MART2016

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ

BÜLTEN

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ

BÜLTENBÜLTEN EDİTÖRÜDr. Selçuk Selçuk

HAZIRLAYANLARDr. Selçuk SelçukDr. Ahter Tanay TayyarDr. İlter YenidedeDr. Pınar Batu

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİYÖNETİM KURULU

BaşkanDr. Vedat ATAY

Başkan YardımcısıDr. Ayşe GÜRBÜZ

SekreterDr. Çetin ÇAM

SaymanDr. Niyazi TUĞ

ÜyelerDr. Cem TURANDr. Mesut POLATDr. Gazi YILDIRIM

TASARIM

Akif Turgut

Değerli meslektaşlarım;TJOD Anadolu şubesi, güncel gelişmeleri paylaşmak, meslektaşlarımız arasında bilgi alışverişini hızlandırmak amacıyla “TJOD Anadolu e-bültenini” hayata geçirmiştir. Teknolojinin gelişmesiyle meslektaşlarımızın her an bulundukları yerden mobil telefon aracılığıyla ulaşabilecekleri şekilde tasarlanmış olan e-bülten Kadın Hastalıkları ve Doğum alanındaki literatürdeki en son ve en çarpıcı bilgileri içermektedir. Sizden gelecek katkılarla bültenimizin daha da gelişeceğinden eminim. E-bültenin fikir ve oluşum aşamasında emeği geçen herkes adına saygılarımla.

TJOD İstanbul Anadolu Şubesi Yönetim Kurulu

1

ÖNSÖZ

SURGICAL DIMINISHED OVARIAN RESERVE AFTER ENDOMETRIOMA CYSTECTOMY VERSUS IDIOPATHIC DOR: Comparison of in Vitro Fertilization Outcome.Roustan A, Perrin J, Debals-Gonthier M, Paulmyer-Lacroix O, Agostini A, Courbiere B.

Hum Reprod. 2015 Apr;30(4):840-7.

Dr. Selçuk Selçuk1982 yılında Mardin'de doğdu. Lise eğitimini Mersin Fen Lisesinde tamamladı. 2006 yılında Hacettepe Tıp Fakültesi'nden mezun oldu. Uzmanlık eğitimini Zeynep Kamil Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve doğum kliniğinde tamamladı. 2013

yılında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi Jinekoloji Bölümünde çalışmaya başladı ve halen görevine devam etmektedir.

Amaç: IVF tedavisi sonrası canlı doğum oranları düşük over rezervinin etiyolojisine bağlı mıdır?

Sonuç özeti: İdiopatik DOR olgularıyla karşılaştırıldığında, endometrioma nedeniyle yapılan operasyon sonrası gelişen DOR olgularında IVF sonuçları ve canlı doğum oranları anlamlı düzeyde etkilenmektedir.

Bilinenler: Endometrioma operasyonunun güvenilirliği, over rezervi üzerine olumsuz etkisi nedeniyle tartışılmaktadır. Endometrioma nedeniyle kistektomi yapılan olgularla tubal faktörü olan olgular karşılaştırıldığında, bu olgularda IVF sonuçlarının olumsuz olarak önemli derecede etkilendiği ve kontrollü over stimulasyonuna zayıf cevap verdikleri belirtilmektedir.

Çalışma dizaynı: Bu retrospektif vaka kontrol çalışmasında, anti-Müllerian hormon değerleri <2 ng/ml (Düşük over rerzervi) ve 40 yaş altında olan olgular çalışmaya dahil edildi. Hastalar iki gruba ayrıldı. Grup A; endometrioma nedeniyle kistektomi sonrası DOR gelişmiş olgulardan, Grup B; idyopatik DOR olan olgulardan oluşturuldu. Her iki grupta, subgrup olarak zayıf over cevabı olan olguların tanısı EHRE kriterlerine (Bologna kriterleri) göre konuldu.

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENGereç ve Yöntem: Grup A; 51 hasta 125 IVF siklusu; Grup B; 116 hasta 243 IVF siklusundan oluşmaktadır. Grup A’da 39 olgu 99 IVF siklusunda, Grup B’de 78 hasta 189 IVF siklusunda Bologna kriterlerine göre zayıf over cevabı saptandı. Tüm hastalara kontrollü ovarian hiperstimulasyon ve sonrasında fresh embryo transferi uygulandı. Primer sonlanım noktası canlı doğum oranı iken sekonder sonlanım noktası toplanan oosit sayısı, fertilizasyon oranı, implantasyon oranı, klinik gebelik oranı, spontan abort oranı ve siklus iptal oranı idi.

Bulgular: Siklus başına gebelik (Grup A’da %11.2 vs Grup B’de %20.6, p= 0.02) ve canlı doğum oranları (%7.2 vs %16.9, p=0.01) Grup B ile karşılaştırıldığında Grup A’da anlamlı düzeyde daha düşük bulundu.

Bologna kriterlerine göre yapılan subgrup analizinde, subgrup B ile karşılaştırıldığında benzer olarak subgrup A’da siklus başına daha düşük gebelik (%9.1 vs %20.1, p=0.016) ve canlı doğum oranları (%5.1 vs %15.3, p=0.001) saptandı.

Grup A’daki olgularda anlamlı derecede daha yüksek gonadotropin dozu ( 2881 ± 1111 IU vs 2526 IU ± 795, p = 0.005), daha uzun over stimulasyon süresi (10.6 ± 2.8 gün vs 9.9 ± 2.4 gün, p = 0.019) ve daha yüksek siklus iptal oranları (%12 vs %6.2, p = 0.05) tespit edildi.

Elde edilen ortalama oosit sayısı Grup B ile benzer olmasına (5.4 ± 3.1 vs 5.1 ± 3.2, NS) ve Grup A’da fertilizasyon oranı daha yüksek olmasına karşın (%65.7 vs %47.2, p < 0.001), Grup A’da anlamlı derecede daha düşük implantasyon oranları (%7.2 vs %13.5, p=0.03) bulundu. Abort oranları, ektopik gebelik oranları ve çoğul gebelik oranları iki grup arasında benzer bulundu.

Limitasyonlar: Hasta bilgileri retrospektif olarak toplandı. Örneklem grubu göreceli olarak az olmasına karşın; çalışmamızda endometrioma nedeniyle kistektomi sonrası DOR gelişen olgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede IVF tedavi başarısının azaldığını gösteren sonuçlar elde edildi. Bulgularımızı konfirme eden geniş hasta sayılı çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır.

Sonuç: Bu çalışma idyopatik DOR olgularıyla endometrioma nedeniyle kistektomi sonrası DOR gelişen olguların IVF sonuçlarını karşılaştıran ilk çalışmadır. Over rezervi üzerine olumsuz etkisine ek olarak, DOR olgularında endometrioma cerrahisinin IVF sonuçları üzerine kalitatif faydasının olmadığını düşünmekteyiz.

2

AMERICAN COLLEGE OF OBSTETRICS & GYNECOLOGY

(ACOG) Primer Sezaryen Doğumu Güvenli Önleme Kılavuzu 2014

Dr. Ahter Tanay Tayyar1985 yılında Kayseri’de doğdu. İlk, orta ve lise öğretimini Kayseri’de tamamladı. 2008 yılında Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden mezun oldu. Uzmanlık eğitimini Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum bölümünde tamamladı. Kings College School of Medicine, Harris

Birthright Research Centre For Fetal Medicine, Londra’ da gözlemci olarak bulundu. Halen Zeynep Kamil Çocuk ve Kadın Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesinde, Kadın Hastalıkları ve Doğum Başasistanı olarak görev yapmaktadır.

Giriş: 2011 yılında Birleşmiş Devletlerde her üç kadından biri sezaryen ile doğum gerçekleştirmiştir. 1996 yılından bugüne sezaryen ile doğum oranları hızlı bir şekilde artmaktadır. Sezaryen ile doğum, anne ve bebek için hayat kurtarıcı bir doğum şekli olsa da gereğinden fazla uygulanması maternal ve neonatal morbidite veya mortaliteyi arttırabilmektedir. Sezaryen ile doğumda; kanama, histerektomi, kan transfüzyonu, anesteziye bağlı komplikasyonlar, şok, kardiyak arrest, akut renal yetmezlik, venöz tromboemboli, enfeksiyon ve hematom oluşumu normal doğuma oranla 3 kat daha fazla görülmektedir. Ayrıca sezaryen ile doğum, uzun dönemde plasenta previa, plasenta akreata gibi maternal morbiditeye neden olabilecek komplikasyonların görülme sıklığını da arttırmaktadır.

Anormal Birinci Evrenin Tanısı: Doğumun birinci evresi latent ve aktif faz olarak ikiye ayrılmaktadır. Latent faz annenin ağrılarını düzenli hisettiği dönemdir. Latent fazın nulliparlarda >20 , multiparlarda >14 saatten uzun sürmesi uzamış latent faz olarak adlandırılmaktadır. Aktif faz; servikal açıklığın belirgin arttığı dönem olarak tanımlanmaktadır. Aktif faz anormallikleri ikiye ayrılır; birincisi protraksiyon bozukluğu ikincisi ise arrest bozukluğudur. Protraksiyon bozukluğu nulliparlarda aktif fazda < 1.2 cm/saat, multiparlarda ise < 1.5 cm/saat servikal açılma olmasıdır. Etkin kontraksiyonların olmasına karşın servikal açıklıkta 2 saat boyunca değişim olmaması travayda arrest olarak kabul edilmektedir.

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENAnormal Birinci Evrenin Yönetimi: Uzamış latent faz veya yavaş ama ilerleyen servikal açıklık sezaryen için bir endikasyon oluşturmamaktadır. Aktif faz için servikal açıklık sınırı 6 cm olarak alınmalı ve bunu takiben aktif faz standartları uygulanmalıdır.

Aktif fazda arrest tanısı:

servikal açıklık en az 6 cm ve membran rüptürü gerçekleşmiş olgularda aşağıdaki durumlardan en az birinin eşlik etmesi gerekmektedir;

1) En az 4 saat boyunca uterin aktivitenin > 200 montivideo olması

2) En az 6 saat oksitosin infüzyonuna rağmen servikal açıklık veya uterin aktivitenin yetersiz olması

Anormal İkinci Evrenin Tanısı: Doğumun ikinci evresi servikal açıklığın tam olması ile başlar ve bebeğin doğumu ile son bulmaktadır. Multiparite, epidural analjezi, maternal vücut kitle indeksi, oksiput posterior prezantasyon ikinci evreyi uzatan nedenlerdir. İkinci evrede arrest tanısı için multiparlarda en az 2 saat, nulliparlarda en az 3 saat beklenmelidir. Eğer epidural analjezi uygulanmışsa belirtilen sürelere bir saat daha eklenir.

Anormal İkinci Evrenin Yönetimi: Doğumun ikinci evresinde sezaryen oranları iki yolla azaltılabilir. Bunlardan birincisi operatif vajinal doğum ikincisi ise fetal başın manuel rotasyonudur.

A) Operatif vajinal doğum: Planlanmamış sezaryen ile operatif doğum arasında ciddi neonatal morbidite açısından herhangi bir fark bulunmamaktadır. Forseps kullanılan hastalarda fetal subdural ve intraventriküler kanama, vakum ile doğuma kıyasla daha nadir olarak görülmektedir. Asistanlara, operatif doğum bilgisi öğretilmeli ve kullanımı konusunda cesaret verilmelidir.

B) Fetal oksiputun manuel rotasyonu: Oksiput posterior veya oksiput transvers pozisyon artmış sezaryen oranları ile karakterizedir. Tarihsel olarak forceps ile başa rotasyon yapılması sık kullanılan bir uygulamaydı. Günümüzde bu uygulama oldukça azalmıştır. Bu uygulama yerine artık manuel baş rotasyonu önerilmektedir. 731 gebe üzerinde yapılan retrospektif bir çalışmada manuel rotasyon uygulanmasının sezaryen oranlarını azalttığı gösterilmiştir. Rotasyon uygulanan hiçbir hastada kord prolapsusu meydana gelmemiş ayrıca neonatal sonuçlar açısından da hiçbir farklılık gösterilmemiştir. Fetal başın malpozisyonundan şüphelenildiğinde ultrasonografi ile bu doğrulanmalı ve emin olunduktan sonra doğru bir şekilde manuel rotasyon uygulanmalıdır.

3

4

Fetal kalp atımlarının monitörizasyonu: Amniyoinfüzyon uygulanarak tekrarlayıcı deselerasyonlara bağlı sezaryen ile doğum oranları azaltılabilir. Fetal hipoksiyi anlamak için anormal veya güven vermeyen NST de, fetal skalp stimülasyonu uygulamak gereksiz sezaryeni azaltmada faydalı olabilir.

Doğum İndüksiyonu: 41. haftadan önce doğum indüksiyonu fetal veya maternal nedenlere bağlı olarak yapılmaktadır. 41. haftada doğum indüksiyonu sezaryen oranlarını azaltmakta ayrıca perinatal morbidite ve mortalite riskini düşürmektedir. Serviksi olgunlaştırıcı yöntemler uygun olmayan servikste doğum indüksiyonunda kullanılmalıdır. Maternal ve fetal durum izin verdiği sürece; başarısız indüksiyon tanısı ile hastayı sezaryene almak için latent fazda 24 saat veya daha uzun beklenebilir. Başarısız indüksiyon tanısı için; hastanın su gelişi gerçekleştikten sonra en az 12-18 saat oksitosin ile indüksiyon uygulanmalı ve buna yanıt alınmaması gerekmektedir.

Primer sezaryen ile doğuma karşı alternatif yönetim stratejileri nelerdir?

Fetal malprezantasyon: > 37 hafta makat prezantasyon gebeliklerin %3.8 inde görülür ve bunların % 85 i sezaryen ile doğurtulmaktadır. Eksternal sefalik versiyon uygulanarak primer makat sezaryen oranları azaltılabilir. 36. hafta başlarında uygulanmalı bununla birlikte rejyonel anestezi uygulanması başarı şansını arttırmaktadır. Hastaya makat vajinal doğumun kısa dönemde oluşabilecek perinatal, neonatal mortalite ve morbiditesinin sezaryen ile doğuma kıyasla daha yüksek olduğu bilgisi verilmeli ve onam alınmalıdır.

Fetal makrozomi: Fetal makrozominin doğum indüksiyonu için bir endikasyonu olmayıp nadiren sezaryen için bir endikasyon oluşturur. Diyabeti olmayan gebelerde sınır 5000 gr diyabetiklerde ise 4500 gr olarak alınmalıdır. Hastalara geç gebelikte ölçülen kilonun tahmini olduğu ve kesin belirlenemeyeceği anlatılmalıdır.

Aşırı maternal kilo alımı: Antenatal vizitlerde gebenin kilo alımı dikkatlice takip edilmeli, gerekirse uygun diyet ve egzersiz önerilmelidir.

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENİkiz gebelikler: İkiz gebeliklerdeki sezaryen oranları 1995 te %53 iken, 2008 de %75 lere ulaşmıştır. İlk fetusun sefalik prezantasyonda olduğu durumda sezaryen ile doğum perinatal sonuçları iyileştirmemektedir. İlk fetus sefalik prezentasyonda ise normal doğum düşünülmedir.

Herpes simpleks virus: HSV enfeksiyonu bulunan veya geçirme öyküsü olan hastalara asiklovir tedavisi verilerek viral yük azaltılıp doğum sırasında oluşabilecek bulaş engellenebilir. Asiklovir profilaksisi beklenen doğumdan 3-4 hafta önce verilmelidir. Doğum sırasında aktif genital lezyon bulunmamalıdır.

Koryoamniyonit: Koryoamniyonit sezaryen için bir endikasyon oluşturmaz.

Sonuç olarak; hekimlerin üzerindeki medikolegal baskının azaltılması primer sezaryen oranlarının azalmasına katkı sağlayacaktır. Buna bağlı olarak zaman içinde mükerrer sezaryen oranları da azalacaktır. Hekimler bu konuda cesaretlendirilmeli ve bu yönde uygun kılavuzlar oluşturulmalıdır.

IMPACT OF 2-, 4- AND 9-VALENT HPV VACCINES ON MORBIDITY AND MORTALITY FROM CERVICAL CANCERRebecca Luckett, Sarah Feldman

Human Vaccines & Immunotherapeutics

Dr. Taylan Şenol1981 yılında İstanbul'da doğdu. Orta öğretim ve lise eğitimini Vefa Anadolu Lisesinde tamamladı. 2005 yılında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi'nden mezun oldu. Uzmanlık eğitimini Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve doğum

kliniğinde tamamladı. 2013 yılında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Hastanesi Jinekolojik Onkolojik Cerrahi Bölümünde halen çalışmaktadır. Evli ve bir çocuk babasıdır.

Giriş: Serviks kanseri dünya genelinde kadınlarda görülen kanserler arasında dördüncü sıradadır. Dünyada 2012 yılında 527.600 yeni vaka tespit edilmiştir ve 265.700 kansere bağlı ölüm gerçekleşmiştir. Servikal kanser bimodal yaş dağılımı göstermektedir ve hastaların büyük çoğunluğu otuzlu kırklı yaşlardadır. Servikal kanser kansere bağlı ölüm dışında kanama, ağrı, böbrek kaybı gibi tedavisi zor komplikasyonlar ile ciddi morbiditeye neden olur. Human papillomavirüs (HPV) 1980'lerde kanserli dokularda gösterildi. Mukoza, deri ve genital bölgeyi enfekte edebilen 120'den fazla tipi tespit edildi. Bunlardan yaklaşık 40 tanesinin genital sistemle ilişkisi bulundu ve onkojenik potansiyeline göre orta ve yüksek riskli olarak sınıflandırıldı. Enfeksiyon başlangıcından 1-2 yıl içerisinde %90 HPV enfeksiyonu vücuttan temizlenmektedir. Persistans ve kansere progresyon yüksek riskli HPV tipleri ile enfekte hastalarda daha sık görülür. Gelişmiş ülkelerde son 40 yılda Papanicolaou (PAP) smear'in uygulanması ile servikal kanserde mortalite ve insidans oranlarının düşmesi sağlanmıştır. Gelişmiş altyapısı ve uzun soluklu serviks kanseri tarama programlarını uygulayan gelişmiş ülkelerde bile tarama mükemmel değildir ayrıca hastalık nedenli amaçlanan ulusal mortalite ve insidans hedeflerine ulaşılamamıştır. HPV enfeksiyonunun kanser üzerindeki etkisi hedeflenerek ikincil korumadan, birincil korumaya geçişi sağlayacak eşsiz bir fırsat yakalanmıştır.

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENOrtak olarak servikal kanserle en fazla ilişkili olan iki HPV tipini hedefleyen ikili ve dörtlü aşı yıllardır piyasada bulunabilmektedir. Ek olarak 5 onkojenik HPV tipine daha karşı korumayı sağlayan dokuzlu aşı yakın zamanda onay almıştır. Bu derlemede HPV'nin zararlı etkilerine, bivalan ve kuadrivalan aşıların faydası ve klinik etkinliğine, dokuzlu aşı hakkında ulaşılabilen sonuçlara, servikal kanserin mortalite ve morbidite üzerine etkisini üzerine genel bir bakış açısı sağlamayı amaçladık.

HPV enfeksiyon ve servikal kanser ilişkisi: HPV onkojenik E6 ve E7 genlerini ile hızlı ve düzensiz hücresel proliferasyona neden olur. Proliferasyon sonucunda servikal intraepitelyal neoplazi’den (CIN) kansere kadar değişkenlik gösterebilir. CIN1 düşük gradeli servikal displazi olup %70-90 spontan geriler. CIN2 lezyonların yaklaşık %40’ı bir yıl içerisinde, %68’i 3 yıl içerisinde geriler. Tedavi edilmemiş CIN2 lezyonların %15-22’si progrese olur. CIN3 lezyonların ise yaklaşık %15-50’si servikal kansere ilerler.

Genel populasyonda ve invaziv servikal kanserde HPV prevalansı: HPV enfeksiyonu oldukça sık görülür. Dünya genelinde normal sitolojik bulguları olan kadınlardaki prevalansı ve HPV tipleri heterojendir. Uluslar arası bir meta-analizde normal sitolojili kadınlarda %10,4 HPV DNA pozitifliği bulunmuştur. Az gelişmiş ülkelerde yaşayan 25 yaş altı genç kadınlarda prevalans %15-45 arasındadır. Uganda Kampala’da yaşayan adölesanlarda HPV prevalansı %74,6 ile belirgin şekilde yüksek bulunmuştur. Hastaların %51,4’ü yüksek riskli tiplerle enfekte bulunmuştur. Popülasyonun %8,6’sı HIV pozitif olup, bu grupta prevalans %87,8’dir ve %64,6’sı birden çok HPV tipi ile enfektedir. Noktasal prevalans hayat boyu HPV enfeksiyonu riskini tam olarak yansıtamaz çünkü HPV enfeksiyonlarının %85’i 16 ay içinde kaybolur. Bu nedenle hayat boyu HPV enfeksiyonu insidans oranları çok daha yüksektir. Normal sitolojili kadınlarda sıklıkla yüksek riskli HPV tipleri olan 16, 18, 31, 52 ve 58 tespit edilir. Servikal kanser örneklerinin yüksek duyarlılıklı HPV DNA testleri ile incelenmesi sonucunda HPV DNA pozitifliğinin %90’dan fazla olduğu bulunmuştur. Servikal kanser örneklerinde sıklıkla HPV 16, 18, 31, 33, 39, 45, 52 ve 58 tespit edilmiştir. 85 çalışmadan 10.058 hastanın dahil edildiği bir meta-analizde skuamöz hücreli kanserde HPV 16’nın Asya’da %46, Kuzey Amerika’da %63 prevalans ile en sık tespit edilen tip olduğu bulunmuştur. HPV 18 %10-14 prevalans ile tespit edilen ikinci en sık tiptir. Adenokanserlerde %37-41 HPV 18, %26-36 HPV 16 ve %5-7 HPV 45 tespit edilir. Otuzsekiz ülkenin dahil olduğu uluslararası bir çalışmada invazif servikal kanser parafinleri incelenmiştir.

5

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENfakat HPV 16-18’e bağlı veya herhangi bir onkojenik tip HPV enfeksiyonuna bağlı yüksek dereceli servikal lezyonu önlemekte istatistiksel fark bulunamamıştır. PATRICIA çalışmasında HPV 16-18’e karşı immunojenite 36 ay içerisinde %100 olarak bulunmuştur. Antikor titreleri 4,5 yıl takip sonucunda %99 bulunmuştur. Bu değerler doğal bağışıklıkla karşılaştırıldığında HPV 16 için 17 kat, HPV 18 için 14 kat fazladır. Çalışmanın alt grupları 6,4 ve 9,4 yıl takip edilmiştir. Antikor titreleri doğal bağışıklığa göre 12 ve 10 kat fazla bulunmuştur. Kostarika çalışmasında bivalan aşı 16,18 dışındaki diğer onkojenik tiplere karşı %31,5 çapraz koruma sağlamaktadır. Aynı çalışmada 4 yıllık takipte HPV 31,33 ve 45’e karşı, HPV ile karşılaşmamış kadınlarda %51,3 HPV durumu bakılmayan kadınlarda %45,2 koruma sağladığı bulunmuştur. Bivalan aşı 9,4 yıllık takip sonunda aşı içinde olmayan onkojenik tiplerden sadece tip 45’e karşı korumayı sağlamıştır.

Kuadrivalan aşı; etkinlik, immunojenite ve çapraz koruma:Kuadrivalan aşının etkinliği üretici firma olan Merck’ın fon sağladığı Future II (Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease) çalışmasında araştırılmıştır. Bu faz III, çok uluslu, prospektif, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada yaşı 15-26 arasında olan 12.000’den fazla kadın çalışmaya dahil edilmiştir. Aşı HPV ile karşılaşmamış kadınlarda CIN2, CIN3, AIS ve HPV 16-18 enfeksiyonuna karşı %98 etkili bulunmuştur. HPV öyküsü olan kadınlarda ise etkinlik HPV 16 için %42, HPV 18 için %79 bulunmuştur. Aynı populasyonda HPV 16-18’e bağlı CIN 2 için %57, CIN 3 için %45 oranında koruyucu etkinliği bulunmuştur. Herhangi bir HPV tipine bağlı CIN2+ lezyonda koruyucu etkinliği sadece %17’dir. Aşılanmış bireylerdeki immunojenite testlerinde dört tip içinde cevap oranları %96’nın üzerindedir. Çalışmada 36 aylık takipte tüm bireylerde HPV 16’ya karşı oluşan antikorlar doğal bağışıklığın 17 katına ulaşmıştır. Katılımcıların sadece %76’sı HPV 18’e karşı oluşan doğal bağışıklık seviyelerinde immunojenite geliştirebildiler. Daha öncesinde HPV enfeksiyonu geçirmiş olanlarda daha yüksek antikor seviyelerine ulaşıldı. Bu durum aşının bu populasyonda ek doz etkisi göstermiş olduğu düşünüldü. Kuadrivalan aşının aşı içerisinde bulunmayan HPV tiplerine karşı çapraz koruma etkisi sınırlı bulunmuştur. FUTURE çalışmalarında aşının HPV 31, 33, 45, 52 ve 58 tipleriyle oluşan CIN2, CIN3 ve AIS’e karşı %32,5 koruyucu etkinliği olduğu bulunmuştur. Bu değer seksüel aktif kadında istatistiki anlamlı değildir. Bağımsız bir metaanalizde aşının HPV 31’e karşı çapraz koruma etkisinin sınırlı olduğu bulunmuştur. Bu koruma HPV 16 veya 18 ile ko-enfekte lezyonlar dışlandığında önemsiz görünmektedir.

HPV DNA 10.575 örneğin 8977’sinde (85) tespit edilmiştir. Örneklerin %71’inde HPV 16-18, diğer %20’sinde tip 31, 33, 35, 45, 52, ve 58 tespit edilmiştir. Tüm örneklerin %4,4’ü adenokanser bulunmuştur ve %94’ünde HPV 16, 18 ve 45 pozitiftir.

Bivalan ve kuadrivalan aşılar: Her iki aşıda HPV virüsünün L1 kapsid antijeni kullanılarak üretilmiştir. Kapsid antijeni hastalık yapma potansiyeli olmayan fakat immunojenik virüs benzeri parçacıktır. Kuadrivalan aşı (Gardasil; Merck & Co, Inc, Whitehouse Station, New Jersey) HPV 6, 11, 16 ve 18’i hedef alır ve 9-26 yaş arası bayanlarda kullanılmak üzere temmuz 2006’da Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (Food and Drug Administration - FDA) tarafından ruhsatlandırılmıştır. Bivalan aşı (Cervarix; GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgium) HPV 16 ve 18’i hedef almaktadır. Servikal kanserin önlenmesi amacıyla 9-26 yaş arası bayanlarda kullanılmak üzere 2009 yılında FDA onayı almıştır. Her iki aşı 6 aylık dönemde 2 veya 3 doz olarak uygulanmaktadır. Amerika Birleşik Devleti, Kanada, Avusturalya ve Birleşik Krallık ilk ulusal aşılamayı başlatmıştır. Avrupa ve gelişmiş ülkeler hızlıca ulusal aşı programına almıştır. Dünyada 2014 yılında 57 ülke aşıyı ulusal aşılama programına dahil etmiştir.

Bivalan aşı; etkinlik, immunojenite ve çapraz koruma :Bivalan aşının etkinliği üretici firma olan GlaxoSmithKline’ın fon sağladığı PATRICIA (Papilloma trial against cancer in young adults) çalışmasında araştırılmıştır. Bu faz 3, çok uluslu, prospektif, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada yaşı 15-25 arasında olan 18.000’den fazla kadın çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmaya dahil edildiğinde HPV ile karşılaşmamış kadınlarda HPV 16-18 ile ilişkili CIN2 ve daha kötü (CIN2+) lezyonu engelleme oranı %92,9 bulunmuştur. HPV enfeksiyonu öyküsü olan kadınlarda HPV 16-18 enfeksiyonu ilişkili CIN2 lezyonu engelleme oranı %52,8, CIN3 lezyonu engelleme oranı %33,6 olarak bulunmuştur. Kostarika’ da bulunan bağımsız bir araştırma grubu HPV 16-18 enfeksiyonunu engelleme oranını, HPV ile karşılaşmamış kadınlarda %87,9; başlangıçtaki HPV enfeksiyonu sorgulanmayan kadınlarda ise %76,4 bulmuştur. Başka bir çalışmada bivalan aşının, HPV ile karşılaşmamış 776 kadında 6,4 yıllık takip sonucunda, HPV 16-18 enfeksiyonunu önlemede etkinliğinin %95,3 olduğu, HPV 16-18’e bağlı CIN2+ lezyonları önlemede etkinliğinin %100, tüm CIN2+ lezyonları önlemede etkinliğinin ise %71,9 olduğu bulunmuştur. Aynı kohortun 9,4 yıl takip edilen alt grubu incelendiğinde aşının HPV 16-18 enfeksiyonunu %100 önlediği bulunmuştur;

6

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENBaşka bir Avusturalya çalışmasında 18-24 yaş arasında ve aile planlaması için kliniğe başvuran hastalarda HPV prevalansı (herhangi bir tip) %59,9’dan %48’e düşmüştür. Sadece HPV 16-18 prevalansına bakıldığında oran %28,7’den %6,7’e düşmüştür. Aşının etkinliğini HPV16 ve 18 için %73 bulunmuştur. HPV 31, 33, 35 ve 45 için anlamlı azalma tespit edilememiştir. Aynı kohorttan geniş bir grubun değerlendirildiği çalışmada tam doz aşılanmış ve hiç aşılanmamış kadınlar karşılaştırılmıştır. Aşının etkinliği HPV 16-18 için %86, HPV 31, 33 ve 45 için %58 bulunmuştur. Amerika Birleşik Devletleri aşılama programına 9-26 yaş arasındaki kızları kuadrivalan aşı ile aşılayarak 2006 temmuzunda başlamıştır. Ekim 2009 yılında da bivalan aşı seçeneği eklenmiştir. Yapılan çalışmada 14-19 yaş arası kızlarda HPV prevalansı aşı öncesi dönemde %32,9, aşı sonrası dönemde %26,1 bulunmuştur. Sadece HPV 16 ve 18 prevalansı ise aşı öncesi dönemde %11,5, aşı sonrası dönemde %5,1 bulunmuştur. Bu etki üç doz aşıyı tamamlayanların oranı %62,4 olmasına rağmen anlamlıdır. Aşılama programına dahil olmayan 20-24 yaş arası kadınlarda aşılanma oranı %53 olarak bildirilmiştir. Aşı öncesi ve sonrası dönemde HPV 16-18 enfeksiyon oranları istatistiksel değişiklik göstermemektedir.Danimarka aşılamaya kuadrivalan aşı ile 2006-2012 yılları arasında başlamıştır. Danimarka ulusal aşılama ve servikal anormallikler veri tabanı ile 247.313’ü aşılanmış toplamda 399,244 kadın değerlendirilmiştir. Çalışmada 1993-1994 doğumlu kohortta CIN3 lezyonlarının %75 azaldığı bulunmuştur. Bu çalışmadaki daha küçük yaştaki kohortlar tarama başlangıç yaşına henüz ulaşmamışlardır. Bu çalışmanın sonuçları Avusturalya çalışmasında olduğu gibi aşının en fazla etkinliğinin 18 yaş altı kızlarda olduğunu göstermektedir. Yapılan bir meta-analizde daha genç kohortlarda uygulanan aşının HPV enfeksiyonunu ve yüksek dereceli servikal lezyonları azaltıcı etkisi doğrulanmıştır. Meta-analizde 20 yaş altındaki kızlarda HPV prevalansı aşılanmayla ters orantılı olarak %64 azalmıştır. HPV 31, 33 ve 45 prevalansında da anlamlı (%28) azalma olmuştur. Fakat HPV 31, 33 ve 45; HPV 52 ve 58 ile gruplandığında prevalansta anlamlı azalma izlenmemiştir. Çalışmada 20-24 yaş arasındaki grupta HPV 16-18 prevalansı (%31) azalmakla birlikte anlamlı değildir. Bivalan aşı ile ilgili çalışmalar, pazara kuadrivalan aşıdan sonra çıkması ve mevcut uygulanan kuadrivalan aşılama programlarına uygun olmadığı için daha az sayıdadır. Sadece Birleşik Krallık aşılama programına 2008 yılında bivalan aşı ile başlamıştır. Aşılama 12 yaşındaki kızlara okul bazlı olarak başlamıştır. Yakalama aşıları ise 13-17 yaş arası kızlara uygulanmıştır.

Etkinlik çalışmalarının sınırları: Her iki aşının da yapılan 3-4 yıllık takipli çalışmalarda HPV ile karşılaşmamış kadınlarda %90 koruyuculuk sağladığı bulunmuştur. Yakın zamanda aşılamanın servikal kanser mortalite ve morbiditesine etkisi daha iyi anlaşılacaktır. Bivalan ve kuadrivalan aşının servikal anormallikler sonucunda kolposkopiye gönderilen, tanı amaçlı işlem uygulanan hasta sayısı üzerine etkisi ile ilgili bilgiler sınırlıdır. Endüstri destekli 4 yıllık takip süresi olan çalışmada bivalan aşının kolposkopi ve eksizyonel prosedürlere refere edilen hasta sayısını ciddi azalttığı belirtilmiştir. Fakat bu bulgu bağımsız çalışmalarla desteklenmemiştir. Yine kuadrivalan aşının değerlendirildiği endüstri destekli çalışmada servikal tedavi prosedürlerinin sayısını ciddi miktarda azalttığı belirtilmiştir. Fakat bu bilgi de sağlam kanıtlara dayanmamaktadır. Serolojik olarak ölçülen imunojenitenin HPV’ye karşı gerçekten ne oranda koruduğu da net değildir. Doğal bağışıklık kazanan kadınlarda serolojik bağışıklık her zaman tespit edilemez. Yapılan çalışmalarda her iki aşının immunojenik yanıtları yeterli seviyededir. Her iki aşıyı birbiriyle kıyaslamak pek mümkün değildir, çünkü her iki aşının çalışmaları birbirinden farklı kitler kullanmış ve farklı etkinlik sonlanma noktaları belirlemiştir. Ayrıca aşının alt tiplerinin eklenmesi, uzun dönem tipe özgü bağışıklığın anlaşılmasında karışıklık yaratmaktadır. Aşıda bulunmayan HPV tiplerine karşı çapraz bağışıklık bivalan aşı için umut vericidir, ama aşı dışı HPV tiplerine olan bağışıklık zamanla azalmaktadır ve bu durumun servikal lezyonlara etkisi bilinmemektedir.

Bivalan ve kuadrivalan aşıda klinik etkinlik: HPV aşılarının etkinliğini gerçekten belirlenmesi için ülkelerin aşıyı ulusal aşılama programlarına alması ve aşıyı yaygın şekilde uygulayabilmesi gerekmektedir. Böylece servikal kanser üzerindeki etki daha net anlaşılabilir. Avusturalya 2007-2009 yılından itibaren 12-26 yaş arasındaki kızlara uygulamak üzere kuadrivalan aşıyı ulusal aşı takvimine almıştır. Okul bazlı programlarda aşı %71-79 oranında uygulanmıştır. Aşının etkinliği 2 milyon kadının tıbbi bilgileri ile değerlendirildi. Aşılama programı ile 18 yaş altı kızlarda CIN2+ lezyonlar anlamlı olarak azaldı (-0.38% p=0.003). İlginç olarak aynı çalışmada 20 yaş üstü kadınlarda ve özellikle aşılamaya uygun olan 21-25 arası yaş grubundaki kadınlarda yüksek gradeli lezyonlar ciddi oranda artmış bulundu. Okul dışı aşılama programına dahil olmayan kadınlardaki aşılanma oranı oldukça düşüktür ve sadece %56’sı üç doz aşıyı tamamlamıştır. Bu bulgular genç kızların ilk cinsel ilişki öncesinde, okul döneminde aşılanmalarının uygunluğunu göstermektedir.

7

8

TJOD İSTANBUL ANADOLU ŞUBESİ MART 2016

BÜLTENFDA 2009 ekim ayında 9-26 yaş arası erkeklerde aşının kullanımına ruhsat verdi. Aşının erkeklerde yaygın kullanımı kadınlara HPV bulaşını azaltacaktır. Ulusal aşılama programında aşıyı uygulayan ülkelerin hedef kitlelerine ulaşabilme oranları da gelecekteki aşı etkinliğini etkileyecektir. Servikal kanser tarama ve tedavi programları devam etmesi önemlidir.

Sonuç: HPV aşılarının servikal kanseri önleme etkinliği teorik olarak vardır fakat net veriler için zamana ihtiyaç vardır. Serviks kanseri tarama ve tedavi programları etkin ve yaygın şekilde devam etmelidir.

Aşı 12 yaş gruba %80, 13-17 yaş arasındaki gruba %56 oranında uygulanmıştır. HPV 16-18 prevalansı 16-18 yaş arasındaki grupta 2008, 2011 yıllar arasında %19,1’den %6,5’e azalmıştır. Diğer HPV tiplerinde çapraz korumanın etkili olduğunu savunan çalışmaların aksine anlamlı azalma görülmemiştir.

Dokuzlu aşının sonuçları: Dokuzlu aşı (9vHPV) yeni üretilen (Gardasil9; Merck Sharp & Dohme Corp., Whitehouse Station, New Jersey), HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 ve 58 karşı koruyuculuk hedeflenmiştir. FDA tarafından 6-26 yaş arası kızlar ve 9-15 yaş arası erkeklerde kullanılmak üzere 2014 aralık ayında ruhsat almıştır. Merck tarafından desteklenen çalışmada, 16-26 yaş arasındaki 14.215 kadına 3 doz olarak aşı uygulanmıştır. Aşının HPV ile karşılaşmamış kadınlardaki HPV 31, 33, 45, 52 ve 58 ile ilişkili yüksek gradeli lezyonları önlemekteki etkinliği %96 bulunmuştur. HPV durumu sorgulanmayan grupta ise kuadrival aşı ile dokuzlu aşının etkinliği arasında fark bulunmamıştır. 9vHPV aşısı pazarda yeni bir ürün olduğundan klinik etkinlik çalışmaları yapılmamıştır. Teorik olarak invazif kanserdeki HPV tiplerine dayanarak kuadrivalan aşının koruması gereken %70 enfeksiyona ek olarak %20 katkı hedeflenmiştir.

Güvenlik: Her üç aşıda da en fazla görülen yan etki enjeksiyon yerindeki kızarıklık ve ağrıdır. Yeni başlangıçlı otoimmün hastalık, venöz tromboembolizm ve senkop görülmemiştir. Aşıya bağlı hiç ölüm gerçekleşmemiştir.

HPV aşılarının servikal kanser mortalite ve morbiditesi üzerine etkisinin projeksiyonu: Hangi aşı uygulanırsa uygulansın amaç HPV ile karşılaşmadan önce aşılanmanın yapılması olmalıdır. Yakalama programları ile uzun dönem yarar sağlanabilir ama bu konu ile ilgili net klinik veriler bulunmamaktadır. Aşı sonrası kanser insidansı teorik hesaplamalar ve en iyi tahminlerle hesaplanabilmektedir. Günümüzde bu konu ile ilgili kesin verilere sahip değiliz. Genç yaşta aşılanan kohortta klinik çalışma ve etkinlik çalışmalarına ihtiyaç vardır. Bu kohortun tarama yaşına ulaşması ile aşı hakkında daha fazla fikir sahibi olabileceğiz. Tarama programlarının kullanıldığı büyük toplum bazlı çalışmalara ihtiyaç vardır. HPV aşıları en fazla, dünyadaki servikal kanserin%85’inin görüldüğü az ve orta gelişmişlikteki ülkelerde yarar sağlayacaktır. Gelişmiş ülkelerde ise servikal prosedürlerin daha azalması beklenmektedir. Şu an 9vHPV’nin tam klinik etkinliğini bilmesek de teorik etkinliği nedeni ile daha fazla HPV tipine karşı bağışıklık sağlayan aşılar geliştirilebilir.

www.tjodistanbulanadolu.org