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Thérapies moléculaires ciblées en Oncologie en 2014
Dr Pierre COMBE,
CCA Cancérologie médicale HEGP
Introduction:Thérapie moléculaire ciblée
Une thérapie ciblée est un traitement développé spécifiquement pour son activité sur un mécanisme oncogénique identifié et avec une cible moléculaire associé à l’identification d’un biomarqueur prédictif de réponse à ce traitement.
En pratique la définition est élargie:
Définition de la cible: cellule tumorale ou micro-environnement, cible moléculaire unique ou multiples, mécanisme oncogénique identifié ou non
Identification de sous-types moléculaires de cancers
selon les facteurs prédictifs
mais pas toujours de facteur prédictif identifié, ni d’analyse moléculaire de la cible
Introduction:Comment définir la cible ?
Expression Cible potentielle
Expression + activation Cible prometteuse
Expression + activation + mécanisme Cible validée
Expression + activation + mécanisme + agent TMC
JY Blay © et d'après J Fletcher. Sarcoma ‘State of the Science’ Meeting,
17 June 2002, Bethesda, MD, USA
Hanahan, Cell 2011
Trastuzumab, T-DM1, pertuzumabGefitinib, erlotinib, cetuximab, panitumumab
Ipilimumab, Nivolumab
Bevacizumab, sunitinib, axitinibcrizotinib
Olaparib, rucaparib
Ciblage d’un mécanisme causal ou d’un mécanisme oncogénique plus tardif
Anomalies moléculaires causales précoces et constantes
=> Imatinib (Glivec) dans la LMC et transcrit Bcr-Abl
Anomalies moléculaires plus tardives, fréquentes
Bevacizumab (Avastin) et angiogénèse
Ipilimumab et échappement immunitaire
Cibles moléculaires qui ne jouent pas de rôle dans la transformation
=> Rituximab dans le LMNH et CD20
Quelle cible?=>Cibler la cellule tumorale ou le micro-environnement
=> Cibler un mécanisme oncogénique
=> Cible moléculaire spécifique ou multi-cible
=> Guidée par la biologie moléculaire du patient ou non
Mécanismes de résistance et d’échappement aux thérapies ciblées: voies alternes et mutations secondaires
Sélectivité versus Spécificité
Sorafénib Sunitinib
Avantage ou inconvénient ?...
Quels agents?
Les anticorps monoclonaux
Les inhibiteurs de tyrosine kinase
1/ Ciblage de HER : blocage du signal de prolifération
Ciblage de HER: HER 1 (EGFR):
cancer colorectal KRAS sauvage, cancer ORL,
cancer bronchique EGFR muté
Ac monoclonaux:
-Cetuximab (Erbitux)
-Panitumumab (Vectibix)
TKI:
-Erlotinib (Tarceva)
-Gefitinib (Iressa)
-Afatinib (Gilotrif )
HER2: cancer du sein HER2+++, cancer gastrique HER2+++
Ac monoclonaux:
-Trastuzumab (Herceptin)
-Pertuzumab (Perjeta)
ADC: T-DM1 (Kadcyla)
TKI: Lapatinib (Tyverb)
Ciblage de HER1 dans CBNPCCellule tumorale
Voie oncogénique addictive, facteur de croissance
Biologie moléculaire, guidée par caractéristiques cliniques
Thérapie sélective si mutation EGFR activatrice; sensibilité différente selon le type de mutation
Ciblage de HER1 dans CBNPC: blocage du signal de prolifération
Mok, NEJM 2009
Biomarqueur: mutation EGFR
En pratique: Adénocarcinome bronchique EGFR muté* => Iressa 250mg/j , en 1ère ligne
Toxicité spécifique des anti-HER1
toxicité cutanée +++diarrhéeréactions allergiques avec le cétuximab
Ciblage de HER2 dans cancer du seinHER2 surexpimmée par la Cellule tumorale
Voie addictive, événement précoce dans la cancérogénèse
Guidée par biologie moléculaire, hétérogénéité tumorale et intérêt de re-biopsier
Mécanismes de résistance, réponse dissociée et intérêt des combinaisons de tt ciblant HER2
Ciblage de HER2 dans Cancer du sein: blocage du signal de prolifération
Biomarqueur: surexpression membranaire de HER2IHC +/- FISH20% des cancers du sein
1/ Trastuzumab (Herceptin): Ac monoclonal anti-HER2 2/ Pertuzumab (Perjeta, AMM 2013): Ac monoclonal anti-HER2 inhibant
l’hétérodimérisation HER2 => HER1, HER3. 3/ T-DM1 (Kadcyla, AMM 2013): Trastuzumab+emtansine
4/ Lapatinib (Tyverb): TKI anti-HER2
En pratique: Herceptin + chimiothérapie adjuvante ou métastatique des cancers du sein Her2+++ (6mg/kg/21j IV ou 600mg/21j SC), en 2ème intention Tyverb 1250mg/j + xeloda (ou tyverb + femara si RH+)
Combinaisons d’anti-HER2 + efficaces:-Herceptin+ tyverb-Herceptin + Perjeta : AMM en 1ère ligne métastatique avec Taxane-Kadcyla + Perjeta
Toxicité spécifique des anti-HER2
Cardiotoxicité : le plus souvent réversible
Echocardiographie pré-thérapeutique
- Prise en charge des FRCV
- ATCD: irradiation cardiaque (sein G, CMI), dose d’anthracyclines
2/ Ciblage de l’angiogénèse
Ciblage du micro-environnement
Angiogénése tumorale
Pas de séléction sur biologie moléculaire (pour l’instant)
Thérapies multi-cibles: sunitinib, sorafenib, axitinib, pazopanib : schéma+++
Mécanismes de résistance et facteur prédictif
Ciblage de l’angiogénèsetumorale (1)
cible biomarqueur
Micro-environnementtumoralAngiogénèse
non
VEGF, VEGF-RPDGF-RFGF-R
Clinique:HTA
Ciblage d’un mécanisme oncogénique tardif: le switch angiogéniquePas de sélection sur un biomarqueur , pas de facteur prédictifIndications multiples :Bevacizumab: Ac monoclonal anti-VEGF-Cancer du sein métastatique-Adénocarcinome colo-rectal métastatique-Adénocarcinome bronchique métastatique*-Glioblastome*-Adénocarcinome ovarien avancéTKI: multi-cibles VEGFR, PGFR, FGFR…-Cancer du rein métastatique: Sunitinib, sorafenib, axitinib-Sarcomes: Pazopanib-En cours de développement dans cancer ovarien: Nintedanib, Cediranib
Ciblage de l’angiogénèsetumorale cancer de l’ovaire (2)
8 phases 3 positives dans l’ ovaire
Bevacizumab:
ICON7 & OCEANS
Néo-adjuvant: Essai en cours
Résistance au bevacizumab:
TKI anti-VEGFR, FGFR, PDGFR
Pazopanib
Cediranib
Nintedanib
Néo-adjuvant Nintedanib: Essai en cours
Aghajanian, JCO 2012; Perren, NEJM 2011;
(3)
Ramez, Gynecol Oncol 2013
Arsenal thérapeutique anti-angiogénique Nécessité de biomarqueur prédictif / résistance au bevacizumab Stratégie thérapeutique
Ciblage histologique:Adénocarcinome ovarien à cellules claires et Sunitinib (4) Sur-expression spécifique de la voie IL6-STAT3-HIF qui constitue une
cible thérapeutique et justifie l’essai du sunitinib
Anglesio, CCR 2011
Recherche d’une cible-mécanisme connu:l’angiogénèsedans le cancer de l’ovaire-expression différentielle des acteurs de l’angiogénèseselon le sous-type histologique-sélection de la thérapiela plus spécifique
Toxicités spécifiques des anti-angiogéniques (5)
Toxicité cardiovasculaires: -risque de décompensation des coronaropathies, maladies vasculaires cérébrales (AVC, AIT, démence vasculaire…)-pas de contre-indication absolue en cas de TVP-EP: ratio bénéfice/risque à réévaluer.-HTA: marqueur d’impregnation, à traiter: IEC en 1ère intention.
Cicatrisation: délai chirurgie selon ½ vie
Cas particuliers: perforation digestive, fistules- Tumeurs abdominales en place, tumeurs pelviennes- Toxicité/dose- Corticothérapie, AINS…
Ciblage du déficit de réparation de l’ADN: Inhibiteurs de PARP Olaparib en maintenance:
Résultats de la phase 2: SSP 8,4 vs 4,8 mois
phase 3 ciblée pour patientes BRCA mutées
Ciblage des mutations BRCA
et des autres
déficit de recombinaison homologue
=> 17 % BRCAm mais 50% de répondeurs
signature moléculaire à établir:
« biomarqueur BRCA-like »
de sensibilité aux inhibiteurs de PARP
=> Essai ARIEL2: NCT 01891344
Ledermann, NEJM 2012Lee JM, Ann Oncol 2014
Ciblage des MCI: Immunomodulation anti-tumorale
Renaissance de l’immunothérapieanti-tumorale en 2010: AMM Ipilimumab dans le mélanome…
Ciblage des molécules de costimulation inhibitrices CTLA-4, PD-1, … : données pré-cliniques encourageantes dans le cancer de l’ovaire
-Blocage de PD-1 restaure une immunité anti-tumorale dans la cancer de l’ovaire => Prolifération et activation de LT CD8+ spécifiques d’antigènes tumorauxInhibition des LT régulateurs et des MDSC (Duraiswamy CCR 2013, Wei Plos One déc 2013) -Une nouvelle MCI cible Blocage de B7-H4 restaure une immunité anti-tumorale (Dangaj CR 2013, Oncoimmunology 2013)
Immunomodulation anti-tumoraleciblage des récepteurs de costimulation du lymphocyte T
ciblage des molécules de costimulation inhibitrice
Nature Immunology 2012, Freeman
L’intégration de signaux d’activation et d’inhibition module l’activation lymphocytaire T La surexpression des molécules de costimulation inhibitrices (MCI)
est un des mécanismes d’échappement des tumeurs au contrôle du système immunitaire
Le blocage de l’interaction MCI-ligand => restauration immunité anti-tumorale = cible thérapeutique.
Cellule tumoraleLymphocyte T (TIL)
Voies de transduction des signaux de costimulation
Spécificité de la réponse et de l’évaluation radio-clinique:
- Flare-up immunologique- Réponse différée
irRC: immune response related criteria Wolchock et al, Clin Cancer Res 2009;15:7412-20 ;
Flare-up immunologiqueRéponse différée( à préciser sur cohorte + importante)
Evaluation adaptéeselon les critères irRC
Nécessité d’un facteur prédictif robuste
CCR 2007, Thompson NEJM 2012, Topalian
Statut PD-L1P
rop
ort
ion
des
pat
ien
ts
Années après néphrectomie
Surv
ie s
péc
ifiq
ue
Statut PD-L1
Biomarqueur pour le traitement par anti-PD1 du cancer du rein
Le statut PD-L1+ nécessaire à la réponse à un anti-PD1 mais non suffisant
Biomarqueur connu: PD-L1 (exprimé par les cellules tumorales)
- pronostic péjoratif dans le CRCC localisé
- prédictif de réponse au traitement par anti-PD1
Synergie anti-angiogénique et immunomodulation: piste à explorer en onco-gynécologie
Diminution de l’immunosuppression sous anti-angiogénique: Déplétion Treg par sunitinib, axitinib…
-Essai de combinaisons anti-angiogénique + anti-PD-1/PD-L1 dans le CRCCm:NCT01472081 …-Tasquinimoddans les cancers gynécologiques…
Tartour, Cancer metastasis Rev 2010Adotevi, J Immunother 2010
Ciblage du métabolisme des folatesvoie de l’alpha-folate-récépteur
Voie secondaire de transport intra-cellulaire
du folate: Surexpression spécifique dans 80%
des adénocarcinomes ovariens
-Vintafolide (EC145):
Vinca-alcaloide couplé à l’ acide folique
-réponse corrélée à l’expression
de l’alpha-folate-récépteur
Phase 2 PRECEDENT:
SSP 5 mois vs 2,7 mois.
=> Essai PROCEED en cours:
NCT01170650
Naumann, JCO 2013; Reddy, CCR 2014
Ciblage ALKcrizotinib dans CBNPC ALK+
4% des adénocarcinomes bronchiques
Crizotinib indiqué en 2ème ligne
Traitement développé dans une indication spécifique
Cible également MET et Ros
Développement secondaire dans d’autres tumeurs avec anomalies de la voie Alk/MET/Ros
Ciblage crizotinib &Amplification de MET
Amplification de MET 12% des Adénocarcinomes ovariens
-cellules claires > séreux
Essai AcSé Crizotinib:
ciblage toutes tumeurs ayant anomalie moléculaire sensible au crizotinib( Voies MET, ALK, ROS)
Séléction sur profil moléculaire de la tumeur => MET+
Yamamoto, Mol Pathol 2011Anglesio, CCR 2011
Conclusion Le modèle de thérapie ciblée de la LMC et de l’imatinib: 1 cancer =
1 anomalie causale= 1 thérapie ciblée s’applique très peu en cancérologie
De nombreuses thérapies ciblées bénéficient seulement à un sous-groupe de patients au sein d’un type histologique de cancer
Le recherche de biomarqueurs permet d’identifier ces patients qui pourraient en bénéficier et doit être intégré dans les essais cliniques
A l’inverse du développement de thérapies ciblées;Identification d’1 cible => développement d’ 1 thérapie cibléel’arsenal thérapeutique permet de rechercher des cibles
correspondant à des traitements disponibles=> sur le mode de l’essai INCA AcSé Crizotinib Les voies de résistance et d’échappement sont la rançon du
succès de ces thérapies ciblées & les pistes d’une recherche active