Med Clin (Barc). 2013;141(8):349–352

Nota clınica

Trasplante pulmonar en la linfangioleiomiomatosis esporadica. Estudio de 7 casos

Emilio Ansotegui Barrera a, Nuria Mancheno Franch b, Juan Carlos Penalver Cuesta c,Francisco Vera-Sempere b y Jose Padilla Alarcon c,*a Servicio de Neumologıa, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espanab Servicio de Anatomıa Patologica, Hospital Universitario La Fe, Departamento de Patologıa, Universidad de Valencia, Valencia, Espanac Servicio de Cirugıa Toracica, Instituto Valenciano de Oncologıa, Valencia, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

On-line el 12 de agosto de 2013

Palabras clave:

Linfangioleiomiomatosis

Trasplante pulmonar

Enfermedades raras

R E S U M E N

Fundamentos y objetivo: La sporadic lymphangioleiomyomatosis (S-LAM, «linfangioleiomiomatosis

esporadica») es una enfermedad rara que afecta a la mujer. Se caracteriza por una proliferacion

anormal de celulas musculares lisas inmaduras, celulas LAM, que crecen de una manera aberrante en

el pulmon. La enfermedad no tiene tratamiento, evolucionando hacia la insuficiencia respiratoria. El

trasplante pulmonar (TP) puede ser una opcion terapeutica en este estadio. Nuestro objetivo es el estudio

de 7 pacientes sometidas a TP por S-LAM.

Material y metodo: Se estudiaron las caracterısticas clinicodemograficas, de diagnostico, y los resultados.

Se realizo un analisis descriptivo y se estimo la supervivencia mediante el metodo de Kaplan-Meier.

Resultados: La edad media de aparicion de los sıntomas, diagnostico y TP fue de 35, 37 y 38 anos,

respectivamente. El sıntoma mas frecuente fue la disnea. La media del volumen espiratorio forzado en el

primer segundo fue del 32,7%, y la de difusion del monoxido de carbono, del 29%. La supervivencia fue

del 100, 85,7 y 57,1% a uno, 3 y 5 anos, respectivamente. Tres pacientes fallecieron por bronquiolitis

obliterante y en 2 necropsias realizadas no se observo recidiva de la enfermedad.

Conclusiones: El TP es una opcion terapeutica en pacientes con S-LAM en insuficiencia respiratoria

avanzada.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Lung transplantation in sporadic lymphangioleiomyomatosis: Study of 7 cases

Keywords:

Lymphangioleiomyomatosis

Lung transplant

Rare diseases

A B S T R A C T

Background and objective: Sporadic lymphangioleiomyomatosis (S-LAM) is a rare disease that affects only

women. It is characterized by an abnormal proliferation of immature smooth muscle cells (LAM cells)

that grow in an aberrant manner in the airway, parenchymal lung lymph and blood vessels, determining

the onset of pulmonary cystic lesions. The disease has no treatment, progressing to respiratory failure,

and lung transplantation (LT) may be a treatment option at this stage. Our goal was to study 7 patients

undergoing LT for S-LAM.

Material and method: We studied a series of clinical and demographic characteristics, diagnostic

modality and post-transplant outcomes. We performed a descriptive analysis of the series. The Kaplan-

Meier method was used to estimate survival.

Results: The mean age of onset of symptoms was 35 years, the diagnosis of 37 years and that of LT

38 years. The most common symptom was dyspnea. Four patients had a history of pneumothorax and

pleural effusion. The mean forced expiratory volume in one second was 32.7% and the diffusing capacity

for carbon monoxide was 29%. All patients were subjected to LT and survival was 100, 85.7 and 57.1% at

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jpadilla@comv.es (J. Padilla Alarcon).

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.036

E. Ansotegui Barrera et al / Med Clin (Barc). 2013;141(8):349–352350

one, 3 and 5 years, respectively. Three died of bronchiolitis obliterans and 2 necropsies did not show

evidence of disease recurrence.

Conclusions: LT is a therapeutic option in patients with S-LAM with an advanced respiratory functional

impairment.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Tabla 1Caracterısticas clınicas

Caracterısticas Media (DE)

Edad inicio sıntomas (anos) 34,7 (7,5)

Edad diagnostico (anos) 36,6 (6,5)

Intervalo inicio sıntomas/diagnostico (anos) 2,4 (2,6)

Edad trasplante (anos) 37,9 (7,8)

Intervalo diagnostico/trasplante (anos) 1,3 (1,4)

Numero de pacientes n (%)

Procedimiento diagnostico

Biopsia pulmonar 5 (71,4)

Clınico-TACAR 2 (28,6)

Episodios relacionados con la LAM

Neumotorax 4 (57,1)

Quilotorax 2 (28,6)

Angiomiolipomas 2 (28,6)

Linfangiomas pelvicos 3 (42,8)

Esclerosis tuberosa 0

Cirugıa toracica previa

Pleurodesis unilateral 0

Pleurodesis bilateral 2 (28,6)

Pleurectomıa unilateral 0

Pleurectomıa bilateral 0

Biopsia a cielo abierto 3 (42,8)

Tratamiento hormonal previo

Progesterona 5 (71,4)

Tamoxifeno 1 (14,2)

Ooforectomıa 0

LAM: linfangioleiomiomatosis esporadica; TACAR: tomografıa computarizada de

alta resolucion.

Introduccion

La sporadic lymphangioleiomyomatosis (S-LAM, «linfangioleio-miomatosis esporadica») es una enfermedad rara que afectaexclusivamente a la mujer, sobre todo en edad fertil, en la que seproduce la expresion de una proliferacion anomala de celulasmusculares lisas inmaduras, las celulas LAM, que crecen de maneraaberrante en la vıa aerea, el parenquima, los ganglios linfaticos ylos vasos sanguıneos pulmonares. Tiene caracter multisistemicoy afecta a ganglios linfaticos del torax, abdomen y retroperitoneo,no siendo infrecuente la aparicion de linfangiomas (LF) yangiomiolipomas, sobre todo a nivel renal. Es una enfermedaden la que se ven implicados los genes del tuberous sclerosis complex

(TSC, «complejo de esclerosis tuberosa») TSC1 y 2 (involucrados enla regulacion de senales celulares crıticas en el control energetico yen los procesos de crecimiento y multiplicacion celular a traves delcomplejo enzimatico mammalian target of rapamycin (mTOR,«diana de rapamicina en celulas de mamifero»)1,2.

La enfermedad no tiene tratamiento, evolucionando de formaprogresiva hacia la insuficiencia respiratoria y condicionando elfallecimiento de las pacientes. Recientes publicaciones reflejanresultados esperanzadores con distintos medicamentos, entre elloslos inhibidores de mTOR. No obstante, estos farmacos no estanexentos de efectos adversos y su aplicacion esta limitada a ensayosclınicos3.

El trasplante pulmonar (TP) es una opcion terapeutica enpacientes con enfermedad respiratoria terminal en los que hafracasado o no existe otra opcion de tratamiento. Su utilidad enla LAM ha sido motivo de controversia por 3 condiciones: la escasaincidencia de la enfermedad, lo que ha limitado conocer losresultados a corto y largo plazo; el impacto que la propiaenfermedad podrıa tener en la morbimortalidad perioperatoria,y el caracter sistemico de la misma, que podrıa condicionarla reaparicion de la enfermedad en el injerto pulmonar.

Publicaciones recientes4–6, alguna de las cuales recogela experiencia de EE. UU.7 o de Europa8, describen unasupervivencia en torno al 80, 75 y 65% a uno, 3 y 5 anos,respectivamente, y concluyen que el TP podrıa ser considerado untratamiento valido en estas pacientes.

En nuestro medio es escasa la informacion al respecto, siendo elobjetivo de nuestro trabajo valorar nuestra experiencia en ungrupo de 7 pacientes sometidas a trasplante bipulmonar (TBP) porS-LAM.

Pacientes y metodo

Se han incluido en el estudio 7 pacientes trasplantadas en elHospital Universitario La Fe de Valencia, con confirmacion clınica ehistologica de S-LAM9, en el perıodo comprendido entre 1990 y2007. Se han recogido una serie de caracterısticas clinicodemo-graficas de los receptores, modalidad de diagnostico de LAM, tipode TP y resultados post-TP.

Se llevo a cabo un analisis descriptivo de la serie estudiada. Parael estudio de la supervivencia se utilizo el metodo de Kaplan-Meier.

Resultados

En el perıodo cronologico citado, se realizaron 340 TP, de los que7 fueron por LAM, lo que supone un 2% del total de TP realizados.

Obviamente, todas fueron mujeres, siendo la media (DE) de la edadde aparicion de los sıntomas de 34,7 (7,5) anos (extremos 25-45), ladel establecimiento de diagnostico de 36,6 (6,5) anos y la de TP de37,9 (7,8) anos. El sıntoma mas frecuente fue la disnea de reposo,hecho logico dado que se trato de pacientes remitidas para TP.Cuatro pacientes tenıan antecedentes de neumotorax, con unamedia de 2,5 episodios, y 2, de quilotorax. En cuanto a lasmanifestaciones extrapulmonares, 2 pacientes tenıan historiaprevia de AML renal, una de las cuales preciso de nefrectomıa, y3, de LF retroperitoneales. En ningun caso se observaronmanifestaciones del TSC10. El diagnostico pre-TP de LAM seestablecio por biopsia pulmonar en 5 ocasiones, y en 2, por historiaprevia de neumotorax recidivante y presencia, en la tomografıacomputarizada de alta resolucion, de multiples quistes de paredfina diseminados por ambos campos pulmonares, con diagnosticoradiologico compatible con LAM. Cinco pacientes tenıan ante-cedentes toracicos quirurgicos: 3 biopsias pulmonares a cieloabierto y 2 pleurodesis mediante abrasion pleural. Cinco pacienteshabıan recibido tratamiento con progesterona durante un perıodoque oscilo entre 1 y 48 meses, y otra fue tratada con tamoxifenodurante 24 meses. Ninguna fue sometida a ooforectomıa (tabla 1).

Los valores obtenidos en el estudio de la funcion pulmonarrespiratoria pre-TP quedan recogidos en la tabla 2. Cuatropacientes presentaron un patron ventilatorio obstructivo yrestrictivo, y 3, un patron exclusivamente obstructivo. La mediadel volumen espiratorio forzado en el primer segundo fue del32,7%, y la de la capacidad de difusion de monoxido de carbonodel 29% (tabla 2). La gasometrıa arterial mostro una insuficienciarespiratoria en todas las pacientes menos una. Seis precisaron de

Tabla 2Valoracion funcional respiratoria y gasometrıa arterial pretrasplante

Mınimo Maximo Media Desviacion

estandar

FVC 1,06 3,10 2,28 0,63

FVC% 42 92 74,57 17,64

FEV1 0,67 1,1 0,87 0,15

FEV1% 22 41 32,71 6,05

FEV1/FVC 29 66 40,57 12,93

TLC 2,08 5,95 4,43 1,64

TLC% 56 125 97,66 25,46

DLCOsb% 7 40 29 11,4

KCOsb% 20 51 34,66 12,42

PaO2 38 60 49,71 7,45

PaCO2 27 34 31,71 2,69

pH 7,34 7,45 7,43 0,04

DLCOsb: single-breath carbon monoxide difussion capacity («difusion de monoxido

de carbono ajustada a la hemoglobina»); FEV1: forced expiratory volume in one

second («volumen espiratorio maximo en el primer segundo»); FVC: forced vital

capacity («capacidad vital forzada»); KCOsb: single-breath carbon monoxide

diffusing capacity of the lung («difusion de monoxido de carbono ajustada por

volumen alveolar y hemoglobina»); PaCO2: presion parcial arterial de monoxido

de carbono; PaO2: presion parcial arterial de oxıgeno; TLC: total lung capacity

(«capacidad pulmonar total»).

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oxıgeno suplementario y una fue trasplantada en codigo cero porneumotorax bilateral e insuficiencia respiratoria.

En todos los casos se realizo un TBP secuencial. El principalproblema quirurgico fue la presencia de adherencias pleurales en5 pacientes, que condicionaron la presencia de hemorragiaintraoperatoria grave en 2 casos y moderada en uno. En 2 seaprecio la presencia de quilotorax en el inicio del procedimientoquirurgico.

La media del tiempo de intubacion fue de 41,4 (25,2) horas. En elpostoperatorio inmediato 2 pacientes desarrollaron una disfuncionprimaria del injerto (DPIP). Tres presentaron derrame pleuralseroso, en una ocasion bilateral; en 2 pacientes se observo unquilotorax, neumotorax en uno y hemotorax en otro. Todos loscasos se solucionaron mediante drenaje intratoracico, excepto unquilotorax, que preciso de pleurectomıa. En una paciente seobservo una paralisis frenica derecha. Se observaron una estenosisde bronquio principal derecho, que preciso colocacion deendoprotesis, y otra en bronquio principal izquierdo, que seresolvio con dilatacion bronquial.

Ninguna paciente fallecio en el perıodo perioperatorio,permaneciendo vivas todas a los 12 meses post-TP. Al cierredel estudio 4 estaban vivas y 3 habıan fallecido. La causa defallecimiento en las 3 ocasiones fue por bronquiolitis obliterante(BOS), que se manifesto al segundo ano post-TP en 2 pacientes yal septimo post-TP en otra. El diagnostico de BOS se realizomediante biopsia transbronquial ante la sospecha de rechazocronico. En 2 necropsias realizadas no se observo recidiva de laenfermedad. La media de duracion del seguimiento fue de5,3 (1,3) anos. La supervivencia fue del 100, 85,7 y 57,1% a uno,3 y 5 anos, respectivamente.

Discusion

El TP en el tratamiento de la LAM en fase avanzada es unprocedimiento actualmente aceptado. En nuestra experiencia, losresultados obtenidos en cuanto a la morbilidad perioperatoria y lasupervivencia a largo plazo son similares a las series recogidas enla literatura medica4–8.

Las pacientes evaluadas en nuestro estudio mostraron unascaracterısticas clinicodemograficas, quirurgicas y evolutivas muysimilares a las series anteriormente citadas4–8, salvo que todasfueron diagnosticadas de S-LAM, no existiendo ningun caso de LAMasociado al TSC, y todas fueron sometidas a TPB.

En las enfermedades denominadas raras, el TP ha sido objetode debate por su escasa prevalencia. Segun el registro de laInternational Society for Heart and Lung Transplantation, el 1,1%de todos los TP realizados lo son en pacientes diagnosticados deLAM11. En nuestra experiencia represento el 2%, al igual que enla serie francesa6. La bibliografıa consultada refiere unasupervivencia en torno al 80, 75 y 65% al uno, 3 y 5 anos,respectivamente, y concluyen que, aunque las complicacionesperioperatorias son frecuentes, el TP podrıa ser considerado untratamiento valido en la LAM4–8. En nuestra experiencia, losresultados obtenidos en cuanto a la supervivencia son similares.

El segundo punto polemico ha sido el impacto que la propiaenfermedad podrıa tener en la morbimortalidad perioperatoria. Laafeccion pleural es una complicacion habitual en la LAM, quecontribuye a la morbilidad asociada a esta enfermedad ycondiciona una historia previa de intervenciones quirurgicastoracicas12. Los antecedentes de cirugıa previa al TP varıan entreel 42,8 y 88,6% segun las series4–8. La incidencia de pleurectomıavario entre el 21 y el 42,9%, y la pleurodesis, entre el 18 y el 100%.Aproximadamente en el 70% de los pacientes el diagnostico seestablecio mediante biopsia pulmonar a cielo abierto4–8, y en un18% por videotoracoscopia8. En nuestra experiencia, el 71% tenıaantecedentes quirurgicos toracicos, si bien ninguna paciente habıasido sometida a pleurectomıa.

El principal hallazgo intraoperatorio es la presencia deadherencias pleurales consecuencia de los procedimientos tera-peuticos previos realizados. En nuestra experiencia, el 71,4%presentaban adherencias pleurales en grado grave-moderado. Laincidencia de este condicionante intraoperatorio oscilo entre el 50y el 71% en las series consultadas4–8.

La presencia de adherencias pleurales suele condicionarhemorragias perioperatorias, que pueden agravarse si esnecesario utilizar circulacion extracorporea (CEC) durante larealizacion del TP, hecho nada infrecuente en el TP por LAM,sobre todo si es bipulmonar13. La utilizacion de CEC en el TP estareservada, casi exclusivamente, a pacientes sometidos a esteprocedimiento por hipertension pulmonar (HP). En pacientes conotras dolencias pulmonares, como la fibrosis pulmonar o laenfermedad pulmonar obstructiva cronica, la utilizacion deCEC oscila entre el 12 y el 28%14,15. Sin embargo, en otrasenfermedades pulmonares, como la fibrosis quıstica, la necesidadde CEC es elevada16,17, como sucede en la LAM5, probablementepor la coexistencia de HP asociada9. En este sentido, el 40% de 22grupos trasplantadores encuestados contraindican el TP ante laexistencia de una pleurodesis bilateral por la probabilidad dehemorragia perioperatoria grave12. Por el contrario, otros gruposson partidarios del TP a pesar de una mayor posibilidad dehemotorax postoperatorio, que obliga a retoracotomıas, aunqueno parece condicionar la mortalidad perioperatoria4–8,13. Otrascomplicaciones especıficas relacionadas con la LAM son elneumotorax sobre el pulmon nativo en los procedimientosunipulmonares y el quilotorax postoperatorio. Complicacionesextrapulmonares como el sangrado de un angiolipoma renal sonpoco frecuentes4–8.

Las causas de morbimortalidad en estos pacientes tampoco sondiferentes de las de otros trasplantados pulmonares18. Lamortalidad perioperatoria oscila entre el 0-10%, siendo la causamas frecuente la DPIP y la sepsis4–8.

El tercer punto en conflicto es la posibilidad de recurrencia de laenfermedad sistemica. Recurrencias en pacientes sometidos a TPpor LAM tambien han sido publicadas19,20. En la serie americana7

se observaron 3 casos de recidiva en la necropsia practicada asendos pacientes que fallecieron a los 2, 22 y 30 mesespostrasplante por neumonıa herpetica en un caso y por aspergilosisdiseminada en 2. En la serie francesa fueron observados 2 casos derecurrencia de LAM (4,5%)5. En la experiencia europea se han

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descrito 4 casos: 2 pacientes sometidos a trasplante unipulmonarque permanecen vivos tras 36 meses post-TP, y 2 sometidos a TBP,uno fallecido a los 44 meses post-TP por insuficiencia respiratoria yotro vivo a los 110 meses post-TP, aunque con BOS confirmadahistologicamente8. Estos hechos ponen de manifiesto que larecurrencia de la enfermedad puede ocurrir en pacientessometidas a TP por LAM. Por ello, es importante investigar laposibilidad de recidiva de la LAM en el perıodo post-TP y que la BOSno siempre sea la causa del deterioro respiratorio en este perıodo.En nuestra experiencia no hemos observado ningun caso derecidiva de LAM, incluidas 2 pacientes fallecidas en las que lanecropsia fue practicada.

En conclusion, el TP es una opcion terapeutica en pacientes conS-LAM en situacion funcional respiratoria avanzada.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses

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