© Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:1215-1227

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MISE AU POINT

Traitement de l’hépatite chronique B

Tarik ASSELAH, Corinne CASTELNAU, Nathalie BOYER, Marie-Pierre RIPAULT, Patrick MARCELLIN

Service d’Hépatologie, INSERM U481, Hôpital Beaujon, 92110 Clichy.

TABLE DES MATIÈRES

OBJECTIFS DU TRAITEMENT• Histoire naturelle• Objectifs du traitement

INDICATIONS DU TRAITEMENT• Intérêt de la biopsie hépatique• Facteurs prédictifs de réponse

LES TRAITEMENTS ACTUELLEMENT DISPONIBLES• Les interférons standards• Les interférons pégylés• La lamivudine• L’adéfovir

LES ASSOCIATIONS THÉRAPEUTIQUESLES NOUVELLES MOLÉCULES

• L’entécavir• L’emtricitabine• La clévudine• Le ténofovir• La telbivudine

LES IMMUNO-MODULATEURS ET LES VACCINS THÉRAPEUTIQUESEFFET À LONG TERME DE L’INTERFÉRON ET DE LA LAMIVUDINELES AUTRES MESURES THÉRAPEUTIQUESCONCLUSION : EN PRATIQUE

CONTENTS

GOALS OF THERAPY• Natural history• Goals of therapy

INDICATIONS FOR THERAPY• Role of liver biopsy• Predictors of response

AVAILABLE TREATMENTS FOR CHRONIC HEPATITIS B• Interferon• Pegylated interferon• Lamivudine• Adefovir Dipivoxil

COMBINATION THERAPYAGENTS UNDER DEVELOPMENT

• Entecavir• Emtricitabine• Clevudine• Tenofovir• Telbivudine

IMMUNE-MODULATORS AND THERAPEUTIC VACCINESLONG TERM EFFECT OF INTERFERON AND LAMIVUDINEOTHER THERAPEUTIC MEASURESCONCLUSION: IN CLINICAL PRACTICE

« The superior doctor treats when there is not yet disease. »Zhang Zhongjing (150 – 219 AD).

infection par le virus de l’hépatite B (VHB) est un pro-blème majeur de santé publique avec environ350 millions de porteurs chroniques de ce virus dans

le monde [1-3]. L’hépatite B est la principale cause de cirrhose etde carcinome hépatocellulaire dans le monde. Trois médica-ments ont actuellement l’AMM (autorisation de mise sur le mar-ché) pour le traitement de l’hépatite chronique B : l’interféron, lalamivudine et l’adéfovir. Ces trois médicaments ont des avanta-ges et des inconvénients. L’interféron est efficace chez une mino-rité de malades, et est associé à de nombreux effets secondairesqui limitent sa tolérance. La lamivudine et l’adéfovir ont unebonne tolérance mais nécessitent une administration prolongée.Cependant, l’efficacité de la lamivudine est limitée par la fré-quence de l’apparition de VHB mutants résistants alors quel’adéfovir, qui a eu l’AMM plus récemment, est associé a uneincidence de résistance beaucoup plus faible.

Les recommandations de la conférence de consensus euro-péenne sur l’hépatite B qui s’est tenue en septembre 2002 sontdisponibles sur les sites de l’EASL (www.easl.ch), de l’AFEF(http://afef.meditis.net) et de la Fédération Nationale des Pôlesde Référence et Réseaux Hépatites (www.fnprrh.com). Depuiscette conférence de consensus, d’importants résultats complé-mentaires sont disponibles concernant les effets à long terme dela lamivudine et de l’adéfovir. Enfin, des résultats sont disponi-bles sur l’efficacité de l’interféron pégylé, d’associations théra-peutiques et de nouveaux anti-viraux.

L’objet de cette mise au point est de résumer les résultats obte-nus avec les traitements actuellement disponibles, les interféronspégylés, les combinaisons thérapeutiques, et les nouveaux anti-viraux. Ces nouveaux résultats permettent d’affiner et de nuancerles conclusions de la conférence de consensus de l’EASL [1].

Objectifs du traitement

Histoire naturelle

L’hépatite chronique B évolue schématiquement en trois pha-ses [3] (figure 1a). La première phase dite « tolérance

Treatment of chronic hepatits BTarik ASSELAH, Corinne CASTELNAU, Nathalie BOYER, Marie-Pierre RIPAULT, Patrick MARCELLIN

(Gastroenterol Clin Biol 2004;28:1215-1227)

Tirés à part : P. MARCELLIN, Service d’Hépatologie, INSERM U481,Centre de Recherches Claude Bernard sur les Hépatites Virales, Hôpital Beaujon, 92110 Clichy.E-mail : patrick.marcellin@bjn.ap-hop-paris.fr

L‘

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immunitaire » est caractérisée par une forte réplication virale(taux élevé d’ADN VHB sérique), des transaminases normales oupeu élevées et des lésions d’activité histologique minimes. À cestade la fibrose évolue peu ou pas. Cette première phase est plusfréquente chez les malades contaminés à la naissance ou dansl’enfance ; elle est de durée variable de quelques années à plu-sieurs dizaines d’années. La deuxième phase dite « d’activitéimmunitaire » est caractérisée par une faible réplication virale(faible taux d’ADN VHB sérique), des transaminases élevées etdes lésions d’activité histologique modérées à sévères. À ce stade

la fibrose évolue rapidement avec un risque élevé de constitutiond’une cirrhose. Cette deuxième phase est plus fréquente chez lesmalades contaminés à l’age adulte ; l’évolution peut se faire d’unseul tenant ou avec des épisodes d’exacerbation qui peuvent res-sembler à une hépatite aiguë B. Enfin, la troisième phase estcaractérisée par une faible réplication virale et la rémission de lamaladie. Cependant une réactivation peut survenir.

L’objectif du traitement est de diminuer la réplication du VHBafin de diminuer l’activité de l’hépatite chronique B et ainsi deprévenir la progression de la fibrose [1-3]. L’arrêt de la progres-sion de la fibrose permet de prévenir l’évolution vers la cirrhoseet ses complications, en particulier le carcinome hépatocellulaire,ce qui devrait logiquement aboutir à une amélioration de la sur-vie. La réponse au traitement peut être schématiquement classéeen trois phases. La première phase est caractérisée par une dimi-nution de la réplication virale, reflétée par la diminution de lacharge virale (ADN VHB) ; l’activité de l’hépatite chronique dimi-

Fig. 1 – a) Histoire naturelle de l’infection chronique virale B (virus sauvage).Au cours de l’infection chronique virale B, classiquement troisphases se succèdent :— Une première phase de « tolérance immunitaire » avec desaminotransférases normales et une forte réplication virale B,— Une deuxième phase de séroconversion où la réponse immunitaires’active avec des aminotransférases élevées et une diminution de laréplication virale B,— Une troisième phase où les aminotransférases sont normales et lacharge virale basse. Au cours de cette phase des épisodes deréactivation peuvent survenir ;b) Traitement de durée limitée pour obtenir une réponse prolongée.La première stratégie thérapeutique est d’obtenir avec un traitementde durée limitée une réponse prolongée après la fin du traitement :c’est la stratégie proposée avec l’interféron qui a deux mécanismesd’action : un effet anti-viral et un effet immuno-modulateur. Lemeilleur moment pour débuter un traitement par l’interféron est ladeuxième phase ;c) Traitement de longue durée pour obtenir une réponse maintenue.La seconde stratégie thérapeutique est d’administrer un traitement delongue durée afin d’obtenir une réponse maintenue. C’est la stratégieutilisée avec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui ontun seul mécanisme d’action : un effet anti-viral sans effet immuno-modulateur.a) Natural history of chronic hepatitis B infection (wild-type virus).During chronic hepatitis B infection there are usually three phases:— A first phase of “immune tolerance” with normalaminotransferases and high viral B replication;— A second phase of seroconversion where the immune response setsin with increased aminotransferases and a reduction of viralreplication.b) Short term treatment to obtain a sustained response.The first therapeutic strategy is to obtain a sustained response afterwithdrawal of treatment with short term treatment: this is the strategyproposed with interferon which has two mechanisms of action: anantiviral effect and an immune modulatory effect. The best period tostart treatment with interferon is during the second phase.c) Long term treatment to obtain a maintained response.The second strategy is to administer long term treatment to obtain amaintained response. This is the strategy that is used with nucleosideor nucleotide analogues that have only one mechanism of action: anantiviral effect, with no immune modulatatory effect

abc

ABRÉVIATIONS :VHB : virus de l’hépatite BIFN : interféronPEG : pégyléPCR : polymerase chain reactionAg : antigèneAc : anticorps

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nue, la fibrose se stabilise et peut même régresser, mais le risquede réactivation persiste. Si l’effet anti-viral est suffisant (diminu-tion de la charge virale en dessous de 100 000 copies d’ADNVHB par mL) et s’il est prolongé et accompagné d’une réponseimmunitaire efficace avec clairance des hépatocytes infectés, uneséroconversion HBe peut survenir (négativation de l’AgHBe etapparition des anticorps anti-HBe). Le risque de réactivation estalors faible. Si la réplication virale est complètement interrompue(ADN VHB non détectable dans le sérum avec une techniquesensible) et si la séroconversion HBe est stable, on peut observerla négativation de l’AgHBs (avec ou sans apparition des anti-corps anti-HBs). L’activité de l’hépatite chronique disparaît ainsique le risque de réactivation.

On peut distinguer deux stratégies thérapeutiques différentes :La première est d’obtenir avec un traitement de durée limitée

une réponse prolongée après la fin du traitement : c’est la straté-gie proposée avec l’interféron qui a deux mécanismes d’action :un effet anti-viral et un effet immuno-modulateur (figure 1b).

La seconde est d’administrer un traitement de longue duréeafin d’obtenir une réponse maintenue. C’est la stratégie utiliséeavec les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui ont unseul mécanisme d’action : un effet anti-viral sans effet immuno-modulateur (figure 1c).

Indications du traitement

Intérêt de la biopsie hépatique

Le principal facteur à prendre en compte dans l’indication dutraitement est la sévérité de la maladie hépatique [1, 2]. Celle-ciest appréciée au mieux, à l’heure actuelle, par la ponction biop-sie hépatique [1-5]. Celle-ci fait partie intégrante de la prise encharge du malade. En évaluant le degré d’activité (lésions denécrose et d’inflammation) et de fibrose, elle permet d’apprécierle pronostic. Dans l’hépatite chronique B (encore plus que dansl’hépatite chronique C), il existe une mauvaise corrélation entrel’activité sérique des transaminases et le degré des lésions hépa-tiques, surtout chez les malades ayant une hépatite chroniqueAgHBe négatif. Les limites de la biopsie hépatique sont d’unepart la possibilité de sous estimer les lésions du fait du biaisd’échantillonnage, et d’autre part sa morbidité avec la douleur,et le risque exceptionnel de complications sévères (3 pour 1 000avec un risque de décès estimé entre 0 et 3 pour 10 000) [4, 5].Une étude récente a été réalisée concernant la place des mar-queurs sériques de fibrose (fibrotest) dans l’hépatite chronique B[6]. Cette étude montre que ce test permet de bien distinguer lesmalades ayant une fibrose minime à modérée (F0-F2) de ceuxavec fibrose avancée (F3-F4) (score METAVIR). Par contre ce testne permet pas de bien discriminer d’une part le stade F1 dustade F2, et d’autre part le stade F3 du stade F4. D’autres tra-vaux sont nécessaires pour évaluer différents marqueurs sériquesde fibrose dans différentes populations de malades atteintsd’hépatite chronique B.

Un traitement anti-viral est indiqué chez les malades ayant unefibrose modérée ou sévère et/ou une activité modérée ou sévère.Ainsi, si l’on utilise le score METAVIR, le traitement est recom-mandé chez les malades ayant un score d’activité d’au moins A2et/ou un score de fibrose d’au moins F2. Il est évident, que l’âgedu malade, l’état général, l’existence de comorbidités, et la proba-bilité de réponse au traitement, sont à prendre en compte.

Facteurs prédictifs de réponse

Les facteurs prédictifs de réponse ont surtout été étudiés pourl’interféron (IFN). Cependant les principaux facteurs associés àune bonne réponse pourraient être les mêmes pour les autres

médicaments actuellement disponibles. Il y a peu d’études sur lesfacteurs prédictifs de réponse concernant l’adéfovir. Concernantl’interféron, les chances de réponse sont meilleures durant laphase de réaction immunitaire au cours de laquelle la diminutionde la réplication virale peut favoriser la clairance des hépatocy-tes infectés grâce à une réponse immunitaire efficace. Ainsi, laprobabilité de réponse est plus élevée en cas de maladie active(transaminases élevées supérieures à 3 fois la normale, scored’activité histologique élevé supérieur ou égal à 2) avec unecharge virale relativement faible (inférieure à 107 copies/mL).En revanche, la probabilité de réponse est plus faible en cas demaladie peu active (transaminases inférieures à 3 fois la nor-male, score d’activité histologique faible inférieur à 2) avec unecharge virale relativement forte (supérieure à 107 copies/mL). Engénéral, en dehors d’une maladie sévère, il est utile d’observerune période de surveillance de 6 à 12 mois pour apprécierl’évolution de la maladie afin de choisir le moment favorable(maladie active) pour débuter le traitement, ou pour surseoir àcelui-ci si l’évolution apparaît spontanément favorable.

Le génotype pourrait être un facteur prédictif de réponse autraitement par l’IFN standard. Le génotype B semble être associéà un taux de réponse supérieur au génotype C [7]. Pour le traite-ment par l’interféron pégylé (IFN-PEG), le génotype A sembleêtre associé à un taux de réponse supérieur au génotype D [8].Le génotype ne semble pas influencer la réponse à l’adéfovir [9].Des études sont nécessaires afin de déterminer la valeur prédic-tive propre du génotype concernant les différents traitements entenant compte des facteurs confondants (origine géographique,forme d’hépatite chronique B AgHBe négatif ou AgHBe positif,source d’infection, âge au moment de l’infection, durée del’infection, etc…).

La réponse virologique précoce évaluée au cours des pre-mières semaines ou mois de traitement pourrait, comme dansl’hépatite C, se révéler être un bon facteur prédictif de réponse.Cependant, ce critère virologique (importance de la diminutionde la charge virale et moment optimal de sa détermination)devra être précisé par les études en cours.

Les traitements actuellement disponibles

Les interférons standards

Les IFNs sont des cytokines endogènes sécrétées par l’orga-nisme en réponse à de nombreux stimuli — en particulier lesinfections virales — et dont l’activité antivirale est à l’origine deleur découverte. Il en existe environ 13 sous-types doués de nom-breuses activités biologiques dont l’inhibition de la réplicationvirale, l’inhibition de la multiplication cellulaire, l’induction del’apoptose ainsi que la modulation de la différentiation et de laréponse immunitaire [10, 11].

Dans l’hépatite chronique AgHBe positif, l’IFN entraîne untaux de réponse prolongée (défini par la séroconversion HBe,24 semaines après l’arrêt du traitement) de l’ordre de 20 à 40 %en fonction des caractéristiques du malade [12] (figure 2). Letaux de 40 % rapporté dans des études anciennes, est rarementobtenu et est de moins de 20 % dans les groupes contrôles desétudes récentes. Les malades ayant une activité importante et uneréplication virale faible ont une probabilité de réponse prolon-gée aux environs de 40 %, alors que pour les autres elle est infé-rieure ou égale à 20 % [13].

Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif, les taux deréponse prolongée sont équivalents (de l’ordre de 20 à 40 %),mais le seul facteur prédictif de réponse connu est la durée detraitement, avec un taux de réponse de l’ordre de 20 % pour unedurée d’une année et de l’ordre de 40 % pour une durée dedeux années [14].

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Le schéma thérapeutique recommandé par la conférence deconsensus européenne (résultant des essais contrôlés) est de5 millions d’unités une fois par jour ou de 10 millions d’unités3 fois par semaine, en sous-cutané, pour une durée de24 semaines (hépatite chronique AgHBe positif) ou 48 semaines(hépatite chronique AgHBe négatif) [1]. Cependant des schémasthérapeutiques différents (5 ou 6 millions d’unités 3 fois parsemaine) permettent d’avoir une meilleure tolérance avec uneefficacité qui pourrait être voisine. Surtout, la meilleure tolérancepeut permettre de poursuivre le traitement pendant une duréeplus prolongée, ce qui est particulièrement important dansl’hépatite chronique AgHBe négatif. Chez les malades atteintsd’hépatite chronique AgHBe positif, en cas de bonne réponseprécoce (diminution de l’ADN VHB en dessous de 107 copiespar mL), le traitement doit être poursuivi jusqu’à la séroconver-sion HBe complète (négativation de l’AgHBe et apparition desanticorps anti-HBe). Il est prudent de poursuivre le traitement 2 à3 mois après cette séroconversion afin de limiter le risque deréactivation.

Les effets secondaires sont fréquents, nombreux, mais généra-lement peu graves et réversibles à l’arrêt du traitement [11-15].Le plus fréquent est le syndrome pseudo grippal (fièvre, arthral-gies, céphalées, frissons) qui est habituellement modéré et biencontrôlé par le paracétamol. Les autres effets secondaires pos-sibles sont : une asthénie, un amaigrissement, une perte decheveux, des troubles du sommeil, des troubles de l’humeuravec une irritabilité qui peut avoir des répercussions dans la viequotidienne, des difficultés de concentration, une sécheressecutanée.

Certains effets secondaires rares, comme les troubles psy-chiatriques, peuvent être graves et doivent être anticipés. Unedépression peut survenir dans environ 10 % des cas et doit êtredépistée et traitée car elle peut avoir des conséquences graves(tentative de suicide). Des décompensations de psychose préexis-tante peuvent survenir. Il peut survenir une dysthyroïdie (hypo ouhyperthyroïdie) [16]. Le traitement par IFN est contre-indiquépendant la grossesse.

Les interférons pégylés

L’interféron pégylé (IFN-PEG) est constitué d’IFN standardconjugué à du polyéthylène glycol (PEG), diminuant ainsi la clai-rance rénale de l’IFN, aboutissant à une augmentation impor-tante de sa demi-vie. Cela permet d’obtenir une concentrationplasmatique d’IFN plus stable et prolongée permettant une injec-tion par semaine [17].

Dans l’hépatite chronique AgHBe positif, une première étudesur des malades asiatiques, a suggéré une supériorité de l’IFN-PEGa-2a par rapport à l’IFN standard (37 % de séroconversion HBecontre 25 %) (figure 3) [18]. Dans cette étude randomisée con-trôlée il y avait 4 bras, le groupe contrôle recevait de l’IFN a-2aà 4,5 MU trois fois par semaine (posologie recommandée enAsie), et les trois autres groupes recevaient de l’IFN-PEG a-2a àdifférentes posologies (90, 180, et 270 mg par semaine). Iln’existait pas de différence significative entre les malades rece-vant de l’IFN-PEG a-2a quelle que soit la dose utilisée et ceuxrecevant de l’IFN standard, mais les résultats cumulés montraientune supériorité de l’IFN pégylé par rapport à l’IFN standard. Onretrouve dans cette étude les mêmes facteurs prédictifs de bonneréponse au traitement que pour l’IFN standard, à savoir une acti-vité importante et une réplication virale faible. Le bénéfice del’IFN-PEG a-2a était aussi observé chez les malades ayant desfacteurs prédictifs de mauvaise réponse. Dans cette étude, lesrésultats étaient équivalents pour les posologies de 90 et 180 mgpar semaine, et la dose la plus élevée (270 mg par semaine)n’améliorait pas la réponse. La posologie de 180 mg parsemaine a été décidée pour les études ultérieures.

*** obecalpvs100,0<P

**** obecalpvs1000,0<P

73 ****

71

33 ****

8 ***21

50P

atie

nts

(%)

2

40

30

20

10

0ADN VHB

indétectablePerte

de l’AgHBePerte

de l’AgHBs

InterféronPlacebo

Fig. 2 – Méta-analyses de l’interféron dans l’hépatite chronique B AgHBe+,d’après Wong et al. Ann Intern Med 1993;119:312-23.Dans cette méta-analyse incluant 15 études randomisées contrôlées,comparant l’interféron en monothérapie à un placebo, avec un total de837 patients atteints d’hépatite chronique B AgHBe+ (publications de1966 à 1992), le bénéfice de l’interféron était démontré en terme dediminution de l’ADN du VHB sérique en dessous du seuil dedétectabilité (37 % versus 17 %), de perte de l’AgHBe (33 % versus12 %) et de perte de l’AgHBs (8 % versus 2 %).In this meta-analysis of 15 randomized controlled studies comparinginterferon alone with a placebo with a total of 837 patients withchronic hepatitis B AgHBe+ (publications from 1966 to 1992), thebenefits of interferon were shown by the reduction of serum HBVDNA below the detection limit (37% versus 17%), by the loss ofAgHBe (33% versus 12%) and the loss of AgHBs (8% versus 2%).

Rép

onse

(%)

Réponse : perte de l’AgHBe, ADN du VHB < 500 000 copies/mL, Normalisation des ALT † p = 0.036

12

27 2824

19

30

n = 51

†25

20

15

10

5

0n = 49 n = 46 n = 48 n = 143

toutes doses270 g180 g90 g

IFN-PEG α-2a

4.5 MU

IFN a2α-

Fig. 3 – Interféron pégylé alpha 2a dans l’hépatite chronique B AgHBe+,d’après Cooksley et al. J Viral Hepatitis 2003;10:298-305.Dans cette étude randomisée contrôlée avec 4 bras, un groupe demalades recevait de l’interféron classique et les trois autres del’interféron pégylé à différentes posologies. En terme de réponse(normalisation des ALT, ADN du VHB < 500 000 copies/mL, pertede l’AgHBe), aucun bras ne montrait de supériorité avec unedifférence statistiquement significative. Mais les résultats cumulésmontrent une supériorité de l’interféron pégylé par rapport àl’interféron classique. Dans cette étude, les résultats étaientéquivalents pour les posologies de 90 et 180 mg par semaine, et la dosela plus élevée (270 mg par semaine) n’améliorait pas la réponse.In this 4 arm randomized controlled study, one group of patients re-ceived classic interferon and the three others received pegylated in-terferon at different doses. None of the arms was better with astatistically significant difference in terms of response (normaliza-tion of ALT, HBV DNA < 500 000 copies/mL, loss of AgHBe). Nev-ertheless the cumulative results showed that pegylated interferonwas better than classic interferon. In this study the results wereequivalent for doses of 90 and 180 g per week and the higher dose(270 g per week) did not improve the response rate.

Traitement de l’hépatite chronique B

1219

Toujours dans l’hépatite chronique AgHBe positif, une étudecontrôlée randomisée récente a inclu 266 malades séparés endeux groupes, 130 étaient traités par IFN-PEG a-2b à la posolo-gie de 100 mg par semaine en monothérapie, et 136 étaient trai-tés par l’association IFN-PEG a-2b et lamivudine (100 mg parjour) (figure 4b) [8]. Dans les deux bras recevant l’IFN-PEG, ladose initiale de 100 mg était diminuée à 50 mg après la 32esemaine. La durée du traitement était de 52 semaines. Cetteétude a confirmé l’efficacité de l’IFN-PEG a-2b, avec six moisaprès la fin du traitement, une normalisation des transaminaseschez 34 %, une réponse virologique partielle (définie par unADN viral inférieur à 200 000 copies/mL) chez 27 %, uneréponse virologique complète (définie par un ADN viral nondétectable par PCR avec une sensibilité de 400 copies/mL) chez7 %, une négativation de l’AgHBe chez 36 % et une négativationde l’AgHBs chez 7 % des malades. Les résultats de la bithérapieIFN-PEG a-2b et lamivudine seront présentés dans le chapitresur les associations thérapeutiques.

Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif, une étude contrô-lée randomisée récente a inclus 537 malades recevant un destrois schémas thérapeutiques suivants : IFN-PEG a-2a à la poso-logie de 180 mg par semaine en monothérapie (N = 177),l’association IFN-PEG a-2a et lamivudine (N = 179), ou lamivu-dine (100 mg par jour) en monothérapie (N = 181) [19]. Ladurée du traitement était de 48 semaines. Les résultats,24 semaines après la fin du traitement, ont montré une meilleureefficacité de IFN-PEG a-2a en monothérapie par rapport à lalamivudine, que ce soit en terme de normalisation des transami-nases (59 % versus 44 %), de réponse virologique (définie parun ADN viral inférieur à 20 000 copies/mL), (43 % versus29 %), de négativation de l’AgHBs (5 % versus 0 %). Par contre iln’y avait pas de différence en terme d’amélioration histologique(47 % versus 39 %) (figure 4a) [18]. Les résultats de l’associationIFN-PEG alpha 2a et lamivudine seront présentés dans le chapi-tre sur les associations thérapeutiques.

La tolérance de l’IFN-PEG en monothérapie est globalementcomparable à celle de l’IFN standard. Les effets secondairessévères, en particulier psychiatriques, ne sont pas plus fréquents.Il est même intéressant de noter que la fréquence du syndromedépressif observée avec l’IFN-PEG dans l’hépatite chronique B estinférieure à celle observée dans l’hépatite chronique C [18, 19].Il est utile de rappeler à ce sujet qu’une étude antérieure avaitmontré, que sous interféron, une dépression survenait plus fré-quemment en cas d’hépatite chronique C qu’en cas d’hépatitechronique B [20]. Dans cette étude 38 malades étaient atteintsd’hépatite chronique C, 36 atteints d’hépatite chronique B, et58 sujets étaient indemnes de maladie chronique du foie. Avanttraitement, il n’y avait pas de différence en terme de dépression,dans les trois groupes de malades. Au cours du traitement, unedépression survenait plus fréquemment en cas d’hépatite chroni-que C et chez les femmes. Il n’y a pas d’explication à cette cons-tatation.

Le syndrome grippal et les signes cutanés inflammatoires au pointd’injection ainsi que la neutropénie sont un peu plus fréquents. Laposologie est diminuée un peu plus souvent avec l’IFN-PEG qu’avecl’IFN, essentiellement en raison de l’apparition d’une neutropénie.

Les résultats concernant les combinaisons thérapeutiques desIFN-PEG avec la lamivudine seront développés dans le chapitresuivant.

La lamivudine

La lamivudine est un analogue nucléosidique qui inhibe direc-tement l’ADN polymérase du VHB. La lamivudine a d’abord étédéveloppée comme inhibiteur de la reverse transcriptase du VIH.Elle s’est révélée être active à faible concentration sur le VHB.

Plusieurs études contrôlées randomisées ont démontré l’effi-cacité de la lamivudine dans le traitement de l’hépatite chroniqueB [21-26]. Dans l’hépatite chronique B AgHBe positif, après unan de traitement, le taux de séroconversion HBe est de l’ordre de

IFN-PEG α-2b (n = 177)

32 35

ALTnormales

ADN VHB < 400 copies/mL

7 9

IFN-PEG α-2b + Lamivudine (n = 181)100

Pat

ient

s (%

) 80

60

40

20

0

5944

100

Pat

ient

s (%

) 80

60

40

20

0ALT

normales

Lamivudine (n = 181)

IFN-PEG α-2a 180 µg (n = 177)

p = 0.,004

ADN VHB < 20 000 copies/mL

4329

p = 0.,007

60

IFN-PEG α-2a + Lamivudine (n = 179)

p = 0.,003

44

p = 0.,003

Fig 4 – a) Interféron pégylé alpha 2a dans l’hépatite chronique B AgHBe-, d’après Marcellin et al. NEJM 2004;351:1206-17.Dans cette étude randomisée contrôlée avec 3 bras, un groupe de malades recevait de l’interféron pégylé alpha 2a en monothérapie, un deuxième de lalamivudine en monothérapie et un troisième la combinaison des deux. En terme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB < 20 000 copies/mL),l’interféron pégylé en monothérapie donnait des résultats meilleurs que la lamivudine en monothérapie. Dans ce schéma d’étude, il n’y avait pas de bénéfice(biochimique ou virologique) de la combinaison lamivudine-interféron pégylé alpha 2a par rapport à l’interféron pégylé alpha 2a en monothérapie.a) In this three arm randomized controlled study, a group of patients received pegylated alpha 2a interferon alone, a second group received lamivudinealone and a third a combination of the two. There was a better response rate with pegylated interferon alone than with lamivudine (normalization of ALT,HBV DNA < 20 000 copies/mL). In this study there was no benefit (biochemical or virological) to the combination of lamivudine-pegylated alpha 2ainterferon compared to pegylated alpha 2a interferon alone.b) Interféron pégylé alpha 2b dans l’hépatite chronique B AgHBe+, d’après Janssen et al. Hepatology 2003;38:246A.Dans cette étude randomiséecontrôlée avec 2 bras, un groupe de malades recevait de l’interféron pégylé alpha 2b en monothérapie, un deuxième la combinaison lamivudine- interféronpégylé alpha 2b. En terme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB < 400 copies/mL), l’interféron pégylé en monothérapie donnait des résultatséquivalents à la combinaison lamivudine-interféron pégylé alpha 2b. À nouveau, dans ce schéma d’étude, il n’y avait pas de bénéfice (biochimique ouvirologique) de la combinaison lamivudine-interféron pégylé alpha 2b par rapport à l’interféron pégylé alpha 2b en monothérapie.b) In this two arm randomized controlled study a group of patients received pegylated alpha 2b interferon alone, a second lamivudine-pegylated alpha 2binterferon. The response rate was the same for pegylated interferon alone and the combination therapy. Once again in this study, there was no advantage(biochemical or virological) to the combination of lamivudine-pegylated alpha 2b interferon compared to pegylated alpha 2b interferon alone.

a b

T. Asselah et al.

1220

20 % comparé à un taux de 6 à 12 % dans les groupes contrôlesnon traités. Même en l’absence de séroconversion, la majoritédes malades a une réponse virologique avec diminution prolon-gée de l’ADN VHB (inférieur au seuil de détection des tests stan-dard utilisés qui sont peu sensibles) associée à une diminution del’activité histologique chez environ la moitié des malades traitéset une diminution de la fibrose dans un sous groupe de malades.

Le traitement par la lamivudine a, par rapport à l’IFN, lesavantages suivants : administration per os, excellente tolérance,effet anti-viral rapide. Son principal inconvénient, lié à la naturemême de la molécule (effet anti-viral pur) est la fréquence de larésistance liée à des mutations (YMDD). Le taux de séroconver-sion HBe pourrait être augmenté en prolongeant l’administrationde la lamivudine. Les taux de séroconversion HBe sont de 16 % à1 an, 27 % à 2 ans, 40 % à 3 ans et 50 % à 5 ans [27]. Cepen-dant le traitement prolongé a pour inconvénient de favoriserl’apparition de virus résistant. En effet, la fréquence d’apparitionde virus résistant à la lamivudine augmente avec le temps : 24 %à un an, 38 % à 2 ans, 50 % à 3 ans et 67 % à 4 ans [24]. Con-cernant la durabilité de la séroconversion HBe après arrêt de lalamivudine, une étude réalisée chez 67 malades Coréens traitéspar lamivudine (150 mg/jour) pendant 6 mois, avec une pour-suite du traitement, soit de 2 mois, soit de 4 mois, chez les34 malades ayant obtenu une séroconversion HBe, a montréqu’un traitement additionnel de 4 mois entraînait moins derechute (séroréversion HBe) qu’un traitement additionnel de2 mois (74 % versus 32 % à 2 ans, P = 0,014) [28].

La mutation la plus fréquente est la substitution d’une méthio-nine par une valine ou une isoleucine dans le motif YMDD dugène de l’ADN polymérase (rtM204V/I) [29]. Chez de nom-breux malades cette mutation est associée à une deuxième muta-tion substituant une leucine par une méthionine (rtL180M).L’apparition d’une résistance à la lamivudine est favorisée parune forte réplication initiale.

Si la réactivation de l’hépatite avec un VHB mutant est géné-ralement modérée (augmentation modérée des transaminases),elle peut parfois être sévère surtout chez des malades atteints decirrhose [30]. Il faut noter que l’apparition du virus mutantentraîne un retour progressif de l’activité de l’hépatite chroniquerendant inutile la poursuite du traitement [24].

Chez les malades atteints d’hépatite chronique AgHBe néga-tif une étude contrôlée randomisée de la lamivudine a montréune efficacité équivalente à celle observée dans l’hépatite chro-nique AgHBe positif avec un taux de résistance comparable[31]. Après un an de traitement une réponse virologique (ADNVHB non détectable par PCR) était observée chez 70 % desmalades traités avec une normalisation des transaminases chez75 % (contre 5 % chez les malades recevant le placebo). Uneamélioration histologique était observée chez 60 % des maladestraités. Six mois après l’arrêt du traitement, seulement 5 % desmalades avaient une réponse prolongée. À 30 mois de traite-ment, les réponses biochimiques et virologiques étaient respecti-vement de 60 % et 30 %. Les taux de résistance étaient similairesà ceux observés avec les malades atteints d’hépatite chroniqueAgHBe positif, avec 50-60 % de mutations à 3 ans de traite-ment [32].

L’adéfovir

L’adéfovir dipivoxil est le précurseur de l’adéfovir. L’adéfovirest un analogue nucléotidique de l’adénosine monophosphate.In vivo, l’adéfovir dipivoxil est métabolisé en adéfovir qui estphosphorylé en adéfovir diphosphate, le métabolite actif quiinteragit avec l’ADN polymérase du VHB. L’adéfovir diphos-phate agit comme un inhibiteur compétitif et bloque la synthèsede l’ADN VHB.

Malades naïfs

Une étude contrôlée randomisée incluant 515 maladesatteints d’hépatite chronique AgHBe positif, a démontré l’effica-cité de l’adéfovir avec 12 % de séroconversion chez les maladesrecevant 10 mg par jour d’adéfovir contre 6 % chez les maladesrecevant le placebo [33] (figure 5a). Une normalisation des tran-saminases a été observée chez 48 % des malades dans le pre-mier groupe et 16 % dans le second groupe. Une améliorationhistologique (définie par la diminution du score d’activité deKnodell) a été observée respectivement chez 53 % et 25 % desmalades. La tolérance de l’adéfovir, utilisé à la dose de 10 mg,était comparable à celle du placebo. Il n’a pas été noté d’émer-gence de mutant résistant après 48 semaines de traitement.

***P < 0,001,, *P < 0,05

48***

1621***

12*

06

ALT normales

ADN VHB indétectable

Séroconversion AgHBe

Placebo (n = 167)

Adefovir 10 mg (n = 171)

53***

25

Inflammation> 2 points

100

Pat

ient

s (%

) 80

60

40

20

0

***P<0,001

72****

29

51***

0ALT normales ADN VHB indétectable

Placebo (n = 61)

Adefovir 10 mg (n = 123)

64***

33

Inflammation> 2 points

100

Pat

ient

s (%

) 80

60

40

20

0

Fig 5 – a) Adéfovir dipivoxil dans l’hépatite chronique B AgHBe+, d’après Marcellin et al. NEJM 2003;348:808-16.Dans cette étude randomisée contrôlée avec 2 bras, un groupe de malades recevait de l’adéfovir dipivoxil en monothérapie, un deuxième un placebo. Enterme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB indétectable, séroconversion HBe, diminution du score d’inflammation d’au moins deuxpoints), l’adéfovir dipivoxil est supérieur au placebo.b) Adéfovir dipivoxil dans l’hépatite chronique B AgHBe-, d’après Hadziyannis et al. NEJM 2003;348:800-7.Dans cette étude randomisée contrôlée avec 2 bras, un groupe de malades recevait de l’adéfovir dipivoxil en monothérapie, un deuxième un placebo. Enterme de réponse (normalisation des ALT, ADN du VHB indétectable, diminution du score d’inflammation d’au moins deux points), l’adéfovir dipivoxilest supérieur au placebo.a) In this 2 arms randomized controlled study, one group of patients received adefovir dipivoxil alone and a second received placebo. The response rate wasbetter with adefovir dipivoxil than with placebo (normalization of ALT, undetectable HBV DNA, HBe seroconversion, reduction in the inflammation scoreby at least 2 points.b) In this 2 arms randomized controlled study, one group of patients received adefovir dipivoxil alone and a second received placebo. The response rate wasbetter with adefovir dipivoxil than with placebo (normalisation of ALT, undetectable HBV DNA, reduction in the inflammation score of at least two points).

Traitement de l’hépatite chronique B

1221

Une autre étude contrôlée de l’adéfovir réalisée chez desmalades atteints d’hépatite chronique AgHBe négatif montre desrésultats globalement équivalents à ceux observés chez les mala-des atteints d’hépatite chronique AgHBe positif [34] (figure 5b).Les résultats de l’adéfovir (notamment en terme de non détectabi-lité de l’ADN du VHB par PCR) paraissent meilleurs chez lesmalades AgHBe négatif que chez les malades AgHBe positif.Ceci est lié au fait que les malades AgHBe négatif ont une répli-cation virale initiale plus faible. La diminution de la charge viraleest en fait similaire entre ces deux groupes, de l’ordre de 3,5 à4 log, entre l’introduction du traitement et la 48e semaine.

Dans cette étude, le traitement par adéfovir en monothérapiea été poursuivi et l’on observe à 3 ans une efficacité maintenueavec une stabilité de la proportion de malades ayant des transa-minases normales (69 %) et de la diminution moyenne de lacharge virale (3,63 log) [35]. L’incidence de la résistance àl’adéfovir qui était nulle à 1 an de traitement est faible à 2 et3 ans. Elle est respectivement de 2,5 % et 5,9 % [35].

Malades avec résistance à la lamivudine

L’adéfovir est efficace sur le VHB résistant à la lamivudine(mutations YMDD) [36-39]. Une étude contrôlée randomisée ainclus 95 malades ayant développé une résistance sous lamivu-dine [38]. Les malades ont été randomisés en trois groupes : ungroupe a continué la lamivudine en monothérapie, un groupe acontinué la lamivudine associée à l’adéfovir, et un groupe a reçude l’adéfovir seul. À 48 semaines de traitement, une réponsevirologique était observée dans le groupe traité par adéfovir enmonothérapie avec une diminution de la charge virale de l’ordrede 4 log (comparable à celle observée dans les études effectuéeschez les malades naïfs de tout traitement par lamivudine), avecune normalisation des transaminases dans environ 50 % des cas.Chez les malades qui développent une résistance à la lamivudine,l’adéfovir est efficace mais doit être débuté rapidement chez lesmalades ayant une fibrose sévère ou une cirrhose, afin d’éviter lerisque de décompensation. Il est donc important de diagnostiquerprécocement la survenue d’une résistance grâce à la surveillancede l’ADN VHB sérique avec une méthode sensible. Une élévationd’au moins un log (facteur 10) de l’ADN VHB correspond géné-ralement à l’apparition d’un VHB mutant qui précède de quelquesmois la réactivation (avec élévation des transaminases). Bien quecela ne soit pas démontré, il est habituellement recommandé depoursuivre la lamivudine après la mise en route de l’adéfovirjusqu’à ce que l’adéfovir ait entraîné une réponse virologique(ADN VHB inférieur à 100 000 copies/mL).

Une étude ouverte multicentrique a également montré l’effi-cacité de l’adéfovir chez les malades résistants à la lamivudine,mais aussi chez ceux ayant une cirrhose décompensée (pré-transplantation) [37] ou transplantés [39]. Dans ces deux popu-lations de malades sévères, l’effet antiviral de l’adéfovir étaitcomparable à celui observé chez les malades ayant une maladiecompensée avec une amélioration de l’état clinique et de la fonc-tion hépatique chez de nombreux malades. En pré-transplanta-tion, l’amélioration sous adéfovir a permis de retirer denombreux malades de la liste d’attente. La tolérance a été com-parable à celle observée chez les malades ayant une maladiecompensée, mais il est crucial d’adapter la dose d’adéfovir selonla fonction rénale.

Dans une étude pilote chez 35 malades ayant une co-infec-tion VIH-VHB et ayant développé une résistance à la lamivudine,un traitement par adéfovir (10 mg par jour) associé à la pour-suite de la lamivudine, a entraîné un effet anti-viral équivalent àcelui observé chez les malades VIH négatif (diminution de 4 logà la 48e semaine de traitement) [40]. Deux malades ont présentéune séroconversion HBe. À la 48e semaine, il n’a pas étéobservé de mutation au niveau de l’ADN polymérase du VHB niau niveau de l’ARN de la reverse transcriptase du VIH. Chez les

malades ayant eu une interruption de l’adéfovir, une réactivationvirale B a été observée dans tous les cas.

Les associations thérapeutiques

Étant donné l’efficacité limitée et/ou le risque de résistancedes médicaments utilisés en monothérapie, il paraît logiqued’évaluer l’efficacité, la tolérance et la fréquence de la résistancevirale en associant les médicaments actuellement disponibles.Jusqu’à présent, un nombre limité d’études d’associations théra-peutiques a été réalisé et seules les associations de l’IFN ou del’IFN-PEG avec la lamivudine et de l’adéfovir avec la lamivudineont été étudiées.

Association interféron standard et lamivudineDans une étude pilote, 14 malades atteints d’hépatite chroni-

que B non répondeurs à l’interféron ont été traités par de la lami-vudine en monothérapie (100 mg/j pendant 20 semaines), puisen association avec de l’interféron classique (5 MU trois fois parsemaine) pendant 4 semaines. Puis l’interféron en monothérapieétait poursuivi pendant 24 semaines [41]. Six mois après la finde ce traitement séquentiel, l’ADN du VHB était indétectablechez 8/14 malades (56 %), une séroconversion HBe était obser-vée chez 5 des 11 malades AgHBe positif (45 %), et une séro-conversion HBs chez 3 des 14 malades.

Pour l’hépatite chronique AgHBe positif, une première étuderandomisée, a inclus 226 malades naïfs, recevant soit de lalamivudine pendant 52 semaines en association avec de l’IFNadministré pendant 16 semaines après les 8 premières semainesde lamivudine (N = 75), soit de l’IFN pendant 16 semaines(N = 69), soit de la lamivudine pendant 52 semaines (N = 82)[42]. Cette étude avait suggéré un bénéfice de l’association IFNet lamivudine par rapport à l’IFN seul. La différence en faveur dela bithérapie n’était pas significative en intention de traiter, maiselle le devenait lorsque l’analyse était effectuée en per protocole(c’est-à-dire en ne considérant que les malades ayant reçu letraitement complet). Dans une autre étude [43], 151 maladesrecevaient soit la combinaison IFN et lamivudine pendant24 semaines, soit la lamivudine seule pendant 52 semaines. Letaux de séroconversion HBe était de 33 % pour la bithérapie, etétait supérieur (en intention de traiter) à la lamivudine seule(15 %). Il faut remarquer que dans cette étude le taux de réponsebiochimique (27 %) dans le groupe recevant la lamivudine seuleétait inférieur aux taux habituellement observés. Une troisièmeétude a inclus 238 malades non répondeurs à l’IFN. Il n’y avaitpas de différence en terme de séroconversion HBe entre les troisbras : placebo (N = 56, 13 %), lamivudine (N = 119, 18 %) etbithérapie (N = 63, 12 %) [44].

Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif [45], une étude ainclus 50 malades traités soit par lamivudine en monothérapiesoit par la combinaison IFN et lamivudine, pour une durée de48 semaines. Vingt et un malades avaient été antérieurementtraités par IFN. La réponse virologique à 24 semaines était res-pectivement de 83 % et 62 % dans les groupes bithérapie et lami-vudine. La réponse était maintenue en fin de traitement pour legroupe sous bithérapie, alors que 5 des 26 (20 %) malades souslamivudine seule développaient une rechute avec apparition demutant YMDD. Néanmoins, la réponse prolongée était identiquedans les 2 groupes (17 % pour la bithérapie, 19 % pour la lami-vudine). Il apparaissait dans cette étude que la bithérapie retar-dait l’apparition des mutants YMDD. Une autre étude pilote sur29 malades consécutifs a rapporté des résultats similaires [46].

Ainsi ces différentes études évaluant la combinaison IFN etlamivudine ont suggéré (sans le démontrer) que cette associationpourraît être plus efficace que la lamivudine seule. Néanmoins,

T. Asselah et al.

1222

les résultats peu encourageants pourraient être liés aux schémasthérapeutiques non optimaux.

Dans ces études, certains malades étaient naïfs de tout traite-ment et d’autres étaient non répondeurs (principalement à l’IFN).Cette hétérogénéité rend l’analyse des résultats extrêmementdélicate.

Association Interféron pégylé et lamivudineDans l’hépatite chronique AgHBe positif, une étude contrôlée

randomisée a inclus 266 malades. Bien que la bithérapieIFN-PEG et lamivudine ait montré une meilleure efficacité à la findes 52 semaines de traitement, celle-ci avait une efficacité simi-laire à l’IFN-PEG en monothérapie 24 semaines après la fin dutraitement (figure 4b) [8]. En effet, à la fin du traitement, onobservait respectivement dans le groupe bithérapie et le groupemonothérapie, une normalisation des transaminases chez 51 %des malades versus 34 % ; une réponse virologique complète(définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sen-sibilité de 400 copies/mL) chez 33 % des malades versus10 % ; une négativation de l’AgHBe chez 44 % des maladesversus 29 % et une négativation de l’AgHBs chez 7 % des mala-des versus 5 %. Par contre, 24 semaines après l’arrêt du traite-ment, on observait une efficacité équivalente de l’IFN-PEG a-2ben monothérapie par rapport à l’association IFN-PEG a-2b etlamivudine, que ce soit en terme de normalisation des transami-nases (32 % versus 35 %) qu’en terme de réponse virologique(définie par un ADN viral non détectable par PCR avec une sen-sibilité de 400 copies/mL) (7 % versus 9 %) (figure 4b) [8]. Ilfaut noter dans cette étude un taux relativement élevé de négati-vation de l’AgHBs (7 % dans les deux bras).

Dans l’hépatite chronique AgHBe négatif, des résultats équi-valents ont été observés avec une étude contrôlée randomiséequi a inclus 537 malades (figure 4a) [19]. En effet, à la fin dutraitement, on observait respectivement dans le groupe bithéra-pie IFN-PEG et lamivudine et le groupe INF-PEG en monothéra-pie, une normalisation des transaminases chez 49 % desmalades versus 38 %, une réponse virologique complète (définiepar un ADN viral non détectable par PCR avec une sensibilitéde 400 copies/mL) chez 87 % des malades versus 63 %. Par con-tre, 24 semaines après l’arrêt du traitement, on observait une effi-cacité équivalente de l’IFN-PEG a-2b en monothérapie parrapport à l’association IFN-PEG a-2b et lamivudine, que ce soiten terme de normalisation des transaminases (59 % des maladesversus 60 %) qu’en terme de réponse virologique (définie par unADN viral non détectable par PCR avec une sensibilité de400 copies/mL) (19 % des malades versus 20 %) (figure 4a) [19].

D’autres études seront nécessaires afin d’évaluer l’associationthérapeutique de l’IFN-PEG avec la lamivudine, selon différentsschémas (séquentiel, posologie différente, durée prolongée).

Association adéfovir lamivudineDans l’étude de Peters et al. [38] incluant 95 malades résis-

tants à la lamivudine, après 48 semaines de traitement, il n’yavait pas de différence d’efficacité entre le groupe recevant labithérapie lamivudine et adéfovir et le groupe recevant l’adéfoviren monothérapie. À 48 semaines de traitement, les réponsesbiochimique et virologique étaient équivalentes dans les deuxgroupes avec une normalisation des transaminases chez 47 %des malades en monothérapie et 53 % des malades en bithéra-pie, et une diminution moyenne de la charge virale de 3,59 logdans le groupe monothérapie et 4,04 log dans le groupe bithé-rapie. Une étude des mutations YMDD à 48 semaines de traite-ment a montré l’absence de détection de VHB lamivudinerésistant chez 37 % des malades en monothérapie et 5 % desmalades en bithérapie, ce qui suggère que la poursuite de lalamivudine favorise la persistance de la réplication du VHB lami-vudine résistant.

Une autre étude contrôlée a comparé l’association lamivu-dine adéfovir versus la lamivudine en monothérapie chez lesmalades naïfs (sans résistance à la lamivudine) [47]. Après52 semaines de traitement, comme dans l’étude de Peters et al.[38], la cinétique et l’amplitude de la diminution de la chargevirale n’étaient pas différentes dans les deux groupes avec unediminution moyenne de la charge virale de 4,8 log et 5,4 log res-pectivement dans le groupe monothérapie et le groupe bithéra-pie. À la fin du traitement, 41 % des malades en monothérapie et39 % des malades en bithérapie avaient un ADN VHB non détec-table par PCR. On notait logiquement une plus grande fréquencede résistance à la lamivudine (mutation YMDD) dans le groupemonothérapie que dans le groupe bithérapie (20 % versus desmalades 2 % ; P < 0,003). Si cette étude montre que l’adéfovirprévient la survenue de la résistance à la lamivudine, ellen’apporte aucun argument en faveur de la bithérapie adéfovir etlamivudine par rapport à l’adéfovir en monothérapie puisqu’ellene comporte pas de bras contrôle avec l’adéfovir seul.

Ainsi, il n’y a actuellement aucun argument pour utiliser lalamivudine et l’adéfovir en association. Des études contrôléessont nécessaires pour évaluer l’intérêt à long terme de la bithéra-pie par rapport à une monothérapie en terme d’efficacité anti-virale et/ou de prévention des résistances.

Les nouvelles molécules

L’entécavirL’entécavir est un analogue nucléosidique de la guanosine

qui a une action anti-virale par son métabolite triphosphate. Cemétabolite inhibe la polymérase virale et réduit le taux d’ADNintrahépatique superenroulé. Chez la marmotte, l’entécavir estbien toléré et il n’y a pas d’apparition de résistances virales. Uneétude de phase II chez l’homme a montré une diminution signifi-cative de plusieurs log de l’ADN du VHB après 28 jours de trai-tement sans effet secondaire [48]. In vitro, l’entécavir est actif surles mutations développées sous traitement par la lamivudine.

Une étude a inclus 181 malades ayant un taux d’ADN VHBsupérieur à 10 mEq/mL (Quantiplex) ou une mutation prouvéeYMDD sous lamuvidine. Ils ont été traités par entécavir avec3 doses (0,1 ; 0,5 et 1 mg) ou par lamivudine seule [49]. Après 48semaines de traitement, l’ADN du VHB a diminué de 2,8 ; de 4,6et de 4,7 log chez les malades atteints d’hépatite chronique HBepositif, ayant reçu respectivement une dose de 0,1 mg, 0,5 mg et1 mg d’entécavir versus 1,8 log chez les malades ayant reçu lalamivudine seule. La diminution de l’ADN du VHB a été de 2,9, de4,0 et 5,6 log, chez les malades atteints d’hépatite chronique HBenégatif, ayant reçu respectivement une dose de 0,1 mg, 0,5 mg et1 mg d’entécavir versus 0,7 log pour les malades ayant reçu lalamivudine seule.

Chez les malades transplantés, dont la prophylaxie par lami-vudine associée ou non aux immunoglobulines spécifiques aéchoué, on observe une diminution de la charge virale sous enté-cavir [50]. Huit malades transplantés ayant une réinfection par leVHB, avec ADN du VHB supérieur à 10 mEq/mL (QuantiplexbDNA assay), et une activité de l’ALAT inférieure à 10 fois la limitesupérieure de la normale ont reçu un traitement de 1 mg/jourd’entécavir pendant 48 semaines après arrêt du traitement par lalamivudine. À 12 semaines de traitement, on observait une dimi-nution moyenne de la charge virale de 3,4 log. Il n’a pas éténoté d’effet secondaire. L’entécavir semble donc efficace sur ladiminution de la charge virale chez les malades transplantésavec récidive de l’infection par le VHB et représente donc unealternative importante pour ce type de malades.

Dans une étude de phase II contrôlée randomisée ayantporté sur 216 malades atteints d’hépatite chronique B AgHBe

Traitement de l’hépatite chronique B

1223

positif, l’entécavir (à deux posologies de 0,1 et 0,5 mg/j per os ;N = 142) était comparé à un placebo (N = 71) [51]. La diminu-tion de la charge virale à 28 jours était plus importante dans legroupe entécavir par rapport au groupe placebo. La posologiede 0,5 mg/j était la plus efficace. La tolérance était bonne etaucun effet secondaire grave n’a été rapporté.

Les résultats concernant le type et le taux de mutations sousentécavir sont attendus.

L’emtricitabineL’emtricitabine (FTC) est un analogue nucléosidique ayant

une structure voisine de celle de la lamivudine (3TC). Il est effi-cace dans le traitement du VIH et a une activité anti-virale sur leVHB in vitro et chez l’homme [52, 53]. Une première étude dephase I a montré une diminution de 3 log de la virémie après3 semaines de traitement. Une deuxième étude, randomisée, endouble aveugle, a évalué l’efficacité et la tolérance d’un traite-ment par emtricitabine avec 3 doses différentes : 25 mg,100 mg et 200 mg/jour [52]. Les résultats ont montré que, chezles 77 malades AgHBe positif, à la 48e semaine de traitement,40 % avaient négativé l’AgHBe. L’ADN du VHB avec un seuil dedétection à 4 700 copies/mL était indétectable respectivementchez 38 %, 42 % et 61 % des malades recevant 25, 100 et200 mg d’emtricitabine. Un faible taux de résistance virale étaitnoté à 1 an (6 % dans le groupe recevant 200 mg d’emtricita-bine). Chez les 21 malades AgHBe négatif, à la 48e semaine detraitement, 16 malades sur 21 (76 %) avaient un ADN du VHBindétectable et tous les malades ayant reçu la dose de 200 mgd’emtricitabine avaient une virémie indétectable à 1 an. Les tran-saminases étaient normales chez 95 % des malades. Ces résul-tats préliminaires montrent une efficacité anti-virale tant chez lesmalades infectés par un virus sauvage que chez ceux infectéspar un mutant pré-C.

Les résultats préliminaires de l’étude phase III comparantl’emtricitabine à la dose de 200 mg par jour au placebo, montrentaprès 48 semaines de traitement, une diminution moyenne de lacharge virale de 3 log versus 0,44 log, une négativation de lacharge virale (test utilisé ayant une sensibilité de 4 700 copies/mL)chez 56 % des malades versus 7 %, une amélioration histologi-que chez 62 % des malades versus 25 %. Ces résultats suggèrentque l’emtricitabine a une efficacité anti-virale non supérieure à lalamivudine ou à l’adéfovir. Par ailleurs l’incidence des mutationsassociées à une résistance à l’emtricitabine à un an était d’envi-ron de 6 % dans le groupe recevant 200 mg/j et de 12 % pourles groupes recevant une posologie plus faible. À deux ans detraitement, dans le groupe de malades recevant de l’emtricita-bine, 13 % des malades avaient une mutation YMDD. La muta-tion YMDD dans le gène de la polymérase confère une résistanceà la lamivudine et à l’emtricitabine.

Les études de phase III en cours permettront de préciser l’effi-cacité anti-virale de l’emtricitabine et le taux de résistance, com-parés à ceux observés avec la lamivudine et l’adéfovir.

La clévudineLa clévudine est un analogue nucléosidique de la pyrimidine

qui inhibe la réplication du VHB in vitro et in vivo chez la mar-motte. Une dose quotidienne de 10 mg/kg diminue la chargevirale de 9 log, sans rechute après l’arrêt du traitement avec unsuivi de 56 semaines. Dans une étude multicentrique ouverte dephase I/II, 32 malades naïfs infectés par le VHB avec un ADNVHB supérieur à 3x106 copies/mL ont reçu pendant 28 joursdes doses de 10, 50, 100, ou 200 mg de clévudine (N = 5, 10,10, 7 respectivement) [54]. Le suivi a été de 24 semaines aprèsl’arrêt du traitement. Après 28 jours de traitement, la diminutionmédiane de la charge virale était respectivement de 2,5 ; 2,7 ;3,0 et 2,6 logs dans les bras 10, 50, 100 et 200 mg. Vingt-qua-

tre semaines après la fin du traitement, la diminution médiane dela charge virale était respectivement de 1,2 ; 1,4 ; 2,7 et1,6 logs dans les bras 10, 50, 100 et 200 mg. Il est intéressantde constater qu’après l’arrêt du traitement, la charge virale aug-mentait lentement, contrairement à ce qui est habituellementobservé après l’arrêt d’un traitement par analogue nucléosidiqueou nucléotidique. À la fin du suivi la charge virale moyenne étaitplus basse que la charge virale pré-thérapeutique. Sept malades(28 %) ont perdu l’AgHBe, et 5 (19 %) ont eu une séroconversionHBe. Il n’a pas été observé de mutation induite par la clévudine.La clévudine a été bien tolérée.

Une étude de la clévudine administrée pendant 12 semainesmontre des résultats comparables. Les résultats définitifs de cetteétude sont attendus pour préciser la place de cette molécule dansle traitement de l’hépatite chronique B.

TénofovirLe ténofovir est un analogue nucléotidique dont la structure

est voisine de celle de l’adéfovir. Le ténofovir a obtenu l’AMMdans le traitement de l’infection VIH. Des études in vitro ontdémontré son efficacité anti-virale sur le VHB.

Une étude prospective non randomisée a évalué le ténofovirdisoproxil fumarate par rapport à l’adéfovir chez les maladesrésistants à la lamivudine [55]. Parmi les 40 malades, 25 rece-vaient le ténofovir à une posologie de 245 mg/j et 15 de l’adé-fovir. La réponse virologique à 6 mois était supérieure pour legroupe recevant le ténofovir avec une non détectabilité de l’ADNdu VHB (seuil à 400 copies/mL) chez 80 % des malades versus37 % des malades recevant l’adéfovir. Aucune mutation n’étaitobservée.

TelbivudineLa telbivudine est un analogue nucléosidique efficace sur le

VHB. Une étude randomisée contrôlée de phase IIb, a porté sur104 malades atteints d’hépatite chronique AgHBe positif traitéspendant 52 semaines soit par lamivudine, soit par telbivudine (àdifférentes posologies), soit par l’association des deux [56]. Il aété observé à 52 semaines, une meilleure efficacité du telbivu-dine par rapport à la lamivudine, que ce soit en terme de nor-malisation des transaminases (86 % versus 63 %), ou en termede diminution de la charge virale (6 log versus 4,5 log). À noterqu’à 52 semaines, le taux de disparition de l’AgHBe était de28 % (5/18) pour la lamivudine seule, de 33 % (14/42) pour letelbivudine seul, et de 17 % (7/41) pour l’association des deux.Là encore, l’association des deux molécules n’était pas supé-rieure au telbivudine seul.

Les immuno-modulateurs et les vaccins thérapeutiques

De nombreux immuno-modulateurs (en dehors de l’interféronalpha) ont été essayés dans l’hépatite chronique B [57]. Commel’interféron gamma [58], l’interféron bêta [59], l’interleukine2 [60], l’interleukine 12 [61] et la thymosine alpha 1 [62]. Cesdifférents traitements ont globalement montré une efficacité plusfaible que l’interféron alpha et une tolérance équivalente voiremoins bonne.

Avec les vaccins commercialisés, aucune étude n’a montréd’efficacité significative par rapport à un traitement classique.Une étude contrôlée multicentrique incluant 118 malades naïfsatteints d’hépatite chronique B a comporté trois bras : VaccinPreS2/S (GenHevac B ; 20 mg, 5 injections intra-musculaires ;N = 47) ; Vaccin S (Recombivax, 5 injections intra-musculaires,N = 34) ; aucun traitement (N = 37) [63]. Après un an de suivi,

T. Asselah et al.

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il n’y avait pas de différence entre les groupes en ce qui con-cerne la négativation de l’ADN du VHB ou le taux de sérocon-version HBe. Cependant dans le groupe ayant reçu le vaccin, lacharge virale avait diminué entre 6 et 12 mois. L’intérêt du con-cept de vaccin thérapeutique a été relancé récemment par uneétude évaluant l’association lamivudine et vaccin [64]. Chez desmalades atteints d’hépatite chronique AgHBe positif, 57 maladesont reçu de la lamivudine seule et 15 autres de la lamivudine enassociation avec un vaccin. L’administration de vaccin étaitdébutée à la 12e semaine avec des injections toutes les 2 semai-nes (12 injections). L’efficacité paraissait meilleure dans legroupe avec vaccin (non détectabilité de l’ADN : 100 % versus67 %, P < 0,05 ; séroconversion HBe 55 % versus 16 %,P < 0,05). Aucune séroconversion HBs n’a été observée. Il n’apas été observé de résistance dans le groupe vacciné contraire-ment au groupe sous lamivudine seule.

Effet à long terme du traitement

Le bénéfice à long terme du traitement a été évalué pour lesmolécules les plus anciennement disponibles, c’est-à-dire l’inter-féron standard et la lamivudine. Les différentes études sur l’effetà long terme de l’interféron doivent être interprétées avec pru-dence en raison de nombreux biais possibles. D’une part,l’ensemble des études comportant un groupe contrôle sans trai-tement n’était pas randomisé ; d’autre part il y a une grandehétérogénéité dans le suivi des malades. Certaines études ontmontré un bénéfice du traitement par IFN à long terme avecune diminution de la progression vers la cirrhose [65], et descomplications de la cirrhose et de survenue du carcinome hépa-tocellulaire, essentiellement chez les répondeurs biochimiques[66] et chez les répondeurs biochimiques et virologiques [67].Néanmoins, l’ensemble de ces études est à interpréter avec pru-dence et des études randomisées prospectives seront nécessai-res afin de connaître l’effet à long terme de l’IFN dans l’hépatitechronique B.

Concernant la lamivudine, une large étude contrôlée rando-misée a montré pour la première fois chez les malades atteintsd’hépatite chronique B sévère, le bénéfice de ce traitement sur laprogression de la maladie en terme de décompensation de lacirrhose et de survenue du carcinome hépatocellulaire [68]. Eneffet dans cette large étude randomisée incluant 651 maladestraités soir par la lamivudine, soit par le placebo, après unedurée de traitement de 3 ans, une progression de la maladieétait observée chez 8 % des malades dans le bras lamivudine et18 % des malades dans le bras placebo (P < 0,001). La surve-nue du carcinome hépatocellulaire était de 4 % chez les maladessous lamivudine et 7 % chez les malades sous placebo(P = 0,047). Quarante-neuf pour cent des malades sous lamivu-dine ont développé une mutation YMDD à 3 ans.

Rappelons que la vaccination reste la stratégie la plus effi-cace pour prévenir les complications de l’hépatite B et la surve-nue du carcinome hépatocellulaire [69].

Autres mesures du traitement

Mesures associéesDans tous les cas, Il faut recommander le traitement de tout

cofacteur pouvant aggraver la maladie du foie et/ou diminuerla réponse au traitement. Il faut conseiller l’arrêt de toute con-sommation d’alcool, la correction d’un excès pondéral et d’unesurcharge en fer… L’effet péjoratif de l’alcool a été démontré.Par contre l’effet néfaste de l’excès pondéral n’a pas étédémontré dans l’hépatite chronique B. Cependant par analogie

avec l’hépatite chronique C, il est logique de penser que I’excèspondéral pourrait augmenter le risque d’évolution de la fibrosepar les mêmes mécanismes que ceux impliqués dans l’hépatitechronique C (insulino-résistance ; stéatose et stéato-hépatite).De toute évidence, il existe un intérêt sur la santé globale del’individu de recommander l’absence de consommation exces-sive d’alcool, de tabac et d’éviter le surpoids.

Surveillance d’un malade ayant une cirrhose virale BIl est évident, qu’en cas de cirrhose, la réalisation d’une

endoscopie digestive haute est indiquée afin de dépister desvarices oesophagiennes, et si elles sont présentes (au moinsgrade 2) un traitement préventif de l’hémorragie digestive parbêtabloquants doit être mis en route. De plus, un dépistage régu-lier du carcinome hépatocellulaire est recommandé afin de pou-voir proposer un traitement curatif, précoce. Ce dépistageconsiste en la réalisation d’une échographie hépatique et d’undosage de l’alpha-foetoprotéine tous les six mois. Une étudemulticentrique en cours (carcinome hépatocellulaire 2000) per-mettra de préciser si une surveillance plus rapprochée (tous lestrois mois) améliore l’efficacité du dépistage.

Conclusion : en pratique

Place de la biopsie hépatique

Le principal facteur à prendre en compte dans l’indication dutraitement est la sévérité de la maladie hépatique appréciée aumieux, à l’heure actuelle, par la ponction biopsie hépatique. Enévaluant le degré d’activité et de fibrose, elle permet d’apprécierle pronostic, et fait partie intégrante de la prise en charge dumalade. Ainsi, si l’on utilise le score METAVIR, le traitement estrecommandé chez les malades ayant un score d’activité d’aumoins A2 et/ou un score de fibrose d’au moins F2.

Molécules ayant actuellement l’autorisation de mise sur le marché

Trois molécules ont actuellement l’autorisation de mise sur lemarché (AMM) pour le traitement de l’hépatite B : l’interféron, lalamivudine et l’adéfovir. On peut penser que l’interféron pégylé(IFN PEG), avec une efficacité au moins équivalente à l’IFN stan-dard et un usage plus pratique (une injection par semaine), leremplacera prochainement dans le traitement de l’hépatite chro-nique B. Le traitement de première intention doit prendre encompte la forme d’hépatite chronique B (AgHBe positif ou néga-tif), les chances de réponse, le risque de résistance, la toléranceet le coût du traitement.

L’IFN standard a été recommandé en première intention par lejury de la conférence de consensus européenne, avec une posolo-gie de 5 MU par jour ou de 10 MU trois fois par semaine par voiesous-cutanée, pour une durée de 24 semaines dans l’hépatitechronique AgHBe positif ou de 48 semaines pour l’hépatite chro-nique AgHBe négatif [1]. Depuis 2002, des informations complé-mentaires ont été disponibles sur l’efficacité, la faible incidence derésistance et la bonne tolérance à long terme de l’adéfovir[33, 34]. Ces informations complémentaires ont conduit de nom-breux experts à considérer que, dans l’hépatite chronique AgHBepositif, du fait de la possibilité d’obtention d’une séroconversionHBe, l’IFN peut être préféré. En revanche dans l’hépatite chroni-que AgHBe négatif où le traitement par IFN doit être prolongé(avec des problèmes de tolérance), un traitement par adéfovir oupar lamivudine peut être préféré. La faible incidence de résistancesous adéfovir comparé à la lamivudine plaide en faveur de l’adé-fovir. Un avantage de la lamivudine est néanmoins son coût moinsélevé que celui de l’adéfovir, ce qui explique son utilisation en pre-mière intention dans de nombreux pays.

Traitement de l’hépatite chronique B

1225

Avec les résultats préliminaires disponibles, il paraît justifié deproposer l’IFN-PEG en monothérapie (aux mêmes doses que cel-les utilisées dans le traitement de l’hépatite C, c’est-à-dire IFN-PEGa-2a à la posologie de 180 mg par semaine ou IFN-PEG a-2b àla posologie de 1,5 mg par semaine) pendant une durée de24 semaines dans l’hépatite chronique AgHBe positif ou de48 semaines pour l’hépatite chronique AgHBe négatif.

La durée du traitement pour la lamivudine et l’adéfovir n’estpas clairement établie étant donné que, dans les essais thérapeu-tiques effectués avec ces molécules, il a été décidé a priori depoursuivre le traitement. En cas de séroconversion HBe, il estrecommandé de poursuivre le traitement pendant 3 à 6 moispour diminuer le risque de réactivation à l’arrêt du traitement. Enl’absence de séroconversion HBe dans l’hépatite chroniqueAgHBe positif et dans l’hépatite chronique AgHBe négatif il estrecommandé de poursuivre le traitement tant qu’il est efficace(absence de réactivation liée à l’apparition d’une résistance)puisque l’on sait qu’en cas d’arrêt, la réactivation est de règle, etqu’elle peut etre potentiellement grave en cas de fibrose impor-tante..

ConclusionAu cours des dernières années, des progrès importants ont

été réalisés dans le traitement de l’hépatite chronique B et onassiste actuellement à une évolution rapide grâce à de nouveauxanti-viraux. De nombreux nouveaux anti-viraux, avec une effica-cité anti-virale plus puissante et des profils de tolérance favora-bles, sont actuellement à différents stades de développement(phase I et II). Le futur de ces molécules reste à confirmer avec lesétudes de phase III.

L’avenir du traitement de l’hépatite chronique B repose logi-quement sur les associations thérapeutiques. Jusqu’à présent,l’efficacité des bithérapies étudiées (IFN ou IFN-PEG et lamivu-dine ou adéfovir et lamivudine) est décevante, au moins à courtterme et avec les schémas utilisés. Cependant de nouvelles asso-ciations thérapeutiques avec de nouvelles molécules et/ou desschémas différents devront être évaluées. Aussi, les nouvellesassociations devront comporter des médicaments ayant desmécanismes d’actions différents et complémentaires (immuno-modulateur et anti-viraux). Les futurs traitements devront êtreadaptés en fonction des caractéristiques de l’hôte et des virus. Denouvelles techniques virologiques devraient être bientôt disponi-bles pour étudier la sensibilité des souches virales aux différentsanti-viraux. On peut donc prévoir que la prise en charge théra-peutique des malades atteints d’hépatite chronique B sera totale-ment modifiée dans un proche avenir.

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