(~ Masson, Paris. CAS Ann Fr Anesth Reanim, 11 : 587-591, 1992 C L I N I Q U E

Thrombop nie induite par une h parine de bas poids mol culaire Thrombocytopenia after a low molecular weight heparin

SP. CHIN *, G. A L V A D O *, P. LEMOINE **

* Service d'Anesth&sie-R6animation, ** Laboratoire de Biologie Clinique, Centre Hospitalier General, 14400 Bayeux

R#SUME~: Deux cas cliniques de thrombop6nie induite par une h6parine de bas poids mol6culaire (Fraxiparine ®) sont rapport6s. Un homme de 35 arts pr6sente un tableau de pancr6atite aigu6 n6crosante alcoolique d'6volution rapidement favorable. Apr6s 12 jours de traitement par Fraxiparine ®, une thrombop6nie a 49 G • 1 ~ apparait accompagn6e d'une aspiration gastrique 16g~rement h6morragique. Le temps de Quick, le temps de c6phaline activ6, le taux de produits de d6gradation de la fibrine et le taux de D-dim6res sont normaux et la recherche de complexes solubles est n6gative. La Fraxiparine ® est arr~t6e et le taux de plaquettes revient ~ la normale en quatre jours. Un homme de 58 ans est hospitalis6 pour 6tat de mal asthmatique ; une pr6vention de la maladie thromboembolique par Fraxiparme ® est entreprise entre le 5 ~ et le 16 e jour de son hospitalisation. Au douzi6me jour de traitement, la num6ration plaquettaire objective une diminution isol6e h 122 puis 74 G • 1 ~ sans traduction clinique ni trouble de l'h6mostase. La num6ration plaquettaire se normalise trois jours apr6s I'arr6t du traitement. Dans les deux observations, le diagnostic est Confirm6 par la positivit6 du test d'agr6gation plaquettaire induite par le plasma du patient en pr6sence de Fraxiparine ®. Nous faisons une revue pr6cise de la litt6rature sur un effet secondaire rare mais potentiellement grave de l'h6parine de bas poids mol6culaire qui souligne l'int6r~t de la surveillance pr6ventive de la nurn6ration plaquettaire.

Mots-clEs : COMPLICATIONS : thrornbopEnie d l'hdparine ; SANG : anticoagulant, hdparine de bas poids moldculaire, thrombopEnie.

L a t h r o m b o p d n i e i n d u i t e p a r l ' h 6 p a r i n e ( T I H ) a 6t6 s i g n a l d e lo r s d ' e x p d r i e n c e s s u r les a n i m a u x d~s 1941 [7]. C h e z l ' h o m m e , la p r e m i 6 r e o b s e r v a t i o n d e T I H a 6 t6 r a p p o r t 6 e e n 1962 p a r GOLLUB e t ULIN [ 1 1 ] ; d e p u i s , p l u s i e u r s c e n t a i n e s d e ca s o n t 6 t6 p u b l i 6 s d a n s la l i t t 6 r a t u r e . L e s h 6 p a r i n e s d e b a s p o i d s m o l d c u l a i r e ( H B P M ) , p r d p a r 6 e s p a r d d p o l y - m d r i s a t i o n c h i m i q u e , o n t u n e m a s s e m o l 6 c u l a i r e p lus f a i b l e v a r i a n t d e 3 000 ~a 6 000 d a l t o n s . L e u r t e n e u r e n o l i g o s a c c h a r i d e s i n h i b e s u r t o u t le f a c t e u r X et , s e l o n la t h 6 o r i e i m m u n o a l l e r g o l o g i q u e d e s T I H , d e v r a i t r 6 d u i r e la f r d q u e n c e d e c e t t e c o m p l i - c a t i o n . C e p e n d a n t , d6s 1984, a 6 t6 m i s e e n 6vi- d e n c e u n e i m m u n o a l l e r g i e c r o i s d e e n t r e u n e H B P M e t u n e h d p a r i n e n o n f r a c t i o n n d e ( H N F ) [2, 12, 13]. D e p u i s 1989, p l u s i e u r s cas d e T I H i n d u i t e p a r u n e H B P M o n t 6t6 ddc r i t s [1, 3, 8, 16, 17, 24, 25]. N o u s r a p p o r t o n s d e u x cas d e t h r o m b o p 6 n i e i n d u i t e p a r u n e h d p a r i n e d e b a s p o i d s m o l d c u l a i r e .

OBSERVATIONS

C a s n ° 1

Un patient, ag6 de 35 ans, a 6t6 admis en service de chirurgie avec un tableau de pancr6atite aigu6 n6crosante alcoolique. La scanographie abdominale a montr6 une atteinte de la queue du pancr6as qui est le si~ge de quelques petites plages de n6crose. L'6chographie abdominale 61iminait une lithiase biliaire La symptomatologie douloureuse disparaissait le lendemain grace ~t un traitement m6dical, qui associait aspi- ration digestive, r66quilibration hydro61ectrolytique, cim6tidine et m6dicament antispasmodique (phloroglucinol, Spasfon®). Un traitement anticoagulant 6tait instaur6 aux premiers jours d'hospitalisation au moyen de 4 100 UI anti-Xa par 24 h de Fraxiparine ® par voie sous-cutan6e. La num6ration des pla- quettes 6tait de 330 G - 1 ~ h l'admission. Au 12 ~ jour de traitement, 6tait not6 un saignement digestif mod6r6 b, l'aspira- tion digestive et la num6ration plaquettaire r6v61ait une throm- bop6nie h 49 G - 1 -~ . Le traitement par Fraxiparine ® et cim6- tidine a 6t6 arr6t6. Le temps de Quick, le temps de c6phaline activ6, le taux de fibrinog6ne, les produits de d6gradation de la

Re~ju le 18 novembre 1991, accept6 apr~s r6vision le 26 mars Tir6s a part: S.P. Chin. 1992.

588 S.P. CHIN ET COLL.

fibrine et les D-dim6res 6taient normaux. La recherche de complexes solubles a 6t6 n6gative. L'examen clinique n'a r6v616 aucun signe de thrombose ou de coagulopathie de consomma- tion. Au 13 ~ jour, les plaquettes 6taient h 12 G . 1 ~ et elles remontaient h 110 G-1-1 quatre jours apr6s l'arr6t du traite- ment, puis h 395 G . 1 -I dix jours plus tard (tableau I). Le saignement digestif a c6d6 spontan6ment quelques jours apr~s l'arr~t du traitement anticoagulant. L'6volution de la pancr6a- tire a 6t6 favorable et le patient a pu quitter l'h6pital apr6s 27 jours d'hospitalisation. Le diagnostic de TIH a 6t6 confirm6 par la raise en 6vidence in vitro d'une agr6gation plaquettaire induite par le plasma du malade (pr61ev6 24 h apr6s l'arr~t de la Fraxiparine o) en pr6sence de Fraxiparine o, de t6delparine et d'h6parine Roche ® scion la technique photom6trique de Born en agr6gom6tre et par num6ration plaquettaire scion la technique propos6e par Roussi [19] Trois mois apr6s l'arr6t de la Fraxiparine ®, la recherche de facteurs provoquant l'agr6ga- tion des plaquettes t6moins 6tait n6gative.

Tableau I. - - Evolution de la num6rat ion plaquettaire du pat ient de I 'observat ion n ° 1 traite par Fraxiparine ® (0,4 ml par 24 h du 1 er au 12ejour d 'hospital isat ion).

Num6ration des plaquettes Jours d'hospitalisation ( G - I ~)

J1 330

J2 281

J3 243

J4 228

J5 361

J6 399

J9 432

J12 49

J13 12

J15 110

J23 270

J25 395

C a s n ° 2

Un homme de 58 ans a 6t6 hospitalis6 pour un 6tat de mal asthmatique. Son asthme a d6but6, alors qu'il avait 51 arts, avec une crise mod6r6e tousles 15 jours environ trait6e par Ventoline 0 a6rosol ou B6cotide 0 . Deux mois avant l'hospita- lisation ~ctuelle, l'insuffisance respiratoire s'6tait aggrav6e avec apparition d'une dyspn6e persistante. A son admission, il 6tait atteint d'une insuffisance respiratoire aigu6 associ6e ~a des signes d'insuffisance ventriculaire droite. Grace au traitement mddical, l'insuffisance respiratoire aigu~ a 6t6 am61iorde et la ventilation m6eanique n'a pas 6t6 n6cessaire, Le traitement m6dical a associ6 une antibioth6rapie (Thiophenicol ® du 1 ~r au 9 e jour), des bronchodilatateurs (salbutamol par voie i.v. du 1 'r au 4' jour, Armophylline 0 du 6 ~ au 16 ~ jour) et une eortico- th6rapie (120 mg par 24 h de Solu-m6drol ® du 1 ~r au 14 e jour). Une pr6vention de la maladie thromboembolique par Fraxipa-

Tableau II. - - Evolution de la numerat ion plaquettaire du pat ient de I 'observat ion n ° 2 trait6 par Fraxiparine ® (0,5 ml par 24 h du 56 au 16 e jour d'hospital isat ion).

Num6ration des plaquettes Jours d'hospitalisation ( G - I J)

Jl 340

J5 305

J8 254

J l l 175

J13 122

J16 74

J19 256

rine o (5 125 U1 anti-Xa par 24 h) a d6but6 au 5 e jour. Au 16 e jour, soit 12 jours apr6s le d6but du traitement par Fraxipa- rine 0 la num6ration plaquettaire a objectiv6 une diminution isol6e du nombre des plaquettes h 122 puis 74 G . 1 -~, sans signes d'h6morragie. La num6ration plaquettaire se normalisait spontan6ment ~ l'arr6t du traitement (tableau II). Le diagnostic de thrombop6nie ~ l'h6parine a 6t6 confirm6 par la positivit6 du test d'agr6gation plaquettaire induite par le plasma du patient en pr6sence in vitro de Fraxiparine o de t6delparine et d'h6parine selon les techniques de Born et de Roussi.

DISCUSSION

D e u x types de t h r o m b o p 6 n i e ~t l ' h 6 p a r i n e son t d 6 c r i t s : les t h r o m b o p 6 n i e s p r 6 c o c e s , h a b i t u e l l e - m e n t b 6 n i g n e s et les t h r o m b o p 6 n i e s r e t a r d 6 e s sou- v e n t p lus g raves . Les d e u x o b s e r v a t i o n s r a p p o r t 6 e s son t b i e n d i f f6 ren te s des t h r o m b o p 6 n i e s p r 6 c o c e s qu i r e s t e n t m o d 6 r 6 e s ( p l a q u e t t e s e n t r e 100 e t 150 G - 1-1) et s u r v i e n n e n t e n t r e le d e u x i ~ m e e t le c i n q u i ~ m e j o u r de t r a i t e m e n t . D a n s les f o r m e s m o d 6 r 6 e s de t h r o m b o p 6 n i e , l ' 6 t u d e de l ' a g r 6 g a t i o n p l a q u e t t a i r e i ndu i t e p a r le p l a s m a du m a l a d e en p r 6 s e n c e d ' h 6 p a r i n e est n6ga t ive . L ' a r r 6 t de l ' h & p a r i n o t h 6 r a p i e n ' e s t pas i n d i s p e n s a b l e ca r c e t t e f o r m e de t h r o m b o p 6 n i e est t r a n s i t o i r e et n ' i n d u i t pas d e c o m p l i c a t i o n s m a j e u r e s . L a f r 6 q u e n c e de s u r v e n u e des t h r o m b o p 6 n i e s p r 6 c o c e s v a r i e e n t r e 1 e t 30 % s e l o n les p u b l i c a t i o n s [4]. U n e f f e t agr6- g a n t d i r ec t sur les p l a q u e t t e s , m o n t r 6 p a r EIKA en 1971, en se ra i t la c ause [9], l ' h 6 p a r i n e p o t e n t i a l i - sant l ' a g r 6 g a t i o n i ndu i t e pa r l ' a d 6 n o s i n e d i p h o s - p h a t e .

L a t h r o m b o p 6 n i e r e t a r d 6 e i n d u i t e p a r l ' h 6 p a r i n e s u r v i e n t c h e z 0 , 6 :~ 4 % des p a t i e n t s sous h 6 p a r i n e n o n f r a c t i o n n 6 e . L a t h r o m b o p 6 n i e c o n s 6 c u t i v e aux h 6 p a r i n e s de bas po ids m o l 6 c u l a i r e est r a p p o r t 6 e d e p u i s 1989 ; sa f r 6 q u e n c e 6va lu6e p a r les c e n t r e s de p h a r m a c o v i g i l a n c e est de l ' o r d r e de 1 sur 75 000 h 1 sur 100 000 [25]. C e ch i f f re es t p r o b a -

THROMBOPI~NIE ET HI~PARINE DE BAS POIDS MOLI~CULAIRE 589

blement sous-estim6 et sera major6 avec la g6n6ra- lisation de l'utilisation des HBPM et une meilleure surveillance des traitements.

Le m6canisme des TIH est incompl6tement 6lu- cid6. En 1973, RHODES et coll. sont les premiers 6voquer la possibilit6 d'un m6canisme immun [21]. Le sch6ma physiopathologique propos6 par KAPSCH et coll. [14] en 1979 est toujours admis. L'h6parine en se fixant sur la membrane plaquet- taire sert d 'hapt6ne et stimule la production d'anti- corps anti-membrane plaquettaire. Ces anticorps provoquent d 'une part I'agr6gation des plaquettes, la formation d'un clou plaquettaire et donc une thrombop6nie, et d 'autre part la lib6ration de substances procoagulantes comme les facteurs pla- quettaires 3 et 4 qui favorisent ies thromboses [12]. Cependant, la nature exacte des interactions entre h6parine et facteur agr6geant les plaquettes, est impr6cise ; la participation du compl6ment l'activit6 ~ h6parine-d6pendante ~ de l'anticorps n'est pas clairement d6montr6e. L'anticorps ~ h6parine-d6pendant ~ se fixerait par le fragment Fc a un r6cepteur de la membrane plaquettaire. Les structures plaquettaires mises en jeu ne sont pas identifi6es ; des constituants plaquettaires, en particulier la thrombospondine et les glycopro- t6ines V e t Ib, pourraient 6tre reconnus par les anticorps d6velopp6s au cours des TIH [6]. Aucune publication n'a jusqu'a pr6sent 6voqu6 un m6canisme diff6rent entre h6parine non fraction- n6e et h6parine de bas poids mol6culaire dans les thrombop6nies induites par l 'h6parine. L e diagnostic d'une thrombop6nie grave induite

par I 'HNF ou les HBPM repose sur les m6mes arguments :

- - Thrombopdnie importante isol~e La surveillance syst6matique de la num6ration

des plaquettes pour tous les patients sous h6pari- noth6rapie est primordiale. La thrombop6nie sur- vient entre le 6 ~ et le 14 e jour de traitement et elle est inf6rieure a 100 voire 50 G . 1 -~ dans 8 1 % des cas [12] avec une moyenne de 29 G • 1 -l [14]. Toutefois, la thrombop6nie peut ~tre masqu6e au d6but par une hyperplaquettose pr6alable, notam- ment en phase postop6ratoire ; d a n s ce cas, une baisse de plus de 40 % des plaquettes fair 6voquer une TIH. A l 'extr6me, les HBPM peuvent induire un 6tat d'hyperagr6gabilit6 plaquettaire sans thrombop6nie au cours de grands syndromes inflammatoires ; dans ces conditions, les tests d'agr6gation sont positifs et des complications dues

des micro-embolies art6rielles ont 6t6 d6crites [23].

- - C o r r e c t i o n spontan~e de la thrombopdnie l'arrOt du traitement

La remont6e de la num6ration plaquettaire est significative 48 heures apr6s l'arr6t de l 'h6parino- th6rapie ; sa normalisation demande cinq h sept jours.

- - Tableau clinique parfois r~v(lateur A notre connaissance, depuis 1989, deux cas de

complication d'embolie pulmonaire bilat6rale [8, 16], un cas d'isch6mie du membre inf6rieur droit [24] et trois cas asymptomatiques [1, 3, 25] ont 6t6 rapport6s dans le cadre de thrombop6nie induite par HBPM.

- - Exclusion d 'une autre cause, mddicamenteuse, toxique, infectieuse ou posttransfusionnelle

La responsabilit6 de la cim6tidine dans l'obser- rat ion n ° 1 peut 6tre discut6e ; toutefois, la recherche positive du facteur proagr6gant ,, h6pa- rine-d6pendant ~ plaide plut6t en faveur d 'une TIH. Dans l 'observation n ° 2, le Thiophenicol ® ne semble pas en cause car la thrombop6nie est isol6e et survient sept jours apr6s l 'arr6t de i'antibioti- que. I1 faut souligner que le facteur proagr6gant est apparu malgr6 une corticoth6rapie importante (120 mg/24 h de Solu-m6drol ®) et prolong6e pen- dant 14 jours.

- - Positivitd des tests d'agrdgation plaquettaire in vitro

Le facteur proagr6gant "h6parine-d6pendant" appara~t entre le 6 e et le 14 e jour de traitement par h6parine, diminue rapidement en quatre semaines pour dispara~tre compl6tement apr6s l'ar- r6t de l 'h6parine mais peut persister jusqu'a 3 a 12 mois [5, 16]. Les tests d'agr6gation plaquettaire in vitro permettent de mettre en 6vidence dans le plasma ou le s6rum du malade, une activit6 agr6- gante vis-a-vis de plaquettes normales (plasma riche en plaquettes d'un sujet t6moin) en pr6sence d'h6parine a diff6rentes concentrations. La positi- vit6 du test ne peut 6tre obtenue qu'avec des concentrations d'h6parine inf6rieures a 2 U I . ml -~. Une concentration sup6rieure inhibe I'agr6gation plaquettaire. Il est possible de conge- let le s6rum du patient pour une recherche diff6- r6e du facteur proagr6gant.

I1 existe plusieurs techniques pour la recherche du facteur proagr6gant :

- - t e c h n i q u e photom6trique de Born sur agr6- gom6tre mesurant directement l'agr6gation au sein du m61ange plasma riche en plaquettes d'un sujet t6moin-plasma du malade-h6parine [18] ;

- - t e c h n i q u e d'6valuation indirecte de l'agr6ga- tion plaquettaire par num6ration des plaquettes dans le surnageant du m61ange, propos6e par RovssI et coll. [22];

- - test sur microplaque ~ cupules [18]. La sp6cificit6 du test est de 92 % selon KELTON

et coll. [15]. En revanche, sa sensibilit6 varie entre 36 et 93 % [10, 14, 15]. Ce manque de sensibilit6 s'explique par l'utilisation de t6moins pouvant 6tre ~ mauvais r6pondeurs ~ ou par une quantit6 insuf- fisante d'anticorps antih6parine agr6geant les pla- quettes t6moins au moment du test. Un test n6ga- tif ne permet donc pas d'exclure formellement une

590 S.P. CHIN ET COLL.

TIH mais incite ~ r6p6ter le test avec un autre plasma t6moin et ~ le r6it6rer quelques jours plus tard.

Les deux observations de TIH h HBPM pr6sen- t6es ont r6v616 des r6sultats positifs avec les tech- niques de Born et de Roussi. Cette derni6re ne n6cessite pas d'agr6gom6tre pour sa r6alisation et peut 6tre pratiqu6e darts tous les laboratoires de biologie clinique. Darts la litt6rature, il n'existe pas de comparaison de sp6cificit6 et de sensibilit6 entre les techniques de Born et de Roussi. En revanche, la technique en microplaques h cupules serait la moins sensible.

Ces arguments prouvent que le diagnostic est difficile darts les formes asymptomatiques et qu'il n'existe pas de preuve indiscutable de TIH ; on ne peut pas toujours exclure une autre cause de thrombop6nie et le test d'agr6gation plaquettaire in vitro n'est pas une preuve diagnostique suffi- sante. La mesure du ~ release ~ plaquettaire deux concentrations d'h6parine est un test tr6s sp6cifique et semblerait plus sensible que le test d'agr6gation [8].

L'arr6t imm6diat de l'h6parinoth6rapie en cas de TIH fait l'objet d'un consensus. En revanche, le traitement substitutif reste discut6. Les antiagr6- gants plaquettaires (aspirine, dipirydamole, dex- trans) ne doivent jouer qu'un r61e d'appoint. Les antivitamines K sont recommand6es darts cette indication mais leur inconv6nient est un long d61ai d'action, qui rend leur utilisation difficile si une anticoagulation importante et imm6diate est n6ces- saire. L'immunoallergie crois6e entre HNF et HBPM [2, 12, 13], HNF et h6parinoides [2] et HBPM et h6parinoides [20] incite ~ une grande prudence darts leur utilisation, en cas de th6rapeu- tiques substitutives. En effet, darts les cas de TIH

HNF, l'immunoallergie crois6e entre HNF et HBPM peut aller jusqu'h 67 % des tests in vitro [12]. D'autre part, une thrombop6nie induite par HBPM peut avoir un test d'agr6gation plaquettaire positif vis-a-vis de I'HBPM et n6gatif vis-h-vis d 'une HNF [3]. L'iloprost, produit de synth~se analogue de la prostacycline, puissant antiactiva- teur plaquettaire de tr6s courte dur6e de vie, a 6t6 propos6 en association ~ l'h6parine et en pr6alable

l'introduction des antivitamines K. En conclusion, les h6parines de bas poids mol6-

culaire, comme l'h6parine non fractionn6e, peu- vent induire une thrombop6nie grave. Celle-ci jus- title la surveillance r6guli~re de la num6ration plaque'ttaire lors d'un traitement par h6parine de bas poids mol6culaire.

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THROMBOPPNIE ET HePARINE DE BAS POIDS MOLI~CULAIRE 591

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ABSTRACT : Two cases of thrombocytopenia due to a low molecular weight heparin (Fraxiparine ®) are reported. The first case was a 35-year-old alcoholic man with acute mild pancreatitis. Af te r having been treated with Fraxiparine ® for 12 days to prevent venous thrombosis, routine laboratory studies revealed a thrombocytopenia (49 G - 1 i). At the same time, a minor" haemorrhage occured in the nasogastric tube. Prothrombin time, partial thromboplast in t ime, fibrin degradation products and D-dimers remained normal. There were no soluble fibrin monomers . Fraxiparine ® was discontinued. The thrombocyte count continued to decrease (12 G - 1 J) up to the thirteenth day, it raised 3 days later to 110 G . 1 - j , and returned to normal after 9 days more (395 G . 1 1). The second patient was a 58-year-old man given prophylactic Fraxiparine ® between the 5th and 16th days after admission for a severe as thma attack. Here again, after 12 days of t reatment , the thrombocyte count decreased to 74 G - 1 -L. There were no other abnormalities, neither clinically nor in laboratory findings. Heparin administration was discontinued and the thrombocytopenia had resolved 3 days later. In both patients, the diagnosis of thrombocytopenia elicited by low molecular weight heparin was confirmed by finding, in vitro, a platelet aggregating factor in the presence of Fraxiparine ®. The literature concerning this topic is reviewed and discussed.