Tolerancia InmuneAntonio E. Serrano PhD. MT. BSc11 Octubre 2011@Xideralxideral.com

Regulación Inmune• La respuesta inmune está delicadamente regulada por

complejas interacciones entre células y mediadores.• Existen mecanismos que previenen la auto reactividad.

• Falla del control regulatorio causado por:• Incremento de la respuesta inmune o infección puede causar

reacciones autoinmunes Pérdida de la tolerancia a lo propio.• Decrecimiento de una respuesta inmune que pueden causar un

estado de inmunodeficiencia.• Alteraciones de la respuesta inmune que pueden causar un

estado de alergia.

Tolerancia Inmune• Definition and Properties• Specific unresponsive state induced by exposure to antigenic

epitopes• Tolerance to self is initially induced during embryonic life, and

is maintained by antigen• Tolerance occurs in both T and B cells• Multiple mechanisms of tolerance exist

Mecanismos de Tolerancia

1. Tolerancia Central a través de la Deleción Clonal. • Clones de Células que tienen receptores para antígenos propios

son eliminadas durante el desarrollo.

2. Tolerancia Periférica• Anergia Clonal: Falla de segunda señal de la APC durante la

presentación antigénica (Ej. Interacción B7-CD28)• Supressión de respuesta: Linfocitos T regulatorios que pueden

inhibir la respuesta a antígenos propios mediante secreción de citoquinas (TGF-, IL10)

• Puede existir tambien ignorancia a antígenos propios.

Tolerancia inmune

Central Periférica

Tregs

Tolerancia Central

Timo

Selección Clonal• Afinidad Baja por

antígenio propio Sobrevida

• Afinidad Alta por Antígeno propio Apoptosis

• Afinidad Intermedia por antígeni propio Foxp3 Treg

Modelo de Selección Clonal Tolerancia Central

Auto Antígeno

Deleción Clonal

Linfocito No Auto Reactivo

Activación

Antígeno Externo + Segunda Señal

Desarrollo Madurez

Diferenciación

Linfocito Auto

Reactivo

Tolerancia Central

Inducción Tolerancia Neonatal

Generación del Repertorio Inmune

Tolerancia Central

Tolerancia Periférica

Autoinmunidad

TerapiaGlobal Selectiva

Falla Tolerogénica

Ambiente Erróneo

(Infección Viral?)

Genes Erróneos

o Mutaciones

Médula Ósea Timo

Linfocitos Autorreactivos eliminados por

selección negativa

Control de linfocitos autorreactivos filtrados

Falla Tolerogénica

Tolerancia B y T

Tolerancia Periférica

Tolerancia Periférica

Ausencia de Co-estimulación

APCMadura

¨ TH ¨ cell

CD28B7

MHC II TCR

LTh

Activado

CD28

APC no activa

¨ TH0 cellLT

Tolerante

Señal 1 Señal 1

Señal 2

Ausencia de Señal 2.Anergia o Apoptosis

Mecanismos de Tolerancia Periférica

LT

ActivadoRespuesta

NormalCD28/B7

Proliferación y Diferenciación

Reconocimiento Antigénico

sin Co-estimulación

Anergy

CTL4/B7

No-

Respuesta Interacción CTL4-B7

Mecanismos de Tolerancia Periférica

Fas/FasL

Citoquinas

Apoptosis

Inhibición de Proliferación

y Acción Efectora

Interacción Fas/FasL

Supresión Mediada

por Citoquinas

Inducción de

Muerte Celular

Regulación por

citoquinas

LT

ActivadoRespuesta

NormalCD28/B7

Proliferación y Diferenciación

CTLA4/B7

CTLA4

B7

Linfocito T

Funcionalmente

No-Respondedor

(Anérgico)

Linfocito T Activo

Interacción CTL4-B7

LT Funcionalmente

No-Respondedor

Producción de IL-10 o TGF-b

LT Regulatorio

Linfocito T Regulatorio

Principales Receptores Inhibidores

• B cells• FcgRII

• T cells• CTLA4

• NK cells• KIR (killer cell Ig-like receptors)

Regulación Inmune por Citoquinas • Mediadores Solubles

• Generados por una amplia variedad de Células

• Péptidos y Proteínas Multifuncionales• Involucradas en iniciación de respuesta inmune• Involucradas en término de respuesta inmune • Algunas son moléculas efectoras directas (ej. TNF-a)

Balance Th1/Th2

¨ Th1

¨ Th2

¨ IL-4 ¨ IL-12

¨ IFN-g

¨ IL-18

¨ IL-10 & TGF-b

Baja Afinidad entre TCR/APC

Baja Concentración

de Antígeno

Alta Afinidad entre TCR/APC

Alta Concentración

de Antígeno

Autoinmunidad

Mimetismo Molecular Depleción Tregs

Enfermedades Autoinmunes

Inmunosupresión

G0 G0 G1 S G2/M G1/0

IL2R

Anti-TCR, -CD3, CD4/8, CD45RB, LFA-1, ICAM-1 Anti-IL2

Esteroides

Péptido de fusión CTLA-4-Fc- g

UV

Ciclosporina

FK506

Esteroides

Rapampicina Azatoprina

Metotrexato

Rayos X

Ciclofosfamida