Traitement de la Leucémie Myéloïde

Chronique par les inhibiteurs de

tyrosine kinase (TKI)

Ph Rousselot

Hôpital Mignot, Versailles

CIC St Louis, Paris, France

Leucémie Myéloïde Chronique

Syndrome myéloprolifératif

Age 55 – 60 ans, H>F

Incidence : 1/100 000

Etiologie inconnue

Anomalie chromosomique: Chromosome

Philadelphie

Diagnostic

der(9)

der(22)

(Ph1 )

der(9)

der(22)

(Ph1 )

Anomalie chromosomique, le chromosome Philadelphie et la t(9;22)

Suivi de la réponse cytogénétique

Détection et quantification du transcrit de fusion BCR-ABL

Ratio BCR-ABL/ABL

La protéine de fusion BCR-ABL

Anomalie chromosomique

chromosome Philadelphie

Anomalie moléculaire

BCR-ABL, dérégulation d’une enzyme tyrosine kinase

Anomalies cellulaires

prolifération, différenciation, migration, survie

BCR ch22 ABL ch9

Bcr-Abl

ATP

Substrat

PPP

BCR ch22 ABL ch9

Bcr-Abl

ATP

Substrat

PPP

Conséquences cellulaires

c- Myc STAT 5

Ras-

GTP

Raf 1

MAP/SAP kinases

PI3 kinase

Akt

Cytosquelette

ADHESION

PROLIFERATION

APOPTOSE-

BAD

Cytochrome C

Caspases

Protéine kinase

ADN dépendante

DNA- PKcs

INSTABILITE GENOMIQUE

ABLBCR-ABL

protéasome

c- Myc STAT 5

Ras-

GTP

Raf 1

MAP/SAP kinases

PI3 kinase

Akt

Cytosquelette

ADHESION

PROLIFERATION

APOPTOSE-

BAD

Cytochrome C

Caspases

Protéine kinase

ADN dépendante

DNA- PKcs

INSTABILITE GENOMIQUE

ABLABLBCR-ABL

protéasome

Evolution sans traitement de fond

Phase chronique (maladie stable) : 3 à 5 ans

Phase accélérée (transformation) : 12 à 18 mois

Crise blastique (stade terminal) : 3 à 6 mois

LMC Phase Chronique

LMC Phase Blastique Myéloïde

LMC Accélérée

Objectif du traitement

Réduire le plus possible la maladie

Pour eviter la phase de transformation

1010

>1012

106 CMR

CCR

CHR

108

Leukemia cells

Cytogenetics

Blood counts

PCR

Undetectable range

Hydrea

IFN

TKI

Greffe

TKI ?

Traitement de la LMC par

l’imatinib

L’imatinib à l’AMM pour le traitement

de première ligne des patients atteints

de LMC en phase chronique

CGP57148 = STI571 = imatinib = Glivec (Phénylaminopyrimidine)

N

N

N N

H

N

H

O

N

N

Batch 1:

331 mg, 26 August 1992

Bcr-Abl

ATP

Substrat

STI571

Bcr-Abl

Substrat

P P P

P

Substrat

Effecteur

Forme inactive Forme active

Phase III imatinib : IRIS

IFN-a +

Ara-C

Imatinib

Crossover

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

n = 553

n = 553

14 (3%)

358 (65%)

397 pts (72%) remain on first-line imatinib

18 pts (3%) still on first-line IFN

Imatinib 400 : réponse cytogénétique

96%

85%

69%

98%

92%

86%

CHR

MCyR

CCyR

% r

espondin

g

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months since randomization to Imatinib

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Survie sans progression : importance de la

réponse cytogénétique

Druker et al NEJM 2006; 355 (23):2408-17

Months since randomization

Estimated rate at 60 months

n= 66 90%

n= 56 83%

n= 358 99%

p<0.001 p<0.001 CCyR

PCyR

No MCyR

Response at 18 months

}

% w

ithout A

P/B

C

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Risque annuel de progression

Year Progression* AP/BC

1st 3.4% 1.5%

2nd 7.5% 2.8%

3rd 4.8% 1.6%

4th 1.5% 0.9%

5th 0.9% 0.6%

* All deaths, loss of response including AP/BC

Overall Survival on First-line Imatinib

(ITT principle)

% A

live

95.4% 89.4%

10.6% 4.6% (2-7)

(8-14)

Estimated rate at 60 months (with 95%CI)

CML-related deaths All deaths

Survival without CML-related deaths

Without CML-related deaths

Overall survival

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months since randomization

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Druker et al NEJM 2006; 355 (23):2408-17

3 6 9 12 18 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months from the start of Imatinib

Perc

ent

of all

patients

BCR-ABL levels have continued to decrease in

IRIS patients

69 72

≤0.01

CMR

MMR (≤0.10) CMR : 3 years 7%, 6 years 45%

(P=0.003)

Peut-on éradiquer la LMC avec

l’imatinib ?

Réponse au traitement par Glivec

0 250 500 750 1000 1250 1500 1750 20000.001

0.01

0.1

1

10

100

Jours

% B

CR

-AB

L/A

BL

Pente 2

Pente 1

Cellules quiscentes résistantes à

l’imatinib

Graham SM, Blood 2002

+ Imatinib

CD

34-P

E

CFSE

- Imatinib

Imatinib-insensitive

CML primitive

cells

Divisions: 5 4 3 2 1 0 0

+ Imatinib

CD

34-P

E

CFSE

- Imatinib

Imatinib-insensitive

CML primitive

cells

Divisions: 5 4 3 2 1 0 0

CML dynamics

Roeder I, Nat Medecine 2006

Arrêt de l’imatinib chez 12 patients

BCR-ABL indétectable plus de 2 ans

Duration of Imatinib therapy : 45 months (32-56)

Duration of PCR negativity : 32 months (24-45)

Follow-up after discontinuation : 18 months

Molecular relapse rate : 6 out of 12 = 50%

Arrêt de l’imatinib

Pts IFN Sokal M0 M3 M6 M12 M18 M24

(months)

1 0 L

4 0 L

8 9 H

11 29 I

10 29 I

12 29 I

3 32 I

6 33 L

9* 63

2 67 L

7 71 L

5 153 I * Accelerated phase at

diagnosis

PCR negativity

Molecular relapse

Imatinib retreatment

Molecular response

Rémission moléculaire persistante

IM 400

0 365 730 1095 1460 18250.001

0.01

0.1

1

10

100

Jours

% B

CR

-AB

L/A

BL

Rechute moléculaire

0 360 720 1080 1440 1800 21600.000001

0.00001

0.0001

0.001

0.01

0.1

1

Jours

BC

R-A

BL

(lo

g)

IM 400

Ara-C

IM 400

Contrôle moléculaire ?

IM 400

0 365 730 1095 1460 18250.001

0.01

0.1

1

10

100

Jours

% B

CR

-AB

L/A

BL

Quel dosage pour l’imatinib ?

The pharmacokinetic data

Imatinib pharmacokinetic

Peng, JCO 2004 1 µmol/L/L (493.6 ng/mL

NR R

1000

2000

3000

1000 833ng/ml

1323 ng/ml

Imatinib Blood Measurement and Molecular Response

p=0.0083

Higher Trough Levels*

Correlates with Better CyR

Category of Imatinib level

Q1

Q2-Q3

Q4

Estim

ate

d r

ate

of C

CyR

(%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Months since randomization to Imatinib

0 12 24 36 48 60

59%

71% 73%

81%

87% 89%

73%

80%

84%

(N=87)

(N=178)

(N=86)

p = 0.005 (Q1 vs others)

p = 0.0125 (overall)

Larson et al. Blood, 108 (11): Abstract 0429 * Trough level at day 29

Peut-on faire mieux ?

More is better

SPIRIT

IM 400 mg

IM400 +

AraC SC

20 mg/m2/d

14d/28

IM400 +

Pegasys SC

90 µg weekly

CP CML

Diagnosis

0-3 Mo.

R

HU: Optional IM alone

400 mg/d

14 days

IM: Imatinib mesylate

HU: Hydroxyurea

≥12 Mo.

IM 600 mg

Stratification

according to

Sokal score

La résistance à l’imatinib

Une minorité de patients en phase

chronique sont résistants, une

majorité en phase avancée

Résistance primaire

0 360 720 1080 1440 18000.001

0.01

0.1

1

10

100

Jours

% B

CR

-AB

L/A

BL

Résistance et réponse sub optimale

3 mois 6 mois 9 mois 12 mois 18 mois

RH

RCH

RCy

RpC

RCC

RMM

Résistance secondaire

0 360 720 1080 1440 18000.001

0.01

0.1

1

10

100

Jours

% B

CR

-AB

L/A

BL

Mutations de BCR-ABL

L298V V299L

E292V

x P C A

L298V V299L

E292V

x P C A

20

15

5

WT

10

M2

44

V

G2

50

E

Q2

52

H

Y2

53

F/H

E2

55

K/V

F31

1L

T3

15

I

F31

7L

M3

51

T

E3

55

G

F35

9V

V3

79

I

L3

87

M

H3

96

P/R

Biochimique

Cellulaire

Boucle P Fixation IM Boucle A

171 patients résistants

Phase de la maladie mutations (%)

PC précoce 24

PC tardive 42

Phase accélérée 50

Phase aigue > 80%

Jabbour, Leukemia 2006

Pronostic des mutations chez les

patients résistants

Jabbour, Leukemia 2006

Pronostic selon le type de mutations

chez les patients résistants

Nicolini, Leukemia 2006

Etude résistants FILMC

3 centres : St Louis, Lille, Lyon

Patients résistants à IM en PC

Etude en CC, FISH et mutations

N=54

Exposition à IM : 42 mois en médiane

Résistants primaires : 33

Résistants secondaires : 21

Résultats

38%

19%

10%16%

3%

14%

Mutations ACA +der22 duplication ampli rien

Soumis, EHA 2007

Nouveaux inhibiteurs de BCR-ABL

Dasatinib et Nilotinib

Inhibiteurs de seconde génération

Nilotinib (Tasigna®) : Inhibiteur puissant de BCR-ABL

Actif sur les mutations de BCR-ABL (sauf T315I)

Se fixe sur la forme inactive de BCR-ABL

Dose quotidienne pour la LMC PC : 2 x 400mg

Dasatinib (Sprycel®) : Inhibiteur puissant de BCR-ABL et de la voie Src

Actif sur les mutations de BCR-ABL (sauf T315I)

Se fixe sur les formes active et inactive de BCR-ABL

Dose quotidienne pour la LMC PC : 2 x 70mg (AMM)

Profiles for Kinase Inhibition

Nilotinib Dasatinib Kinome tree after that designed by Cell Signaling Technology, Inc.

Nilotinib (AMN107, Tasigna)

Efficacité du Nilotinib

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RCH RMCy Imatinib

Resistant

Imatinib

Intolerant

RCCy

Perc

en

t

74%

52%# 55%51%

34%

(n=193) (n=86)(n=185)

P Le Coutre ASH 2006, abst 165

# 95% CI: 46%-58%

Dasatinib (BMS354825, Sprycel)

Efficacité du dasatinib

0

25

50

75

100

%

Réponse hématologique

complèteRéponse cytogénétique

majeure

CHRCHR

91

59

11

49

59

11

49

80

575

80

575

52

13

40

52

13

40

CCyRCCyR

PCyRPCyR

Total Total Imatinib

-intolérant

Imatinib

-résistant

M Baccarini et al. ASH 2006, abst 164

Profil de tolérance

EI grade 3-4 Nilotinib Dasatinib

Myélosupression 30% 50%

Épanchements

Pleuraux - 10-20%

CP-CML in BMS trials:

Non-hematological grade 3-4 adverse events

Grade 3 drug-related pneumonitis + pleural effusion: 8/39 patients (21 %) Median onset: 9 mo (1-22)

No obvious dose relationship

The 2 patients with imatinib-induced pneumonitis developped dasatinib-related lung disease

Clinically revealed by dry cough +progressively increasing dyspnea

Tt was interrupted in 8/8 patients and dose was reduced in 7/8.

3 patients discontinued trial after the 1rst episode and 3 after recurrence.

Etude BMS 034

Rate (%) 100 mg

QD

(n=166)

50 mg BID

(n=166)

140 mg

QD

(n=163)

70 mg BID

(n=167)

CHR 90 93 88 87

MCyR 59 54 57 56

CCyR 42 42 45 45

Pleural effusion (all Gr) 7 15 11 16

Neutropenia (Gr 3-4) 33 43 42 41

Thrombocytopenia

(Gr 3-4)

22 31 39 37

Dose reduction 30 41 47 55

Profil de résistance

Mutations Nilotinib Dasatinib

T315I + +

F317V(L) +

Y253H +

E255V +

O’Hare, Cancer Research 2005

Et la greffe allogénique ?

0

200

400

600

800

1000

1200

90 93 96 99 02

HS

CT

CML

1st cP allo

CML

not 1st cP allo

CML

1st cP auto

CML

not 1st cP auto

1990-2004

A. Gratwohl, Haematologica 2006

Greffe versus TKI

Greffe Glivec (TKI1) TKI2

Guérison Oui 60% Non mais… ?

Toxicité 15-20% <1% ?

mortalité

Survie à 5 ans 70-80% 90% ?

Coût 1X 1X à 5-10 ans ?

Faisabilité donneur >95% ?

age

Conclusion

Stratégie actuelle en France : Glivec pour tous 400 mg/j monothérapie

Agir après coup, une fois la résistance constatée

Options Augmenter la dose

Nouveaux inhibiteurs

Greffe

Pour le futur : Optimiser le traitement avant apparition de la résistance

Options Monitoring du dosage IM

Associations thérapeutiques

Nouveaux inhibiteurs première ligne

Immunothérapie

Objectif : éradiquer la maladie résiduelle

Remerciements

Tous les membres de FILMC