Tolerancia

2009

Tolerancia

La regulación de la respuesta inmune contra Ag propios es un proceso complejo que involucra el

mantenimiento de la tolerancia a lo propio manteniendo la capacidad de montar una respuesta

robusta contra microorganismos invasores.

Consecuencias del encuentro entre los linfocitosespecíficos y el antígeno :

Antígeno inmunogénico

Antígeno tolerogénico

Antígeno no inmunogénico

Proliferación y diferenciación

Anergia (No genera respuesta)

Apoptosis

Muerte celular

No hay

respuesta

Activación

Tolerancia

Ignorancia

Se genera una

respuesta

Falta de respuesta

Sistema inmune adaptativo : linfocitos

Receptores para antígeno se distribuyen clonalmente

Reconocen componentes propios y no propios (generación de diversidad)

Mecanismos de eliminación / inactivación de las células B y T específicas para componentes propios

Tolerancia Inmunológica

Ausencia de respuesta inmune

Es específica y de larga duración

En condiciones fisiológicas, un individuo normal tolera componentes propios a lo largo de toda su vida

Tolerancia CentralTolerancia Periférica

Tolerancia central

precursor linfoide

clones linfocitos inmaduros

Maduración de clones no específicos para los autoantígenos presentes en los órganos linfoides primarios

Autoantígenos presentes enel órgano linfoide primario

ELIMINACION de los linfocitosespecíficos a autoantígenos

TOLERANCIA CENTRAL

Organos linfoides primarios

Linfocitos maduros

autoantígenos en tejidos periféricos

antígeno extraño

- Eliminación- Anergia

TOLERANCIA PERIFÉRICA

Respuesta inmunecontra antígenos extraños

Los principales mecanismos de tolerancia :

1. Apoptosis: la muerte celular por deleción clonal.

2. Anergia clonal: la inactivación funcional sin muerte celular.

3. Supresión de la activación y de las funciones efectoras por los linfocitos reguladores/supresores.

4. *Ignorancia clonal: autoantígenos ignorados, los linfocitos autorreactivos permanecen viables y funcionales, pero no reaccionan contra los autoantigenos en forma detectable.

Pasos en la selección y maduración de los linfocitos T

Tolerancia central para células T

Maduración en el timo, células T inmaduras que reconocen antígenos propios con gran afinidad son eliminadas

Factores principales que determinarán si unautoantígeno inducirá o no la selección negativa :

-Tolerancia central: concentración del antígeno en el timo afinidad de la interacción: antígeno avidez alta

- Tolerancia periférica: reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente por la CPA o estimulación suficiente el antígeno.

Mecanismo de eliminación: Apoptosis

Tolerancia periférica en las células T

La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia de las células T a antígenos específicos de tejidos queno están presentes en el timo.

Mecanismos de tolerancia periférica:

1) Ignorancia de las células T por los autoantígenos

2) Anergia la inactivación funcional

4) Supresión por linfocitos T reguladores/supresores

3) Apoptosis muerte celular inducida por la activación

Ignorancia de las células T por los autoantígenos

1. Los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente accesibles a las células del sistema inmune.

2. La cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido para disparar una respuesta de las células T.

T

La inactivación funcional o anergia

a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin la coestimulación suficiente

TCR MHC-pep

CD28

Las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico presentado por una CPA que no tenga coestimulación, las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno.

ANERGIA

B7

T

T

Si recibe las dos señales

2b) Señales a través de receptores alternativos.

(-)CTLA-4 B7

ANERGIA

•CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel en la terminación de las respuestas de las células T en la autotolerancia.

T

Apoptosis inducida por la activación

a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de proteínas proapoptóticas.

b) En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º señales.

Se proponen 2 mecanismos:

Los Ag propios no estimulan la producción

de proteínas anti-apoptóticas

Apoptosis

b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o en una vecina

Fas

FasL

T

Activación de cascada de

enzimas citosólicas

Apoptosis

4) Células T reguladoras y tolerancia periférica

La reactividad células T podría ser controlada indirectamente por una subpoblación diferente de células T con funciones reguladoras.

Se originan:

1.- TIMO: Naturalmente en el timo a partir de células T inmaduras. Expresan FoxP3 (factor de transcripción)

2.- ORGANOS PERIFERICOS: a partir de células T maduras vírgenes o efectoras,seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag específicos de tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permanecen negativas.

Producirían citoquinas

TGF-, IL-10, IL-4 cantidad mayor

IL-2 baja cantidad

*TGF-. inhibidor de la proliferación de linfocitos

Características de las célulasT reguladoras

Fenotipo: CD4+CD25+

CTLA-4

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4

GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor

GITR

FoxP3

secretanTGF-

IL-10

IL-4

Baja cantidad de: IL-2

TGF-

Funciones anti-inflamatorias

Receptores de homing

Para tejido linfoide 2º

Para tejido no linfoide

Células blanco de las T reguladoras

• TH CD4+

• T citotóxicas CD8+

• NKT restringidas a CD1d

• Monocitos, macrófagos

• Cél. B vírgenes y de memoria

• Cél. dendríticas

Suprimen la activación, proliferación y función por contacto célula-célula

La Célula Treg debe migrar

Mecanismos de supresión por citoquinas de linfocitosT reguladores

Reconocimiento

IL-12

Proliferación ydiferenciación

Células Thefectoras (Th1)

Funcionesefectoras de lascélulas T

IFN-

macrófagoactivadoAPC Célula T

IL-10Inhibe las funcionesde las APC:-secreción de IL-12-expresión de B7

TGF-Inhibe laproliferaciónde las células T

IL-4Inhibe lasaccionesdel IFN-

IL-10 y TGF-Inhiben laactivación de los macrófagos

Coestimulación deficiente no se activa

Inhibe secreción mediadores pro-

inflamatoriosInhibe proliferación

y diferenciación

Tolerancia central para células B

Maduración en médula Ósea, linfocito B inmaduro que reconoce antígenos propios con gran afinidad es eliminado, por selección negativa.

Factores principales que determinarán si unautoantígeno inducirá o no la selección negativa :

-Concentración del antígeno -Naturaleza del antígeno “multivalente”con avidez alta-Afinidad de la interacción por el antígeno

Mecanismo de eliminación: Apoptosis

Tolerancia central de células BReconocimiento antigeno multivalente de

avidez alta

Tolerancia

Central

(selección negativa)

1.- Eliminados por Apoptosis

2.- Modificada su especificidad

Tolerancia periférica de células BReconociniento de ag sin ayuda LT

Dos hipótesis:

A) Los Ag T independiente activan los linfocitos B sin colaboración T solo cuando esos Ag dirigen señales fuertes en la cel B, pero quedan funcionalmente no reactivos.

B) Las cél. B parcialmente activadas pueden abandonar los folículos linfoides y son subsecuentemente excluidas de estos.

“Mueren por no recibir estímulos para sobrevivir”.