woche fand sich bei Patientenmit Psoriasis eine leicht verringerteWirksamkeit [55], bei Patienten mitrheumatoider Arthritis zeigte sich beiGabe von 5 mg/Woche eine verringerteHepatotoxizität bei gleicher klinischerWirksamkeit [62, 63]. Insgesamt kann

daher die Gabe von 5 mg Folsäure ( z B.Folsan®) 24 Stunden nach Gabe vonMTX empfohlen werden.

Maßnahmen bei Methotrexat-Überdosierung/IntoxikationÜberdosierungen von MTX kommenfast ausschließlich durch Einnahmefeh-ler zustande, selten auch durch die Gabezu hoher Dosen bei z. B. eingeschränkterNierenfunktion.Bei Verdacht auf eine MTX-Intoxikationmuss schnellstmöglich Calciumfolinat/Folinsäure/Citrovorumfaktor (Leucovo-rin®) in einer Dosis von mindestens 10 mg/m2 je nach MTX-Serumspiegel (s. Fachinfermation) parenteral (i. m., i.v.) verabreicht werden. Eine stationäreÜberwachung insbesondere der Nieren-und Knochenmarksfunktion ist not-wendig. Diese Therapie wird alle sechs Stunden in gleicher Dosierung verab-reicht bis die MTX-Serumspiegel unter10-8 M gesunken sind [64].

KombinationstherapieMTX kann mit allen topischen Thera-pien kombiniert werden [65]. In der The-rapie der PsA werden TNF-Antagonistenvielfach in Kombination mit niedrigenDosen MTX eingesetzt [66]. Es gibt Hin-weise, dass diese Kombination synergi-stisch wirkt und vor allem die Langzeit-wirksamkeit der Behandlung verbessert,indem einerseits die Bildung von Antikör-pern gegen die Biologika mit der entspre-chenden Gefahr eines Wirkungsverlustsvermindert wird. Andererseits scheintMTX auch zu einer verminderten Meta-bolisierung und höheren Blutspiegeln derBiologika zu führen. Ohne dass es dafürbisher umfassende Studien gäbe, wirdauch für die Behandlung der Psoriasis einpositiver Effekt dieser Kombination ins-besondere mit MTX bei der Langzeitthe-rapie mit TNF-Antagonisten erwartet.Hierzu werden in der Regel MTX-Dosie-rungen von 7,5–10 mg/ Woche verwendet,die oral gegeben werden können. Von ei-ner Kombination von MTX mit Acitretinoder anderen Retinoiden wird abgeraten(Kontraindikation). Die Kombinationvon MTX mit Ciclosporin wurde beschrie-ben, auch eine Kasuistik zur Kombinationmit Fumarsäureestern ist publiziert. Insge-samt wurden diese Kombinationen aberkaum untersucht und sollten daher nurin Ausnahmefällen unter Beachtung besonderer Vorsichtsmaßnahmen einge-setzt werden. Unter Einnahme von

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MTX können vermehrt phototoxischeReaktionen bei gleichzeitiger Therapiemit UVB oder PUVA auftreten.

TherapiedauerIn der deutschen S3-Leitlinie wird Me-thotrexat vor allem zur Langzeittherapieder Psoriasis empfohlen, da der Wir-kungseintritt, ähnlich wie bei Fumarsäu-reestern, relativ langsam erfolgt und diemaximale Effektivität erst nach 16 Wo-chen Therapie erreicht wird [1]. Jedochkann dies interindividuell unterschied-lich und bei subkutaner Gabe mögli-cherweise rascher sein. Prinzipiell eignetsich Methotrexat sowohl für eine Induk-tions- als auch für eine Langzeittherapie.Bei guter Verträglichkeit kann die Be-handlung über Jahre erfolgen.

TherapieabbruchEin Therapieabbruch muss bei Eintretenvon schwerwiegenden unerwünschtenArzneimittelwirkungen und bei Eintreteneiner Schwangerschaft erfolgen. Bei Anzei-chen einer schweren Infektion (in der Re-gel Antibiotika-pflichtig) muss die MTX-Therapie abgebrochen oder vorübergehendausgesetzt werden. Eine Reduktion derDosis um die Hälfte oder ein Abbruch derTherapie muss erfolgen, wenn die Gren-zen für Laborwertveränderungen über-schritten werden (s. Auswahl von Patien-ten für eine Therapie mit Methotrexat).

Unerwünschte ArzneimittelwirkungenFolgende unerwünschten Arzneimittel-wirkungen sind unter einer Methotrexat-Therapie besonders zu beachten:Sehr häufig: Haarausfall (reversibel)Häufig: Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen,TransaminasenanstiegGelegentlich: Fieber, Kopfschmerzen,Depression, InfektionenSelten: Knochenmarksuppression mitLeukopenie, Thrombozytopenie, Agra-nulozytose, Panzytopenie, Leberfibroseund Leberzirrhose, gastrointestinale Ul-zerationen, NephrotoxizitätSehr selten: interstitielle Pneumonie,Alveolitis

Die MTX-induzierte Pneumonitis isteine sehr seltene Nebenwirkung. Nach ei-ner Übersichtsarbeit, die alle Fälle derenglischsprachigen Literatur bis 2001untersucht hat (n=189), trat eine Pneu-monitis vor allem bei Patienten mit rheu-matoider Arthritis auf (53 % der Pat.),nur 8 % der Fälle waren MTX-behan-

delte Psoriasis-Patienten [67]. Es bestehtkeine Abhängigkeit von der kumulativenDosis oder der Therapiedauer, eine Häu-fung besteht im ersten Therapiejahr.Bei Verdacht auf MTX-induzierte Pneu-monitis muss die Therapie abgebrochenwerden und eventuell eine Behandlungmit systemischen Glukokortikoiden inZusammenarbeit mit dem Pulmonolo-gen erfolgen [68].Folgende Kriterien werden für die Dia-gnose einer MTX-induzierten Pneumo-nitis empfohlen [69]:1. Akutes Auftreten von Dyspnoe2. Fieber > 38°C3. Tachypnoe > 28 pro Minute und

trockener Husten4. Radiologische Zeichen interstitiel-

ler oder alveolärer Infiltrate5. Leukozytose < 15 3 109

6. Negative Blut- und Sputumkultur(Durchführung erforderlich!)

7. Nachweis einer Restriktionsstörungin der Lungenfunktion und vermin-derte CO2-Diffusionskapazität

8. PO2 < 7,5 kPa9. Histologie vereinbar mit einer Bron-

chiolitis oder interstitieller Pneumo-nitis mit Riesenzellen und fehlendemHinweis auf eine Infektion

Eine MTX-induzierte Pneumonitis ist:• sicher bei > 6 erfüllten Kriterien• wahrscheinlich bei 5/9 Kriterien• möglich bei 4/9 Kriterien.

Information von Patienten zumUmgang mit MethotrexatSelbstverständlich müssen Patienten sorg-fältig über die wichtigsten Aspekte derTherapie mit Methotrexat aufgeklärt werden. Zusätzliche Hinweise sollten vorallem der besonderen Dosierung gelten(„einmal pro Woche“), einer Einschrän-kung des Alkoholkonsums und der Wich-tigkeit zur sofortigen Arztvorstellung beischweren Infektionen. Ferner sollte denPatienten empfohlen werden, währendder Therapie mit MTX auf großflächigeUV-Exposition („Sonnenbäder“) und denBesuch von Solarien zu verzichten.

Diagnosen nach ICD-10Psoriasis L40.0, Pustulöse PsoriasisL40.1, Psoriasis pustulosa palmoplanta-ris L40.3, Psoriasis arthropathie L40.5,Pityriasis rubra pilaris L44.0, Pityriasislichenoides et varioliformis acuta(PLEVA) L41.0, lymphomatoide Papu-lose L41.2, juvenile Dermatomyositis

M33.0, Systemischer Lupus erythemato-des (SLE) M32.1, kutane Vaskulitis L95.

InteressenkonflikteSiehe online Version www.awmf.org

Erstellungsdatum: 1. April 2011Stufe: 1Gültig bis: 31. Dezember 2014ICD-10 Ziffer: L40.0, L40.1, L40.3,L40.5, L44.0, L41.0, L41.2, M33.0,M32.1, L95

Verfahren zur KonsensbildungAutoren: Prof. Dr. med. Kristian Reich,Dermatologikum Hamburg, Stephans-platz 5, D-20354 Hamburg; Dr. med.Silja Domm, Universitäts-Hautklinik,Klinik für Dermatologie, Venerologieund Allergologie, Schittenhelmstraße 7,D-24105 Kiel; Prof. Dr. med. UlrichMrowietz, Psoriasis-Zentrum an derAbt. Dermatologie, Universitätsklini-kum SH, Campus Kiel Schittenhelmstr.7, D-24105 Kiel.

KorrespondenzanschriftProf. Dr. med. Kristian Reich Dermatologikum HamburgStephansplatz 5D-20354 HamburgTel.: +49-40-35-10-75-79E-Mail: [email protected]

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Therapie mit Methotrexat in der Dermatologie