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14/09/2009
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Toxicidad sin órgano blanco
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Dr. Francisco Alvarado GuillénToxicología FA5026
Facultad de FarmaciaUniversidad de Costa Rica
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TOXICOLOGÍA CELULAR2
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Toxicología celular
Daño a la membrana plasmática
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Formación de puentes disulfuro
Ruptura del RE
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Inflamación de la mitocondria
Aumento en los niveles de calcio
Toxicología celular4
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Daño a la membrana5
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Daño al citoesqueleto6
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Daño a la mitocondria7
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Daño a la mitocondria8
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Disminución en los niveles de ATP y cofactores
ATP es la moneda energética de la célula
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Producción de ATP
Interferencia con la fosforilación oxidativa
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Activación masiva de mecanismos de reparación
Disminución de NADPH, NADH, UTP
Disminución en los niveles de ATP y cofactores
1. Incapacidad de mantener equilibrio iónico
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2. Aumento del contenido de agua intracelular
3. Incrementa fosforilación a nivel de sustrato
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4. Acumulación de ADP, H+ y Mg2+
5. Fallo de células excitables
Cambios en la concentración de calcio11
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Cambios en la concentración de calcio12
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Disminución de ATP
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Consecuencias del aumento de Calcio
Alteraciones del citoesqueletoActivación de fosfolipasas ligadas al calcio
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Activación de fosfolipasas ligadas al calcio (fosfolipasa A2)Activación de proteasas ligadas al calcio (calpaínas)Activación de endonucleasas ligadas al calcioActivación de la expresión genética (MAPK)E d d l i l i d i
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Entrada de calcio a la mitocondria
Consecuencias del aumento de Calcio14
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Muerte celular15
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Muerte celular16
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Muerte celular17
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Apoptosis19
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Apoptosis20
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Apoptosis21
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Apoptosis22
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Apoptosis23
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Apoptosis
Caspasas involucradas en inflamación
Caspasa 1 (ICE), 4 y 5
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inflamaciónCaspasas involucradas en apoptosis
Iniciadoras Caspasa 2, 8, 9, 10
Ejecutoras Caspasa 3, 6, 7
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Apoptosis25
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Apoptosis26
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Apoptosis27
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Necrosis28
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Proteínas chaperonas29
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Proteínas chaperonas30
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TOXICOLOGÍA DEL DESARROLLO
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Definiciones
Toxicología del desarrollo:Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo
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Alteraciones morfológicas o funcionales del desarrollo embionario, fetal, neonatal causadas por agentes químicos.
Teratogénesis:Concerniente a malformaciones.
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Embriogénesis33
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Embriogénesis34
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Principios generales de la teratología
1. Susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo.2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la
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2. Susceptibilidad a la teratogénesis varías de acuerdo a la etapa del desarrollo en el momento de exposición.
3. Los agentes teratogénicos actúan mediante mecanismos específicos en células en desarrollo y tejidos.
4. El acceso de agentes nocivos al tejido en desarrollo depende del agente.L t if t i d l d ll d i d
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5. Las cuatro manifestaciones del desarrollo desviadoson: muerte, malformaciones, crecimiento retardado y función anormal.
6. Las manifestaciones del desarrollo anormal incrementan en frecuencia y grado al aumentar la dosis.
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Características
Selectividad
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Selectividad
Los teratógenos interfieren con el desarrollo embrionario o fetal , pero pocas veces lo hacen con la placenta o el organismo materno.
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Los teratógenos más potentes serán los que no tengan efectos sobre la madre, pero causan malformaciones severas en el feto.
E.g. Talidomida
Características
Influencia genética
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RATÓN HUMANO
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Características
Susceptibilidad y etapa del embarazo
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Características
EspecificidadManifestaciones del desarrollo anormal
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Manifestaciones del desarrollo anormal
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Características
Acceso al embrión o al feto
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Características
Dosis-Respuesta
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Características
Dosis-Respuesta
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Características
Dosis-Respuesta
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Mecanismos de teratogénesis
Citotoxicidad
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Teratogenicidad mediada por receptor
Mutagénesis
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Aberraciones cromosómicas
Interferencia mitótica
Mecanismos de teratogenicidad
Interferencia con ácido nucleicos
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Deficiencia de sustratos
Deficiencia de energía
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Inhibición enzimática
Cambios en osmolaridad
Mecanismos de teratotenicidad
Cambios en la permeabilidad
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Cambios en la homeostasis materna y placentaria
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Teratogenicidad mediada por el hombre49
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