H.Wille 11

HansWilleInstitutfrKlinischePharmakologie

KlinikumBremenMittegGmbH,Bremenwww.pharmakologiebremen.de

14.BremerHausrztetag,Bremen14.November2012

UpdateKardiologie

TicagrelorundCo

welchenAggregationshemmerwanneinsetzen

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potenzielleInteressenskonflikte

KooperationsvertrgemitKVBremen(institutionell)

KooperationsvertrgemitgesetzlichenKrankenkassen(institutionell)

ErstellungvonArzneimittelbewertungenfrdenAOKBVnach 73Abs.8SGBV(institutionell)

BeratungsttigkeitalsexternerSachverstndigerundReviewerbeimIQWiGfrverschiedeneArzneimittelBewertungen(institutionell)

diverseVortrge(AKd,KNS,VOldenburg,MDS,HVerband HB,KBerlin)

Redaktionsmitgliedbeimarzneitelegramm

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Clopidogrel,Prasugrel,Ticagrelor

kurzerpharmakologischerberblick

(Altesund)NeueszuClopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Varia

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Clopidogrel,Prasugrel,Ticagrelor

Thienopyridine

Cyclopentyltriazolopyrimidine

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Thrombozytenaktivierung

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Wirkort:thrombozytrerADPRezeptorP2Y12

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pharmakologischeKenndaten(Auswahl)

ClopidogrelundPrasugrel irreversible,kovalenteBindunganundHemmungdesP2Y12

RezeptorsNormalisierung derThrombozytenfunktion nach57d

beide Mittel sind Prodrugs Zweischrittaktivierung (CYP)bei Clopidogrel Einschrittaktivierung (CYP)bei Prasugrel

Ticagrelor reversibleHemmungdesP2Y12Rezeptors

(Konformationsnderung)Normalisierung derThrombozytenfunktion nach13d

kein Prodrug,direkt aktive Substanz

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AktivierungvonClopidogrelundPrasugrel

Lancet2009;374:952

beidewerdenin2Schrittenaktiviert;beiPrasugrelnur1SchrittCYP450abhngig

klinischeRelevanz

nicht belegt

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pharmakologischeKenndaten(Auswahl)

Dosierungen Clopidogrel: inizial300(600)mg,dann75mg/d Prasugrel: inizial60mg,dann10mg/d,

imAlter 75aoderbeiKG

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Clopidogrel,Prasugrel,Ticagrelor

kurzerpharmakologischerberblick

(Altesund)NeueszuClopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Varia

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Clopidogrel derzeitigerStand

IndikationfrMonotherapie(stattASS)symptomatischepAVK

Claudicatio

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ZulassungsstatusderMittel

jeweilsinKombinationmitASS

Clopidogrel (Plavix,Iscover,Generika)

AKSohneSTHebung(instabileAngina,NSTEMI),einschlielichStentimplantationbeiPCI

STEMInurbeimedizinischbehandeltenPatienten,frdieeineThrombolyseinfragekommt

Prasugrel (Efient)

AKS(instabileAngina,NSTEMI,STEMI),nurbeiTherapiemittelsPCI(primroderverzgert)

Ticagrelor (Brilique)

AKS(instabileAngina,NSTEMI,STEMI),egalwelcheTherapie(PCI,MED,CABG)

Fachinformationen

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Clopidogrel derzeitigerStand

IndikationfreineKombinationmitASS(dualePlttchenhemmung)

nachkoronaremStentunabhngigvonStentIndikation*(elektiv,dringlich,imRahmeneinesAKS/STEMI)

nachakutemKoronarsyndromSTEMIinstabileAnginaoderNSTEMI

(wahrscheinlich)auchnachStentsinandererLokalisation*StentingvonCarotis,Femoralisetc.(keineZulassung;experimentell;AnalogieSchluss)

*formaleZulassungnurbeiStentsimRahmenvonIA/NSTEMI!

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Clopidogrel derzeitigerStand

keineIndikation frKombinationmitASS

nachInsulterhhteRateschwererBlutungen,keinZusatznutzenhinsichtlichderReInsultrate(MATCHStudie)

beisymptomatischerpAVKkeineadquatenStudienzuZusatznutzen/Sicherheit

beichronischstabilerKHKkeineBelegefrZusatznutzen,ZunahmederGesamtblutungsrate(CHARISMAStudie)

beiVorhofflimmern(stattAntikoagulationoderASS)wenigereffektivalsoraleAntikoagulation(ACTIVEW),keinVorteil(Bilanz:Insult/Blutung)vs.ASS(ACTIVEA)

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Clopidogrel derzeitigerStand

DauerderdualenPlttchenhemmung

nachSTEMIohneStent:8bismaximal28Tage frdieDauerderstationrenTherapie d.h.beiSTEMImit/ohneThrombolyseTherapie

nachinstabilerAngina/NSTEMIohneStent:3Monate sindausreichend

nachImplantationherkmmlicherStents(BMS):4Wochen fralleIndikationenausreichend

nachImplantationbeschichteterStents(DES):12Monate fralleIndikationenwar ohneBelegeausRCTsbisheriger(!!)Konsens...NunliegenNEUEDATENvor

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NeueszurDauervonClopidgrelnachDES

jetztinzweirandomisiertenStudienuntersuchtmitdemErgebnis

12+19Mosindgleich/schlechterals12Mo

24Mosindgleich/schlechterals6Mo

dieoptimale DauereinerDAPTmitClopidogrel+ASSnachDESistdamitzwarweiterunklar,aber...

einedualePlttchenhemmungnachDES(Stents)ber>6MoscheintalsRoutinebeiderzeitigerDatenlagenichtmehrvertretbarbzw.bedarfzumindesteinerspeziellenBegrndung

Vorsicht:dieseEinschtzungwidersprichtsicherdenVorgabenvielerKardiologen unddenmeistenLLEmpfehlungen

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1.Studie:wielangeClopidogrelbeiDES?

ZEST/REALLATE:1.randomisierteStudieberhauptzuroptimalenDauerderdualenTherapie beiDES gemeinsameAuswertungZESTLATEundREALLATE

2.701PatientenmitDES,diebereitsbermindestens12MonateClopidogrel+ASSerhaltenhaben in88%ber1218Monate

>60%wegeneinesAKS,meistinstabileAngina

Stent:Sirolimus57%,Paclitaxel24%,Zotarolimus19%

dannRandomisierungundberweitere19MonateClopidogrel+ASSoderaberASSallein

primrerEndpunkt:InfarktoderkardialerTod

weitere,teilskombinierteEndpunkteprdefiniert

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EndpunktereignisseinZEST/REALLATE

weiterhinC+ASSvs.ASS:

Infarkt,InsultoderTodjederUrsache

3,2%vs. 1,8%

HR1,7 p=0,05

Infarkt,InsultoderkardialerTod

2,7%vs. 1,3%

HR1,8 p=0,06

nichtsignifikant!!

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2.aktuelleStudiezurDAPT:PRODIGY

Circulation2012;125:215

ASS+Clopidogrelfr24Movs.fr6MounddannASSmono

2.013PatientenmitStentwegenstabilerKHK,ACSoderSTEMI

4verschiedeneStentTypen(balanzierteRandomisierung)

Everolimus,Paclitaxel,ZotarolimusundBMS

primrerEndpunkt: Tod,Infarkt,InsultoderStentthrombose

Sicherheitsendpunkt: schwereBlutungen

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CVTod,Infarkt,Insult,Stentthrombose

Vortrag:ESCHotlineIII ESCKongressParis,30.August2011

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schwerwiegendeBlutungen

Vortrag:ESCHotlineIII ESCKongressParis,30.August2011

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personalisierteTherapie frClopidogrel?

Hintergrund

diePharmakokinetikundPharmakodynamikvonClopidogrelweisteinegroeVariabilittenauf

bspw.durchgenetischePolymorphismen CYP2C19Polymorphismen ABCB1Polymorphismen

1.genetischePolymorphismenlassensichimLabornachweisen

bisherkeineRoutine

2.unterderTherapiekanndirektdasAusma derAggregationshemmungbestimmtwerden

inErprobung;auchalspointofcareTests

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1.CYP2C19 undABCB1Polymorphismen

verminderteExpressionvonCYP2C19und/odervermehrtevonABCB1istineinigenStudienmitRisikofrGefereignisseunterClopidogrelassoziiert z.B.SekundranalysenvonTRITONundPLATO keineAssoziationbrigensbeiPrasugrelundTicagrelor

Befundesindretrospektiv,nichtkonsistentundteilssogarwidersprchlich

bisheristderpraktischeNutzengenetischerTestsfrdieTherapiefhrungvonClopidogrelnicht belegt

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zweiBeispielezuCYP2C19

signifikanterEinfluss

keinEinfluss

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2.Dosis/TherapieanpassungnachAggregationstests?

dieAggregationshemmungunterPlttchenhemmernkannimLaborbestimmtwerden(auchalsPOC)

imLaborlassensichfrallePlttchenhemmersogenannteNonResponder definieren jenachTestundgewhltenSchwellenwerten

unterASSbiszu30% unterClopidogrelbiszu20%

in(bisherwenigen)RCTswarallerdingseineDosiserhhungvonClopidogrelbeiNonRespondern ohneklinischenNutzen

bisheristnichtgezeigt,dassAggregationstestsfrdieTherapiesteuerung(z.B.Dosisanpassung,WechseldesMittels)vonrelevantemNutzensind

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DosiserhhungbeilowRespondern ohneEffekt

2.214Pat.mitDES

1224StundennachTherapiebeginnmitClopidogrelinblicherDosisinTestunghohePlttchenreaktivitt

Randomisierung:600mgReLoadingund150mg/dvs.75mg/d

JAMA 2011; 305: 1097

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StrategiemitMonitoring+AdjustierungohneErfolg

NEnglJMed2012.DOI:10.1056/NEJMoa1209979

2440Pat.mitDESImplanation

RCT:StrategiemitMonitoring+Therapieadjustierung(2facheClopidogrelDosis/Prasugrel)vs.konventionelleTherapie

Endpunkt:Tod,Infarkt,Insult,StentthromboseoderkoronareRevaskularisationnach1Jahr

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Clopidogrel,Prasugrel,Ticagrelor

kurzerpharmakologischerberblick

(Altesund)NeueszuClopidogrel

Prasugrel

Ticagrelor

Varia

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ZulassungsstatusderMittel

jeweilsinKombinationmitASS

Clopidogrel (Plavix,Iscover,Generika)

AKSohneSTHebung(instabileAngina,NSTEMI),einschlielichStentimplantationbeiPCI

STEMInurbeimedizinischbehandeltenPatienten,frdieeineThrombolyseinfragekommt

Prasugrel (Efient)

AKS(instabileAngina,NSTEMI,STEMI),nurwennTherapiemittelsPCI(primroderverzgert)

Ticagrelor (Brilique)

AKS(instabileAngina,NSTEMI,STEMI),egalwelcheTherapie(PCI,MED,CABG)

Fachinformationen

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BewertungundFazitzuPrasugrelbeiAKS

reduziertgegenberClopidogrelbeimmitPCIbehandeltenAKSklinischrelevanteInfarkteumetwa1%proJahr

erhhtdabeigegenberClopidogreldieRateschwerwiegenderBlutungenumetwa1,5%proJahr

hatbeimAKSgegenberClopidogrelkeinenEinflussaufdieMortalitt

inderNutzen/SchadenBilanzbeiAKSallenfallsPattgegenberClopidogrel

auchbeimmedikamentsbehandeltenAKS(NSTEMI/IA)ohnejedenVorteilgegenberClopidogrel

ist6fachteureralsClopidogrel

istverzichtbar,solltemanumstellen

H.Wille

PrasugrelbeiakutemKoronarsyndrom

Prasu