Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýrdemo2.pleksus.com.tr/hpb.org.tr/Uploads/Editor/files/2005_4_hpb...“Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-Pankreato-Biliyer

I

Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr

Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi DergisiTürk HPB

©Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi“Türk HPB” Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre

Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý

2005 Cilt 1 Sayý 4 ISSN 1305 - 4708

www.hpb.org.tr

“TÜRK HPB DERGÝSÝ”NÝN YAYIN HAKLARI TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ’NE AÝTTÝR.

Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlýizin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýs-men veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz.

2005 Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Deniz Abdal Mah., Baþvekil Cad., Çeþme Sok., No. 3, 34104, Çapa - ÝSTANBUL

• Tel: (0212) 584 20 60 • • Faks: (0212) 584 20 61 •

www.istanbultip.com [email protected]

Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) 584 20 60/18 - 0532 410 77 19Kapak / Özlem Arabacý (0212) 584 20 60/13Baský ve Cilt / Ohan Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) 886 70 70

Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk

“Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-Pankreato-Biliyer Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. ÝstanbulMedikal Yayýncýlýk tarafýndan basýlýr. Türk HPBDergisi, derlemeler, özgün makaleler, klinik notlar,deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar veeditöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez(Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Dahaönce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýk-larý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarýbildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýrve hakem deðerlendirmesine sunulur.

HaberleþmeÇalýþmanýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metniiçeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönde-rilmelidir:Prof. Dr. Ali EmreTürk HPB Dergisi EditörüNiþantaþý, Valikonaðý Cad. 159/5, Birlik Apt.34365 ÝSTANBUL.Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki faks,e-posta ve telefonlara baþvurulabilir:[email protected]@[email protected]@superonline.com

Telefon: 0212 631 21 13Fax: 0212 635 30 82 - 0212 233 19 37

Yazým kurallarýYazarlar "Biyomedikal Dergilere GönderilenYazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar”dan yararlanmalýdýr-

lar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA1997;277:927-934). Bu belge www.icmje.orgadresinde de bulunabilir.Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýn-dan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten birmektup eklenmelidir. Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý(copyright) dergiye geçmiþ olur.Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerdenyazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle birolasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Bu bilgiyiyayýnlayýp yayýnlamama kararý Dergi’ye aittir.Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975Helsinki Bildirgesinin 1983’te düzenlenmiþ þek-line uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþonay alýnmalýdýr.

Metin kategorisi

DerlemeYazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý iletanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu detaylý bir biçimdeele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir.

Özgün makalelerMetin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þek-linde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngiliz-ce, enfazla 250 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgular-sonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý.

Klinik notlarý veya deneysel notlarÖzgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyas-yonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratikçözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþma-malý, kýsa bir özet verilmelidir.

II

TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI

Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi

Vaka sunumu500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir.

Hýzlý yayýnlarAraþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bul-gularý 600-1200 kelimelik ön raporlar halinde bubölümde deðerlendirebilirler. Bir özet verilmeli,bu kategoride bildirilme nedeni anlatýlmalýdýr.

Editöre mektuplarYayýnlanan herhangi bir yazý halinde görüþler bubölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyut-larýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Buyazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adetresim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr.

Tablo, resim ve þekillerHer tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir.Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir:1. Üst taraf okla gösterilmelidir.2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr.3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir.4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým,

masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde mümkündür.

Baþlýk sayfasý1. Makalenin baþlýðý2. Yazarlarýn isim ve soyisimleri

3. Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar4. Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta)5. Mali destek kaynaklarý6. Metin kategorisi7. Anahtar sözcükler (3-10 kelime)

ÖzetHer yazýda en fazla 200 sözcük içeren özetolmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr:amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar.

Kaynaklar Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýl-malýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sisteminegöre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tipkurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðru-luðu yazarýn sorumluluðundadýr.

ÖrnekMakale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. Howto improve the present TNM staging system.Cancer 1999;86:2189-91.Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, SennT, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflam-matory mass in the head of the pancreas.: a specialentity. In: Chronic pancreatitis (Beger HG,Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds).2nd-ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990:41-47.

III

Editör Ali Emre, Ýstanbul

Yardýmcý editörler Yaman Tekant, ÝstanbulCumhur Yeðen, Ýstanbul

Bilimsel danýþma kurulu Osman Abbasoðlu, AnkaraKoray Acarlý, ÝstanbulBülent Acunaþ, ÝstanbulUlus Akarca, Ýzmir Alper Akýnoðlu, Adana Hikmet Akkýz, Adana Þükrü Aktan, Antalya Nusret Akyürek, Ankara Ethem Alhan, Trabzon Aydýn Alper, ÝstanbulNusret Aras, Ankara Orhan Arýoðul, Ýstanbul Hüseyin Astarcýoðlu, ÝzmirÝbrahim Astarcýoðlu, ÝzmirOrhan Bilge, ÝstanbulHakan Bozkaya, Ankara Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul Ahmet Çoker, Ýzmir Fügen Çullu, ÝstanbulAydýn Dalgýç, Ankara Alper Demirbaþ, Antalya Haluk Demiryürek, Adana Abdulkadir Dökmeci, Ankara Þükrü Emre, New YorkSadýk Ersöz, Ankara

Ertuðrul Göksoy, ÝstanbulHaldun Gündoðdu, AnkaraSelim Gürel, BursaCem Kalaycý, Ýstanbul Sedat Karademir, Ýzmir Kaan Karayalçýn, Ankara Selim Karayalçýn, Ankara Zeki Karasu, ÝzmirMurat Kýlýç, Ýzmir Sadýk Kýlýçturgay, Bursa Nezihi Oygür, Antalya Atilla Ökten, Ýstanbul Durkaya Ören, Erzurum Ýlgin Özden, Ýstanbul Yýlmaz Özen, Bursa Ömer Özütemiz, Ýzmir Yalçýn Polat, ErzurumÝzzet Rozanes, Ýstanbul Ýskender Sayek, Ankara Erdoðan Sözüer, Kayseri Özlem Süoðlu, Ýstanbul Hakan Þentürk, Ýstanbul Ýlkay Þimþek, ÝzmirEthem Tankut, Ýzmir Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara Yaman Tokat, Ýzmir Nurdan Tözün, Ýstanbul Özgür Yaðmur, Adana Rýfat Yalýn, Ýstanbul Hasan Yersiz, Los AngelesSezai Yýlmaz, Malatya Zeki Yýlmaz, KayseriCihan Yurdaydýn, Ankara Yýldýray Yüzer, Ýzmir

IV


V

Misafir EditörProf. Dr. Orhan Arýoðul

Deðerli Meslektaþlarým,

Hepatoselüler kanserler taný ve tedavisinde olduðu kadar, kendisini oluþturan moleküler mekanizmalaraçýsýndan da çok yönlü ele alýnmasý gereken konu haline gelmiþtir.

Bu alandaki temel bilgiler sürekli geliþmekte, klinik çalýþmalarýn sonuçlarý da hasta tedavisindekiseçenekleri giderek arttýrmaktadýr. O nedenle Türk HPB dergimizin bu sayýsý aðýrlýklý olarak hepatoselülerkanser konusuna ayrýlmýþ olup, olayýn çok yönlülüðü göz önünde tutularak seçilen baþlýklar konunun dene-yimli ve yetkili kiþileri tarafýndan kaleme alýnmýþtýr. Birbirini desteklediði kadar bazen de çeliþkili yönleredikkat çeken yazarlarýn sunduklarý, bu alana ilgi duyanlar için bir izlek oluþturma deðerini taþýmaktadýr.

Prof. Dr. Orhan Arýoðul


Web sayfamýzý ziyaret edebilirsiniz

VI

Ýçindekiler

98 Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi YaklaþýmýAtilla Ökten

103 Hepatoselüler Karsinomda RezeksiyonÝlgin Özden

112 Hepatoselüler Karsinomun RadyolojisiÝzzet Rozanes, Koray Güven, Bülent Acunaþ

121 Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer NakliSedat Karademir

127 Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler PatolojisiUður Özbek

132 Pankreas PsödokistleriMustafa Tireli, Mustafa Emiroðlu, Semra Salimoðlu,Burcu Diliüz


GiriþAkut pankreatit ataklarýndan sonra olgularýn %40-50'sinde bilgisayarlý tomografide pankreas çevre-sinde sývý birikimi izlenir1-3. Akut sývý birikimi ola-rak adlandýrýlan bu oluþumun büyük bir çoðunluðu4-6 hafta içinde geri emilir ve hastalarýn ancak

%3-7'sinde birikinti devam ederek psödokistlerimeydana getirir4-7. Son 15 yýl içinde psödokisttedavisinde çok önemli deðiþiklikler olmuþtur.Öncelikle kistlerin önemli bir bölümünün izlemlekendiliðinden iyileþebileceði anlaþýlmýþ; pek çokhastanýnda endoskopik (kistojejunostomi, kisto-

132

Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4

Mustafa Tireli, Celal Bayar Ünv., Týp Fak., Genel Cerrahi AD, MANÝSAmustafatireli@ yahoo.com

Pankreas Psödokistleri

Mustafa Tireli1, Mustafa Emiroðlu2, Semra Salimoðlu2,Burcu Diliüz2

Celal Bayar Üniversitesi, Genel Cerrahi AD1, MANÝSASB Tepecik Hastanesi 1. ve 2. Cerrahi Klinikleri2, ÝZMÝR

ÖzetAmaç: Akut pankreatit ataðý sonrasý geliþen psödokistlerde cerrahi tedavinin sonuçlarýný deðerlendirmek.Durum deðerlendirmesi: Son yýllarda pankreas psödokisti tedavisinde perkütan kateter drenaj, endoskopik yolla içe drenaj yön-temleri giderek daha fazla sýklýkta kullanýlmaktadýrlar.Yöntem: SB Tepecik Hastanesinde Ocak 1990 ile Aðustos 2003 tarihleri arasýnda akut pankreatit ataðý sonrasý pankreas psödokistigeliþmiþ 34 hasta tedavi edilmiþtir.Bulgular: 34 hastanýn 24'ü kadýn, 10'u erkektir. Altý hasta konservatif yöntemle kendiliðinden iyileþti. Yirmisekiz hastadaki 29 kistecerrahi tedavi yapýldý. Ameliyat indikasyonlarý on hastada basý bulgusu, dokuz hastada kistin büyümesi, dört hastada infekte kist,dördünde iyileþememe, bir hastada plevraya açýlmadýr. Olgularýn 17'sinde kistogastrostomi, yedisinde dýþa drenaj, ikisinde kisto-jejunostomi, ikisinde total eksizyon, birinde toraks kapalý su altý drenajý uygulandý. Bu seride bir hasta kaybedildi (%2,9). Ameliyatsonrasý üç hastada %10,7 çeþitli komplikasyonlar meydana geldi. 17 kistogastrostomilinin l6'sýnda çok iyi sonuç elde edildi.Sonuç: Küçük çaplý (5-6 cm) asemptomatik kistler konservatif izlenmelidir. Bunlarda kist komplikasyonu geliþme riski düþük, spon-tan iyileþme þansý %50'den fazladýr. Komplikasyon görülenler veya rezorbe olmayan kistler cerrahi veya diðer yöntemlerle tedaviedilmelidirler. Açýk cerrahi tedavinin ölüm ve komplikasyon oraný düþük; geç sonuçlarý hastalarýn %90'ýnda baþarýlýdýr.

Anahtar kelimeler: psödokist, akut pankreatit, cerrahi tedavi.

Türk HPB

Pancreatic Pseudocysts

SummaryAim: The aim of this study was to assess the results of surgical treatment of the pseudocysts due to acute pancreatitis.Background: Recently, nonsurgical methods, like percutaneous external catheter drainage and endoscopic internal drainage areused more frequently in the treatment of pancreatic pseudocysts.Methods: Between January 1990 and August 2003, 34 consecutive patients with pancreatic pseudocyst were treated in our Clinic.Results: Twenty-four of the patients were females and 10 were males. Six uncomplicated cysts with a diameter 5-6 cm. in diame-ter, resolved spontaneously between 4-6 months. Twentynine cysts in 28 cases were treated surgically. Indications of surgerywere external compression in ten patients, enlargement of the cysts in nine patients, infected cysts in four, unresponsiveness tononoperative therapy in four, and pleural rupture in one. While seventeen patients underwent transgastric cystogastrostomy, inseven patients external drainage and in two cystojejunostomy were performed. In two cases, total exision and in one, pleuraldrainage were carried out. One patient died in the postoperative period. Mortality and morbidity rates were 2.9 percent and 10.7percent respectively. Long-term result of cystogastrostomy was excellent in l6 cases.Conclusion: Small-diameter and noncomplicated cysts can be managed nonoperatively. In these patients, the complication riskwas very low. Spontaneous resolution of the cyst was observed in more than 50% of the patients. Complicated and unresolvedcysts are treated surgically or by percutaneous or endoscopic drainage methods. The mortality and morbidity of the open surgi-cal tecniques are low and the late results of these methods are successful in more than 90 percent of the cases.

Key words: pseudocyst, acute pancreatitis, surgical treatment.

gastrostomi vb.) ve perkütan kateter drenaj yön-temleriyle baþarýlý bir þekilde tedavi edilebilecek-leri ortaya konmuþtur. Bu nedenlerle açýk cerrahiyöntemlerin uygulanmasý nispeten azalmýþ gibigörünmektedir. Ancak, bu yeni tekniklerin eldebulunmadýðý koþullarda, ya da bunlarla yapýlan te-davinin baþarýsýzlýðýnda ve kist komplikasyonuoluþmuþ hastalarda, cerrahi yöntemler tek seçenekolma özelliðini korumaktadýrlar.

Geçen 13 yýl içinde kliniðimizde altýsý konser-vatif, 28'i cerrahi yöntemlerle 34 psödokistli hastatedavi edilmiþtir. Bu çalýþmada bu hastalarýn sonuç-larýný sunarak, psödokist tedavisinin ilkelerini göz-den geçirmek istiyoruz.

Gereç ve YöntemBu araþtýrma Ocak 1990 ile Aðustos 2003 tarih-leri arasýnda SB Tepecik Hastanesi 1.2.3. CerrahiKliniklerinde tedavi edilmiþ 34 pankreas psödo-kistli hasta üzerinde yapýlmýþtýr.

Hastalarýmýzýn hepsinde akut pankreatit ataðýn-dan sonra psödokist oluþmuþtur. Hastalarýmýzýn l4'üakut pankreatit ataðýnýn baþlangýcýndan itibaren kli-niðimizde tedavi görmüþtür. Yirmi hasta ise pank-reatit ataðýný kliniðimiz dýþýnda geçirmiþ, psödokistoluþtuktan sonra tedavi için kliniðimize sevkedil-miþtir.

Akut pankreatit ataðýnýn üzerinden 4-6 haftageçtikten sonra pankreas çevresinde sebat edensývý birikimi psödokist olarak kabul edilmekte-dir1,2,4,7. Bu süre içindeki sývý toplanmalarý ise"akut sývý birikimi" olarak deðerlendirilmektedir.

Görüntüleme yöntemleriyle kisti kanýtlananolgularda, kist çapý 5-6 cm den küçük ve kiste baðlýklinik belirti yoksa, birer aylýk aralarla hastalar izlen-miþlerdir. Ýzlem sýrasýnda kistte büyüme, basý belirti-leri görülenler, infeksiyon geliþtiði saptananlardaameliyat kararý alýnmýþtýr. Üç aylýk izlem sonucu kistçapý deðiþmeyen hastalarda kistin iyileþmediðikanaatine varýlýp cerrahi tedaviye geçilmiþtir. Eðerüç aylýk izlem sýrasýnda kistte küçülme tespit edil-miþse, hasta izlenmeye devam edilmiþtir.

BulgularHastalarýmýzýn 24'ü kadýn, 10'u erkektir. Yirmi-yedi-72 yaþlarý arasýndaki olgularýmýzýn yaþ ortala-masý 53,3 yýldýr. Olgularýn 24'ünde safra taþý,

beþinde alkol, birinde obezite, akut pankreatit ne-deniydi. Dört hastada neden bulunamadý (idiyo-patik). Taný karýn tomografisi ve/veya ultrasonog-rafik inceleme ile kondu (Resim 1).

Otuz dört hastada 35 psödokist mevcuttu. Kisthastalarýn 11'inde pankreasýn gövde ve kuyruk,sekizinde gövde bölümlerinde, beþinde baþ vegövdede, dördünde baþta, üçünde kuyrukta, üçün-de tüm pankreasta ve birinde sol kolon mezosualtýnda yerleþmiþti. Kist büyüklükleri de farklýlýkgösteriyordu. Bir hastada kist çapý 5 cm'den kü-çüktü. 11 vakada kist çapý 5-10 cm; 21 olguda 10-20 cm arasýnda deðiþiyordu. Ýki hastada kist 20cm'den büyüktü (Resim 1).

Ameliyat öncesinde dört hastada ERCP tetki-ki yapýlabildi, bu incelemede kistle pankreas ka-nalý arasýnda bir iliþki bulunamadý.

Altý hastamýz konservatif yöntemle tedavi edil-di. Bu hastalarda kistler yaklaþýk 5 cm. Çapýndaidi. Klinik bulgu oluþmayan bu vakalar birer aylýkaralarla, ultrasonografik gerekirse tomografik kon-trollerle izlendi. Bu kistler 4-6 ay içinde tamamenkayboldu. Yirmisekiz hasta ise deðiþik cerrahi yön-temlerle tedavi edildi. Bu konu ile ilgili bilgiler tablo1'de sunulmaktadýr. Mide-duodenuma basý, infeksi-yon geliþmesi, plevraya açýlma gibi kist komplikas-yonu görülen hastalar erkenden ameliyata alýndýlar.Klinik belirti vermeyen ve çapý 5-6 cm'yi geçmeyenkistler birer ay aralarla kontrolleri yapýlarak izlendi-ler. Bu izlem anýnda kistte geniþleme görülen dokuzhasta ile, üç aylýk izleme raðmen kist çapý deðiþ-meyen (iyileþmeme) dört olguda daha sonra cerrahitedaviye baþvuruldu.

133


Resim 1. 45 yaþýndaki kadýn hastada tüm üst karýný doldu-ranpsödokistin tomografik görünümü. Hasta kistojejunos-tomiile tamamen iyileþmiþtir.

Hastalarýmýzda uygulanan cerrahi yöntemlerleilgili bilgiler tablo 2'de özetlenmiþtir. Kistogastros-tomi en sýk tercih ettiðimiz yöntem olmuþtur. Yönte-min kolayca, kýsa sürede uygulanabilir olmasý baþlý-ca tercih nedenidir. Sað plevra boþluðuna açýlan psö-dokist toraks kapalý su altý drenajýyla tedavi edildi. Ýkihastada pankreas kuyruðuna yerleþmiþ kistler totalolarak çýkarýlabildi. Yedi hastada dýþa drenaj uygu-landý. Olgularýn ikisinde pankreasta nekroz vardý vekist duvarý yeteri kadar geliþmemiþti. Üç olguda kistkapsamýnýn infekte olmasý, birinde kistin sol kolonmezosu altýnda geliþmesi, bir diðer vakada da peri-pankreatik nekrozektomi yapýlma zorunluluðunedenleriyle dýþa drenaj usulü tercih edildi.

Ameliyat sonrasý üç olguda (%10,7) çeþitlikomplikasyonlar (pankreas dýþ fistülü, yarainfeksiyonu, evantrasyon, dýþ salgý yetmezliði)meydana geldi. Dýþa drenaj yapýlan bir hastadapankreas dýþ fistülü geliþti ancak konservatiftedavi ile iki ayda iyileþti. Otuzdört hastadan birikaybedildi (%2,9). Ölüm oraný cerrahi tedavigörenlerde %3,6 olarak bulundu. Ölen 57 yaþýn-daki kadýn hastamýz akut atak baþlangýcýndanitibaren kliniðimizde tedavi altýna alýnmýþtý.Hastada biri bursa omentaliste, diðeri sol kolonmezosu altýnda iki kist oluþmuþtu. Bursa omen-talisteki kist hýzla büyüdü ve mideye baský yapa-rak pasajý engelledi. Bu nedenle akut ataktan 45gün sonra ameliyata alýnýp kistogastrostomi, ayrý-ca sol kolon mezosu altýndaki kist için de dýþadrenaj uygulandý, pankreastaki nekrotik odaklartemizlendi. Hasta ameliyattan bir ay sonra karýn içiinfeksiyondan kaynaklanan sepsis ve buna baðlýçoðul organ yetmezliði nedeniyle kaybedildi.

Kistogastrostomi yapýlan 17 hastadan l6'sýnda(%94,1) çok iyi sonuç alýnmýþtýr. Yedi hastadauyguladýðýmýz dýþa drenaj yöntemi altý hastadabaþarýlý netice vermiþtir.

TartýþmaSon 15 yýl içinde pankreas psödokisti tedavi-

sinde önemli deðiþiklikler olmuþtur. Önceki yýllardaöldürücü kist komplikasyonlarýndan (kanama, de-linme, infeksiyon vb.) hastalarý korumak amacýyla,kist duvarýnýn olgunlaþmasý için 4-6 hafta beklenip,sonra cerrahi giriþime geçiliyordu. 1990'lý yýllarýnbaþýnda yayýmlanan iki çalýþma8,9, kist oluþmuþhastalarýn uzun süreli (birinde ortalama 46 ay, di-ðerinde en az l2 ay) izlenmesi halinde kist komp-likasyonu geliþme olasýlýðýnýn %10'dan az olduðunuve bu süre içinde kistlerin yarýdan fazlasýnýn kendi-liðinden rezorbe olarak iyileþtiðini ortaya koymuþ-tur. Spontan iyileþmenin, çapý 5-6 cm'den küçükkistlerde %70'lere kadar ulaþtýðý da kaydedilmiþtir9.Daha kýsa süreli (4-5 ay) izlenen vakalarda spontaniyileþme olasýlýðý %20-30 seviyesindedir6,12-14. Bunedenle günümüzde, çapý 5-6 cm'yi geçmemiþ, kli-nik belirti ve bulgu vermeyen kistlerde öncelikleizlem yolunu tutmanýn daha doðru olacaðý görüþühakimdir. Otuz dört hastamýzdan altýsýnda (%17,6)3-6 ay içinde, kendiliðinden iyileþme görülmüþtür.

Son 15 yýl içindeki diðer önemli geliþme,endoskopik, laparoskopik ve invaziv radyolojikyöntemlerin tedavide giderek daha sýklýkla kul-lanýlýr hale gelmesidir. Psödokist tedavisindehangi yöntemin (cerrahi veya cerrahi dýþý) seçile-ceði konusunda ilkeler net bir þekilde belirlene-memiþtir. Çünkü tedavi yönteminin seçiminde,kist çapýnýn, sayýsýnýn, kistin yerleþim yerinin,kist-pankreas kanalý iliþkisinin bulunup bulunma-masýnýn, sekonder infeksiyon geliþmesinin önem-li belirleyici rolü vardýr. Bazý araþtýrýcýlar tedaviþeklinin, D'Elgidio-Schein sýnýflamasý göz önünealýnarak belirlenmesinin daha saðlýklý olacaðýnýöne sürmektedirler10,11. D'Elgidio-Schein tarafýn-dan pankreas psödokistleri altta yatan hastalýðagöre üç tipe ayrýlmýþtýr10. Tip 1 akut pankreatit

134

M. Tireli ve ark.

Tablo 1. Yirmi sekiz hastadaki ameliyat nedenleri

Neden SayýBasý bulgularý 10Kistte büyüme 9Ýnfekte psödokist 4Ýyileþmeme 4Plevraya açýlma 1

Tablo 2. Yirmi dokuz pankreas psödokistli hastada uygulanan cerrahi tedavi

Cerrahi Yöntem SayýKistogastrostomi 17Dýþa drenaj 7Kistojejunostomi 2Total eksizyon 2Toraks drenajý 1

ataðýndan sonra oluþan kistlerdir. Genellikle kist-kanal iliþkisi bulunmaz. Bu vakalarda rutin ERCPyapýlmasý önerilmez; perkütan kateter drenajuygulanabilir. Komplikasyon geliþmiþ hastalardacerrahi yöntemler tercih edilmelidir. Tip 2 kronikpankreatit zemininde geliþen akut atak sonrasýoluþan kistlerdir. Kist kanal iliþkisi sýklýkla bu-lunur. Tedavi seçiminden önce ERCP yapýlmasýyararlý bilgiler saðlar. Bunlarda eðer kist kanaliliþkisi yoksa perkütan kateter drenaj, kist kanaliliþkisi bulunanlarda cerrahi veya laparoskopikyolla içe drenaj yeðlenmelidir. Tip 3 kistler kro-nik pankreatitli hastalarda geliþirler. Bu kistlerdetedavi öncesi ERCP gereklidir. Dýþa drenaj(perkütan kateter veya cerrahi) yapýlmamalýdýr.Bizim hastalarýmýz Tip 1 türü kiste sahiptiler. Bunedenle ERCP rutin yaptýrýlmamýþtýr. Nealon veark. tedavinin ERCP bulgularýna göre seçilmesiniönermektedirler12. Araþtýrýcýlar kist- pankreaskanalý iliþkisi bulunanlarda içe drenaj; kist- kanalbaðlantýsý görülmeyenlerde perkütan kateterdrenaj yapýlmasýný tavsiye etmektedirler. Tedaviyöntemi seçiminde kist komplikasyonu geliþme-sini dikkate alan yazarlar da vardýr. Ciddi kana-ma, delinme, apseleþme gibi komplikasyon geli-þenlerde cerrahi tedaviyi önerenler çoðunlukta-dýr2,7-9,14,18. Ancak, çevre organlara basý, infeksi-yon, küçük kanama gibi kist sorunlarý geliþmiþhastalarý cerrahi dýþý yöntemlerle (endoskopik içedrenaj, perkütan kateter drenaj vb.) tedavi edile-bileceði de öne sürülmektedir15-19. Kist kompli-kasyonu görülmesi ve üç aylýk izlem sonucu kistbüyüklüðünde deðiþiklik saptanmamasý temelcerrahi giriþim nedenimiz olmuþtur.

Cerrahi yöntemler uzun yýllar psödokisttedavisinde tek seçenekti. Bu nedenle bu yöntem-ler konusunda yeteri kadar deneyim birikmiþtir.Cerrahi yöntemler, dýþa ve içe drenaj (mide, duo-denum, jejunum) olmak üzere iki gruptur. Ýçedrenaj yöntemlerinden kistogastrostomi ve kisto-jejunostomi en sýk kullanýlan tekniklerdir. Birçokaraþtýrýcý bu iki yöntem arasýnda mortalite, mor-bidite ve kist nüksü yönünden önemli bir farklýlýkbulunmadýðýný belirtmiþlerdir8,10-13,21,22. Bazýlarýkistogastrostominin daha kýsa sürede ve kolaycauygulanabilirliðini bu teknik için bir üstünlüksaymalarýna karþýlýk; diðer yazarlar ameliyat son-rasý kanama (anastomozdan, mide-kist duvarýn-

dan vb.) riskinin kistogastrostomide daha fazlagörüldüðünü öne sürmektedirler9,18, 21. Her iki yön-temin özellikle kist pankreas ana kanalý iliþkisibulunanlarda uygulanmasýnýn daha yararlý ola-caðý da belirtilmiþtir. Açýk cerrahi yöntemleringenel olarak %0-5 arasýnda ölüm oraný, %5-20oranýnda komplikasyonu olduðu bildirilmekte-dir8,9,11-14,20-23. Fazla sayýda hasta içeren dizilerinsonuçlarý göz önüne alýnýrsa, cerrahi yöntemlerleolgularýn %83-95'inde çok baþarýlý sonuçlar eldeedildiði görülmektedir8,12,13,17,21,23. Kistogastrostomibizim en sýk uyguladýðýmýz yöntemdi. On yedihastadan 16'sýnda baþarýlý sonuç alýnmýþtýr. Kistindýþa drenajý sýkça kullanýlan bir diðer cerrahitekniktir. Delinme, kanama, infeksiyon gibi kistkomplikasyonu bulunanlarda, kist duvarý güvenlibir anastomoz yapacak kadar olgunlaþmamýþolanlarda, ve iyileþmeyen 5-6 cm çaplý kistlerdebu yöntem uygulanabilir7-9,11,13,14. Ana kanallailiþkisi bulunan kistlerde bu usul kullanýlma-malýdýr. Bu hastalarda pankreas dýþ fistülü geliþ-me þansý çok yüksektir2,14. Dýþa drenajýn %20’yevaran nüks sýklýðýndan, %3-10 ölüm oranýndanve %10-80 arasýnda deðiþen komplikasyon ris-kinden söz edilmektedir9,11,14,22. Biz yedi hastamýz-da bu tekniði uyguladýk. Kist sorunu bulunmasý,kist duvarý inceliði bu yöntemi tercih etme nede-nimizdi. Bir hastada dýþ fistül geliþti. Altý has-tanýn sonuçlarý tatminkardý. Pankreas rezeksi-yonu ile kistin tümden çýkarýlmasý nadiren kul-lanýlan bir yöntem olup, bu yöntemin, kuyruktayerleþmiþ ve fazla büyük olmayan kistlerde uygu-lanmasý önerilmektedir7,9-11,20. Zira bu giriþimin,ölüm ve komplikasyon oraný yüksektir9,20 .

Cerrahi dýþý yöntemler psödokist tedavisinde sonyýllarda daha sýk kullanýlmaktadýrlar. Perkütandrenaj en sýk uygulanan tekniklerin baþýnda gelmek-tedir. Bu yöntemle hastalarýn %40-95'inde baþarýlýsonuç alýndýðý bildirilmektedir11-15,17,20,23. Yöntemininfeksiyonla ilgili komplikasyon oranýnýn yüksek,tedavi süresinin uzun olmasý gibi iki olumsuz yönübulunmaktadýr. Bu usulle tedavi edilenlerde en sýkkarþýlaþýlan sorun, pankreas dýþ fistülü ve kateterinfeksiyonu geliþmesidir12,13,18,20,23. Pankreas dýþfistülü geliþmesi riski çok yüksek olduðundan buteknik kist- pankreas kanalý iliþkisi kanýtlanan hasta-larda uygulanmamalýdýr10-12,18. Bu yöntem genelliklekist duvarý yeteri kadar geliþmemiþ ve cerrahi giri-

135


þim için ciddi risk taþýyan hastalarda uygulanmýþtýr.Ancak çevre organlara basý, küçük kist içi kanama,kistte infeksiyon geliþmesi gibi kist komplikasyon-larý bulunanlarýn bile bu teknikle baþarýlý bir þekildetedavi edilebildikleri de bildirilmiþtir11,15-18,23. Bir kezperkütan giriþimle kistin tamamen boþaltýlýp býrakýl-masý %70'lere varan kist nüksü ile sonuçlanýr. Bunedenle, bu yöntemin kullanýlmasý önerilmemekte-dir15,16,26. Hiçbir ölçüt göz önüne alýnmadan, hasta-larýn açýk cerrahi ve perkütan drenaj teknikleriyletedavi edildikleri ve bu iki yöntemin sonuçlarýnýnkarþýlaþtýrýldýðý bazý çalýþmalar vardýr (Heider veark.). Hiçbir kritere bakmadan 66 hastayý perkütankateter drenaj, 66 olguyu da açýk cerrahi yöntemler-le tedavi ettiler13. Sonuçta cerrahi yolla %88, kateterdrenajla %42 hastada tam iyileþme görüldü. Aradakifark istatistik olarak anlamlýydý. Kateter drenajlýlar-da ölüm oraný %16 iken, cerrahi tedavi gurubundahiçbir hasta kaybedilmedi. Komplikasyon oraný ka-teter drenaj yapýlan hastalarda %64, cerrahi tedavide%27 bulundu. Spivak ve ark. 27 hastayý kateterdrenaj, 32 hastayý cerrahi yöntemlerle tedavi ettiler20.Bu yazarlar kateter drenaj yapýlan hastalarda %63baþarý, %50 komplikasyon görülmesine karþýlýk, cer-rahi tedavide %87,5 tam iyileþme olduðunu, %32oranýnda komplikasyon geliþtiðini saptamýþlardýr.Bu iki çalýþma, seçim yapýlmadan uygulandýðýndakateter drenajýn baþarýsýnýn düþeceðini açýkça göster-mektedir. Buna karþýlýk, perkütan kateter drenajýncerrahi yöntemlerden daha baþarýlý sonuç verdiðiniöne sürenler de vardýr. Özellikle seçilmiþ vakalarda,perkütan drenajýn tedavi baþarýsýnýn %95'lereulaþtýðý da bildirilmektedir 15,17,18. Morton ve ark. kýsabir zaman önce 14914 psödokistte perkütan kateterdrenaj ile cerrahi yöntemlerin sonuçlarýný karþýlaþ-týrdýlar ve cerrahi giriþimlerin mortalite ve mor-biditesinin anlamlý bir farklýlýkla daha düþük oldu-ðunu saptadýlar23. Araþtýrýcýlar, perkütan kateterdrenajýn kýsa süreli baþarýsýnýn yüksek olduðunu,ancak uzun süreli izlemde baþarýnýn %40'larýn altýnaindiðine de dikkati çektiler.

Son yýllarda endoskopik giriþimle yapýlan kisttedavisinde de büyük aþamalar kaydedilmiþtir. En-doskopik olarak kistogastrostomi ve kistoduodenos-tomi güvenli bir biçimde gerçekleþtirilebilmektedir.Bu yolla hastalarýn %80-90'ý iyileþtirilebilmekte-dir19,24,25. Kist duvarýnýn yeteri kadar geliþmiþ olmasý

ve kistle drenaj yapýlacak organ arasýnda en fazla 1cm uzaklýk bulunmasý temel koþullardýr. Vidyarthive ark. literatürde endoskopik yolla tedavi edilmiþ300 kadar hasta olduðunu ve bunlarda %90 teknikbaþarý, %85 tam iyileþme elde edildiðini sap-tamýþlardý26. Beckingham ve ark. literatürde endos-kopik kistogastrostomi uygulanan 50, endoskopikkistojejunostomi yapýlan 71 hasta tespit ettiklerini,kistogastrostomide %82, diðer yöntemde %89 baþa-rýlý sonuç alýndýðýný saptamýþlardýr. Sharma ve ark.endoskopik yolla içe drenaj yaparak tedavi ettikleri38 olgunun ortalama 44,3 aylýk izlemi sonucundahastalarýn %84'ünde baþarýlý sonuç aldýklarýnýbildirmektedirler19. Bu sonuçlar açýk cerrahi yöntemverilerine büyük bir benzerlik göstermektedirler.

Kist-pankreas kanalý iliþkisi bulunanlarda, en-doskopik yolla transpapiller girilerek pankreas ka-nalýndan geçilip, kist içine stent koymak suretiylekist duodenuma drene edilip tedavisi yapýlabilmek-tedir19,24-26. Beckingham ve ark. literatürde bu yön-temle tedavi edilmiþ 117 hasta bulunduðunu, erkendönemde %84 ünde, geç devrede %75'indetedavinin baþarýlý olduðunu tespit etmiþlerdir25.

Açýk cerrahi giriþimle yapýlan kistogastrosto-mi, kistojejunostomi ameliyatlar laparoskopikyolla da uygulanabilmektedirler27,28. Geniþ hastasayýsý içeren araþtýrmalar henüz yayýnlanmadýðýn-dan bu konuda görüþ bildirmek çok güçtür. Küçüksayýda hasta içeren gruplarýn sonuçlarýnýn baþarýlýolduðundan söz edilmektedir.

Sonuç olarak akut pankreatit ataðý sonrasýpankreas kisti saptanan bir hastada, kist komp-likasyonu yoksa ve kist çapý 5-6 cm. den küçük isehastalar izlenmelidir. Bu tedavi bir yýla kadar uza-týlabilir. Bu yöntemle iyileþmeyenlerde, daha büyükkistlerde ve kist komplikasyonu görülenlerde tedaviyöntemini ERCP bulgularýna göre yönlendirmekdaha doðru seçim yapýlmasýný saðlayabilir. Kistkanal iliþkisi gösterilenlerde cerrahi, laparoskopikcerrahi ve endoskopik yollardan biriyle içe drenaj(mide, duodenum, jejunum) uygulanmalýdýr. Kanal-kist iliþkisi bulunmayanlarda, kist duvarý yeterikadar olgunlaþmamýþlarda perkütan kateter drenajilk seçenek olabilir. Aðýr kist sorunlarý geliþenlerdeve diðer yöntemlerle tedavinin baþarýsýzlýðýnda cer-rahi usuller öncelikle düþünülmelidirler.

136

M. Tireli ve ark.

Kaynaklar1. Kourtesis G, Wilson SE, Williams RA. The clinical significance

of fluid collection in acute pancreatitis. Am Surg 1990;56:796-9.2. Neff R. Pancreatic pseudocysts and fluid collections. Surg Clin

North Am 2001;81:398-403.3. Balthazar EJ, Robinson DL, Megibow AJ, Ranson JHC. Acute

pancreatitis: value of CT in establishing prognosis. Radiology1990;174:331-6.

4. Ranson JHC. The role of surgery in the management of acutepancreatitis. Ann Surg 1990;211:382-93.

5. Imrie C, Buist L, Shearer MG. Importance of cause in the out-come of pancreatic pseudocysts. Am J Surg 1988;156:159-62.

6. Feig BW, Pomerantz RA, Vogelzang R, Rege RV, Nahwold DL.Treatment of peripancretic fluid collections in patients withcomplicated acute pancreatitis. Surg Gynecol Obstet1992;175:429-36.

7. Beger HG, Isenmann R. Surgical management of necrotizingpancreatitis. Surg Clin North Am 1999;79:783-800.

8. Yeo CJ, Bastidas AJ; Nyhan AL, Fishmann EK, ZinnerMJ. Thenatural history of pancreatic pseudocysts documented by com-puted tomography. Surg Gynecol Obstet 1990;170:411-7.

9. Vitas GJ, Sarr MG. Selected management of pancreatic pseudo-cysts: operative versus expectant management. Surgery1992;111:123-30.

10. D'Egidio A, Schein M. Pancreatic pseudocysts: a proposedclassification and its management implications. Br J Surg1991;78:981-4

11. Zhang AB, Zheng SS. Treatment of pancreatic pseudocysts inline with D'Egidio's classifications. World J Gastroenterol2005;11:729-32.

12. Nealon WH, Waldser E. Main pancreatic ductal anatomy candirect choice of modality for treating pancreatic pseudocysts: sur-gery versus percutaneous drainage. Ann Surg 2002;235:751-8.

13. Heider R, Meyer AA, Galanko JA, Behrns KE. Percutaneousdrainage of pancreatic pseudocysts is associated with a higherfailure rate than surgical treatment in unselected patients. AnnSurg 1999;229:781-9.

14. Pavlovsky M, Perejaslov A, Chooklin S, Dovgan Y. Current

management of pancreatic pseudocysts. Hepatogastroenterol1998;45:846-8.

15. Van Sonenberg E, Wittich GR, Casola G et al. Percutaneousdrainage of infected and noninfected pancreatic pseudocysts:experience in 101 cases. Radiology 1989;170:757-61.

16. Baril NB, et al. Does an infected peripancreatic fluid collectionor abscess mandate operation. Ann Surg 2000; 231:361-7.

17. Szentes MJ, Traverso LW, Kozarek RA, Freeny PC: Invasivetreament of pancreatic fluid collection with surgical and non-surgical methods. Am J Surg 1991;161:600-5.

18. Adams DB, Anderson MC. Percutaneous catheter drainagecompared with internal drainage in the management of pancre-atic pseudocyst. Ann Surg 1992;215:571-6.

19. Sharma SS, Bhargawa N, Govil A. Endoscopic management ofpancreatic pseudocyst: a long term follow-up. Endoscopy2002;34:203-7.

20. Spivak H, Galloway JR, Amerson JR et al. Management of pan-creatic pseudocysts. J Am Coll Surg 1998;186:507-11.

21. Newell KA, Liu T, Aranha GV, Prinz RA. Are cystogastrosto-my and cystojejunostomy equivalent operations for pancreaticpseudocysts?. Surgery 1990;108:635-40.

22. Yin WY. The role of surgery in pancreatic pseudocyst.Hepatogastroenterol 2005;52:1266-73.

23. Morton JM, Brown A, Galanko JA, Norton JA, Grimm IS,Bebrus KE. A national comparison of surgical versus percuta-neous drainage of pancreatic pseudocysts: 1997-2001. JGastrointestinal Surg 2005;9:15-21.

24. Vitale GC, Lawhon JC; Larson GM, et al. Endoscopic drainageof the pancreatic pseudocysts. Surgery 1999;126:616-23.

25. Beckingham IJ, Krige EJ, Bornman PC, Terblanche J.Endoscopic management of pancreatic pseudocysts. Br J Surg1997;84:1638-45.

26. Vidyarthi G, Steinberg SE. Endoscopic management of pancre-atic pseudocysts. Surg Clin North Am 2001;81:405-10.

27. Park A, Schwartz R, Tandan V, Anvari M. Laparoscopic pancre-atic surgery. Am J Surg 1999;177:158-63.

28. Mouiel J, Craffa F. Pancreatic cyst treated by cystojejunal anas-tomosis on a Roux-en -Y loop. Surg Endosc 1995;9:625-7.

137


Kanser GenetiðiSon yýllarda insan genetiðinde olan hýzlý geliþ-meler, insan genleri ve genetik hastalýklarýyla il-gili bilgilerimizi artýrmýþtýr. Bu bilgiler Mendelkalýtým modeline uyan tek gen bozukluklarý so-nucu ortaya çýkan hastalýklarýn mekanizmasýnýaydýnlatýrken, ayný zamanda kanserde olduðu gi-bi çok faktörlü yaygýn hastalýklarýn geliþim me-kanizmasýna da ýþýk tutmaktadýr.

Kanser, hücrelerin kontrolsüz büyüdüðü veyayýldýðý bir grup hastalýk olarak tanýmlanýr,hücrelerde her türlü büyüme ve bölünmenin dene-timi yine hücrenin genomunun kontrolü altýndadýr.Kanserin oluþup, yayýlmasý da yine bu kontrolünbozulmasý yani genetik kontrolün bozukluðu sonu-cu ortaya çýkar. Kanser vakalarýnýn çok büyük birkesiminde (%80-90'ýnda) aile öyküsü yoktur.Genler fonksiyonlarýný kodladýklarý proteinlerüzerinden yaparlar ve bu fonksiyonlarýnýn bozul-

masý ise gen dizisindeki deðiþiklikler yani mutas-yonlar sonucu oluþur. Mutasyonlar en sýk DNAmolekülünün tek bir bazýndaki deðiþiklik sonucuoluþabildiði gibi bir bazýn kaybý ya da eklenmesiþeklinde de olabilir. Bu mutasyonlar ebeveynler-den kalýtýlabildiði gibi, daha sonra somatik olarakda oluþabilir. Kalýtýmsal mutasyonlar olarak adlan-dýrýlan birinci þekil anne-babanýn germ hücresin-den çocuða aktarýlýr ve yeni bireyin tüm vücuthücreleri bu bozukluðu taþýr. Kazanýlmýþ, somatikmutasyonlar ise yaþamýn herhangi bir anýndaDNA'daki deðiþiklikler ile oluþur ve bu durumsonraki kuþaða aktarýlamaz. Bu durumda yukardabahsi edilen oranlar dikkate alýnýnca kanser va-kalarýnýn %80-90'ýnýn somatik mutasyonlar sonu-cu geliþtiðini söyleyebiliriz.

Mutasyona uðradýklarýnda kanserli hücre oluþu-muna ve hücrenin bu kanserli fenotipi sürdürüp,yayýlmasýna neden olan genler, tahmin edileceði

127


Uður Özbek, Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel TýpAraþtýrma Enstitüsü AD, Ý[email protected]

Kanser Genetiði ve Hepatoselüler KarsinomunMoleküler Patolojisi

Uður Özbek

Ýstanbul Üniversitesi, Deneysel Týp Araþtýrma Enstitüsü (DETAE), Genetik AD, ÝSTANBUL

Türk HPB

ÖzetEn sýk kanser ölüm nedenleri arasýnda yer alan hepatoselüler kanserin etyolojisinde hepatit B enfeksiyonlarý ve aflotoksinin gýdalarýdabulaþýmý yer alýr. Karmaþýk bir hastalýk olan bu tümörün geliþimine tümör baskýlayýcý genler, onkogenler ve viral inisiyasyon farklý aþa-malarla yer alýr. Hepatokarsinogenezin patobiyolojisinin aydýnlatýlmasý sonucu hepatit B aþýsý ve aflotoksin bulaþýmýnýn önlenmesi gibihastalýktan daha etkin korunma yollarýnýn ortaya konabilmesi saðlanmýþtýr. Devam eden çalýþmalarla hepatoselüler kanserin molekülerpatogenezinin anlaþýlmasý ve hastalýðýn tedavisi için daha gerçekli yaklaþýmlar ve tedavi stratejilerinin geliþtirilmesi saðlanacaktýr.

Anahtar kelimeler: moleküler genetik, kanser genetiði, HCC

Cancer Genetics and Molecular Pathology of Hepatocellular Carcinoma

SummaryHepatocellular carcinoma is the predominant cause of cancer mortality in Southern China and sub-Saharan Africa. The major eti-ologies and risk factors for the development of HCCs are well defined. Infection with hepatitis B virus and and food contamina-tion with aflatoxin B1are major and possible synerjistic risk factors. Meanwhile how and in what sequence of these factors playrole at the molecular level has not emerged yet. The malignant hepatocyte phenotype is produced by distruption of several genefunctions at different regulatory pathways. New strategies such as gene expression arrays and proteomics give promise to pro-vide further clues about this common and complex cancer.

Key words: molecular genetics, cancer genetics, HCC

gibi hücrenin bu fonksiyonlarýný normalde sür-dürmesinden sorumlu olan genlerdir. Ýþlevleriaçýsýndan bu genleri 3 ana grupta toplayabiliriz:

• Onkogenler• Tümör baskýlayýcý genler• DNA tamir genleri.Onkogenler, normalde hücre büyüme ve

çoðalmasýndan sorumludurlar. Aþýrý ekspresyon-larý, amplifikasyon ya da mutasyonlarý ile buiþlevleri bozulur.

Tümör baskýlayýcý genler, normalde hücrebüyüme ve bölünmesini kontrol ederler. Ýþlevleri-ni bozan mutasyonlar ise negatif baskýlayýcý bufonksiyonlarýnýn ortadan kalkmasý ve kanserlihücre oluþumuna yol açar.

DNA tamir genleri ise, tümör baskýlayýcý gen-lerde olduðu gibi iþlevlerinin yitirilmesi ile gerekliDNA hasarlarýnýn düzeltilememesi ve mutasyon-larýn birikmesi þeklinde kanser geliþimine yol açangen grubudur (Þekil 1). Sözü geçen 3 gen grubununnormal hücre döngüsünün hangi aþamalarýndadüzenleme iþlevi olduðunu açýklamaktadýr1.

Hepatoselüler Kanserin MolekülerPatolojisiEpidemiyoloji ve etyolojiHepatoselüler kanser (HCC), deðiþken bir coðrafidaðýlým göstermekle birlikte en sýk görülen kötü

huylu tümörlerden biridir1. HCC ile ilgili çok fak-törlü ve çok evreli patogenezine yönelik çalýþ-malar çok uzun süredir devam etmektedir. HCCetyolojisinde viral ve kimyasal komponentler yeralmakta ve p53 geninin buna baðlý inaktivasyonuana rolü oynamaktadýr. HCC, güney doðu Asyave Sahra altý Afrika'da kanserden ölümlerin anasebeplerinden biri olarak yer almaktadýr2.

Hepatit B virüsü (HBV) enfeksiyonu ve aflo-toksin B1'in (AFB1) gýdalardaki kontaminasyonubu epidemiyolojik farklýlýðýn ana sebepleri olarakortaya çýkmaktadýr. Ayrýca kronik hepatik enfla-masyon ve siroz da önemli etyolojik faktörlerarasýndadýr3,4. HBV taþýyýcýsý olan kronik aktifhepatitliler normal topluma göre 200 kez artmýþHCC riski taþýmaktadýrlar5. HBV, DNA dizisihastanýn kromozomlarýna entegre olmakta ve bukromozomlarda sýklýkla gen inaktivasyonlarýnaneden olmaktadýr. Çin'de HCC sýklýðýnýn yüksekolduðu bölgelerde, AFB1 ve kronik HBV enfek-siyonu mevcudiyetinin sinerjistik risk faktörleriolduðu gösterilmiþtir6.

p53 geninin de yer aldýðý 17. kromozomunkýsa kolu kayýplarý HCC'de en sýk görülen kro-mozomal bozukluklardandýr. Güney doðu Asyave Afrika'daki HCC vakalarýnda görülen AFB1kontaminasyonu varlýðý ile bu hastalarda rast-lanan p53 geninin 249. kodonuna spesifik G->Ttransversiyonu geliþimi AFB1 bulaþýmý ile HCC

128

U. Özbek

Þekil 1. Kanser oluþumunda rol oynayan gen guruplarýnýnnormal hücre döngüsünün hangi aþamalarýnda düzenlemeiþlevi olduðunu gösterilmektedir.

Þekil 2. Hepatoselüler karsinoma patogenezinde rol alanfaktörler.

arasýndaki moleküler baðlantýyý ortaya koymuþ-tur. Yapýlan laboratuar çalýþmalarý p53'ün bu böl-gesinin AFB1'ün indüklemesi ile ortaya çýkanDNA hasarýna duyarlý olduðunu ve bu mutas-yonun karaciðer hücrelerine doku kültüründepozitif bir büyüme avantajý yarattýðýný göster-miþtir. Ayrýca p53 ve HBV X proteini fizikselolarak baðlanmakta ve p53'ün normalde sorumluolduðu hücre içi fonksiyonlarýný (hücre döngüsükontrolü, apoptozisin indüklenmesi) inaktive et-mektedir. Bunlara ek olarak ileri evre HCC olgu-larýnda, özellikle p53 geni kaybý ile birlikte gidenretinoblastom tümör baskýlayýcý gen kayýplarý dabildirilmiþtir.7

HCC'de ras onkogen ailesine ait mutasyon vegen amplifikasyonlarý saptanmýþtýr. Ayrýca c-mycve c-fos genlerindeki aþýrý ekspresyon özelliklegenoma HBV entegrasyonu neticesi ortaya çýkangenetik özeliklerdir.

HCC'lerde ekspresyonu deðiþen diðer bir grupgen de insülin benzeri büyüme faktörü II (IGF-II)ve insülin reseptör substratýdýr (IRS-I). Ýnsülin bü-yüme faktörleri normalde hücre sinyal iletimmekanizmasýnda yer almakta olup, fazla ekspres-yonlarý daha çok büyüme uyarýsý ve transformeedici büyüme faktörü 1'in (TGF beta-1) yol açtýðýapoptozisin engellenmesine neden olarak hepa-tokarsinogeneze yol açmaktadýr1.

Tümör Baskýlayýcý GenlerÇeþitli çalýþmalar HCC'de allelik kromozom kay-býný göstermiþtir. Karþýlaþtýrmalý genomik hib-ridizasyon çalýþmalarý ile bu kaybýn özellikle 1,2q, 4, 5q, 6q, 8, 9, 10q, 11p, 13q, 14q, 16, 17 ve22q kromozomlarýnda olduðunu göstermiþtir.HCC patogenezi açýsýndan bu kromozom böl-gelerinde yer alan tümör baskýlayýcý genlerin yeralabileceði düþünülmektedir7.

Retinoblastoma (RB1), p16INK4A ve siklin Dproteinleri hücre döngüsünün G1 safhasýnýn dü-zenlenmesinde yer alýrlar. RB1 geninde hete-rozigosite kaybý ve mutasyonlarýna HCC'de sýklýk-la rastlanmaktadýr. p16INK4A geninin mutasyonyada metilasyon yoluyla inaktivasyonu yine butümörlerde görülmektedir. Hücre döngüsünün aynýsafhasýnda rol alan RB1, p16INK4A ve siklin Dgenlerinin ayrý ayrý yaklaþýk %10-20 oranýnda

HCC'de görülmeleri, bu genlerdeki mutasyonlarýnHCC geliþimine hücrede büyüme kontrolü kaybýyaparak toplam %30 oranýndan fazla katkýda bu-lunduklarýný göstermektedir7,8.

Adenomatöz polipozis koli (APC) geni vebeta-katenin genleri, Wnt sinyal iletimi yolaðýnýnmerkezinde yer alýrlar. Somatik APC gen mutasy-onlarý nadiren HCC'de bildirilmekle beraber,beta-kateninin aktive edici mutasyonlarý tümör-lerin %18-41'inde bildirilmiþtir. Yine diðer birWnt sinyal yolaðý faktörü olan AXIN1 genindemutasyon varlýðý gösterilmiþtir. Sonuç olarak,APC kaybý, beta katenin gen mutasyonlarý vediðer Wnt sinyal iletim yolu deðiþimleri % 30'dançok HCC olgusunda gözlenmektedir7,8.

p53, HCC etyolojinde en geniþ olarak çalýþýlantümör baskýlayýcý genlerden biridir. Bu gennormalde hücre replikasyonunu baskýlar ve apop-tozu uyarýr. p53 geni mutasyonuna HCC'li hastalar-da %30-60 oranýnda rastlanýr. Hastalarda 100'denfazla nokta mutasyonu tarif edilmiþtir. Mutasyonsýklýkla az diferansiye tümörlerde saptanýr ve multi-focal HCC'li olgularda her odakta mevcut deðildir.Bu bulgular p53 geni mutasyonlarýnýn çoðununHCC oluþumundan çok, ilerlemesinde rolü oldu-ðunu düþündürmektedir. Ýlginç olarak özellikle aflo-toksin B1 (AFB1) kontaminasyonunun olduðu böl-gelerde (güney Afrika ve güney Çin) yaþayan hasta-larda p53 geni 243. kodonunda guaninin, timidinedönüþümü ile ortaya çýkan mutasyon mevcuttur. Bumutasyona AFB1 düzeyinin düþük olduðu bölgeler-de çok düþük oranda rastlanmaktadýr. Bu mutasyo-na sirozsuz HCC'li hastalarda da rastlanmasý, mu-tasyonun tümör oluþumunda rolü olabileceðinidüþündürmektedir. AFB1'in ayný zamanda HBV en-feksiyonu ile sinerjistik etkisi olduðu gösterilmiþtir5.

OnkogenlerAktive olmuþ hücresel onkogenlerin varlýðý HCCpatogenezinde diðer faktörlere göre daha az oran-da yer almaktadýr. Bunlardan Ras, c-fos, c-erbB-2 nadir oranda tümörlerde saptanýr. c-myc eksp-resyonunda artýþ tümörlerin %30'unda rastlan-maktadýr. c-met geninin artmýþ ekspresyonu yak-laþýk % 40 oranýnda saptanmakta ve bu durumintrahepatik metastaz ve kýsa saðkalýmla birlikte-lik göstermektedir7,8, 10.

129

Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler Patolojisi

Hepatit B virüsüHBV infeksiyonunun direkt olarak HCC'yi tetik-leyebildiði çeþitli çalýþmalarla gösterilmiþtir. HBV,konak DNA'sýna entegre olur, bu entegrasyon ge-liþigüzel olup çoðu zaman önemli genlerin yakýnýn-da deðildir. Siroz olmayan vakalarda dahi, HBVenfeksiyonunun olduðu ve bunun HCC'yi tetikle-mek için yeterli olduðu gösterilmiþtir. Ýn vitro deney-lerde, fare hepatositlerine HBV DNA'sý transfekteedildiðinde hücrelerin malign transformasyona uð-radýklarý gösterilmiþtir. Bu mekanizmanýn nasýl ol-duðu ve transformasyonun hangi mekanizmayla ge-liþtiðine dair çeþitli teoriler bulunmaktadýr. Çoðuvakada HCC kronik hepatitden yýllar sonra geliþ-mekte, bu da mitojenik ve mutajenik çevrenin geliþigüzel genetik deðiþiklikleri tetiklediði ve bunun daHCC geliþimine yol açtýðý þeklindedir. Yapýlan de-neysel çalýþmalar immün yetmezlik sonuncu ortayaçýkan karaciðer hücre hasarýnýn HCC geliþimi içinyeterli olduðunu göstermiþtir. Ayrýca, sitotoksik Thücre aracýlýðý ile uyarýlan apoptozis ve apoptotikFas ligandýnýn kronik enflamasyonla baskýlan-masýnýn HCC geliþimini önlediði gösterilmiþtir.Bununla birlikte HBV'nin, HCC geliþimine direktonkogenik katkýsýný gösteren kanýtlar da bulunmak-tadýr. Hepadnavirüs ailesinden olan HBV replikas-yonu sýrasýnda konak DNA’sýna entegre olur. KronikHBV enfeksiyonlu HCC geliþen hastalarýn çoðunungenomunda entegre HBV DNA dizisi bulunmuþtur.Ancak beklenenin tersine konak hücre DNA’sýnaolan bu entagrasyonun belli bir hedef diziye deðil,farklý bölgelere olduðunu ortaya koymuþtur. Bu so-nuçlar HBV DNA'sýnýn insan genomuna seçici ol-mayan bir tarzda entegre olduðunu ve insersiyonelbir mutajenik ajan olarak etki ettiðini göstermekte-dir. Buna ek olarak, HBV DNA entegrasyonununçeþitli sekonder kromozomal yeniden yapýlanmalarlabirliktelik göstermesi (duplikasyon, delesyon, trans-lokasyonlar gibi), bu entegrasyonun asýl etkisinin art-mýþ genomik instabilite olduðunu göstermektedir.

Bununla beraber, HBV DNA'sýnýn bilinenonkogenik potansiyeli olan hücresel genlere yakýnentegre olduðunun gösterildiði çeþitli örnekler devardýr. Bunlar arasýnda erken dönem HCC'de reti-noik reseptör beta ekspresyonunu ve insan siklin Ageni ekspresyonlarýný deðiþtiren nadir genomikentegrasyon olgularý bildirilmiþtir.

Memeli hepadnovirüsünde bulunan X geni

(HBB X- viral yaþam döngüsündeki rolü bilin-mediði için bu ad verilmiþtir) büyüme kontrolüyapan çeþitli hücresel genlerin transkripsiyontransaktivatörü olarak fonksiyon görür. Bunlararasýnda çeþitli onkogenler, c-jun, c-fos yer alýr,TGF alfa ve TGF beta sinyalini artýrýr. Ayrýca,HBV X p53 proteinini inaktive ederek apoptozisibaskýlayabilir. HBV X eksprese eden transgenikfarelerin %84'ü hepatik enflamasyon ya da sirozolmadan HCC geliþtirirler. Bu özellikler, HBVX'in virüs hücre döngüsüne olan etkisi tam olarakaydýnlatýlamamakla birlikte, HBV enfeksiyo-nunun HCC geliþimine etkisinin X proteiniaracýlýðý ile olabileceðini göstermektedir7,8,11-13.

Hepatit C virüsüHBV'de olduðu gibi, hepatit C virüsü de (HCV)karaciðerde yýllar süren kronik enflamasyona vegenellikle siroza yol açar. Bu yüzden HCV enfek-siyonu da kronik karaciðer hasarý, rejenerasyon,siroz ve HCC geliþimi süreci teorisini doðrular.Kronik HCV enfeksiyonu olan sirozlu vakalarýn%75'inde HCC geliþmektedir. HCC geliþimindeHCV'nin rolü tam olarak açýklanmamýþtýr. HCVDNA'sý konak genomuna entegre olmaz. HBV Xproteinine analog olarak HCV kor proteininindirekt olarak HCC'ye yol açabildiði bildirilmiþtir.Ýn vitro çalýþmalarda bu proteinin çeþitli onko-genlerin promotorlarýný etkilediði ve primerhücreleri transforme ettiði bildirilmiþtir. Trans-genik farelerde HCV kor proteini HCC'yi tetikler.Bundan baþka yine HCV replikaz ve yapýsalolmayan 5A proteininin, HCC moleküler pato-genezinde yer alabilecekleri bildirilmiþtir6,14.

Kalýtsal metabolik hastalýklarSiroz ve HCC iliþkili çok çeþitli kalýtsal metabolikhastalýk vardýr. Bunlar arasýnda otozomal resesifgeçiþ gösteren hemakromatoz en sýk görülenörnektir. Hemakromatozlu olgularýn %40-50'sindesiroz sonrasý HCC geliþir. Otozomal resesif geçiþlialfa-1 antitripsin eksikliðinde bu risk yaklaþýk %10kadardýr. Mutant proteinin hücre içi birikimi hepa-tite neden olmakta ve hastalarýn yarýsý siroz olma-dan HCC geliþtirebilmektedir. Yine otozomal rese-sif geçiþli tirozinemide de hastalarýn yaklaþýk%40'ýnda HCC geliþme riski vardýr.

HCC'nin ailevi özelliði olabileceði konusu net-

130

U. Özbek

lik kazanmamýþtýr. Bunun nedeni hastalýðýn etyo-lojisinde çevresel faktörlerin yer almasýdýr. HBVenfeksiyonuyla birlikte ailesinde HCC öyküsü olanerkeklerin HCC olma riski %84 iken, ailesinde buöykü özelliði olmayan erkekte %9'dur. Kadýnlardaise, pozitif aile öyküsü %46'lýk bir risk getirirken,bu öyküsü olmayan kadýnlardaki risk %1'dir.Sonuç olarak, HCC geliþiminde henüz aydýnlatýl-mamýþ bazý ailevi genetik faktörlerin rol almasýmuhtemeldir6,15,16.

Hepatokarsinogenezin bu kompleks patobiyo-lojisinin aydýnlatýlmasý hepatit B aþýsý ve aflo-toksin bulaþýmýnýn önlenmesi gibi hastalýktandaha etkin korunma yollarýnýn ortaya konabilmesisaðlanmýþtýr. Devam eden çalýþmalarla HCC'ninmoleküler patogenezinin anlaþýlmasý ve hastalýðýntedavisi için daha gerçekli yaklaþýmlar ve tedavistratejilerinin geliþtirilmesi saðlanacaktýr.

Kaynaklar1. Elmore LW, Haris CC. Hepatocellular Carcinoma. The Genetic

Basis of Human Cancer. The Mc Graw Hill Company, NewYork, 1998:681.

2. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in year 2000.The global Picture. Eur J Cancer 2001;37:4-66.

3. Beasley RP. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocel-

lular carcinoma. Cancer 1998;61:1942-56.4. Di B, Carihhers RL, Gores GJ. Hepatocellular carcinoma.

Hepatology 2998;28:1161-5.5. Staib F, Hussain SP, Hofseth LJ. TP53 and liver carcinogenesis.

Hum Mutat 2003:21:201-16.6. Moradpour D, Blum HE. Pathogenesis of hepatocellular carci-

noma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;7:477-83.7. Thorgeirsson SS, Grisham JW. Molecular pathogenesis of

human hepatocellular carcinoma. Nat Genet 2002;31:339-46.8. Cha C, Dematteo RP. Molecular mechanisms in hepatocellular

carcinoma development. Best Pract Res Clin Gastroenterol2005;19:25-37.

9. Zhang LH, Ji JF. Molecular profiling of hepatocellular carcino-mas by cDNA microarray. World J Gastroenterol. 2005;11:463-8.

10. Tabor E. Tumor supressor genes. Growth factor genes andoncogenes in hepatitis B virus associated hepatocellular carci-noma. J Med Virol 1994;42:357-65.

11. Pollicino TR, Squadrito G, Cerenzina G. Hepatitis B virusmaintains its pro-oncogenic properties in the case of occultHBV infection. Gastroenterology 2004;126:102-10.

12. Robinson WS. Molecular events in the pathogenesis of hepad-navirus-associated hepatocellular carcinoma. Ann Rec Med1994;45:297-323.

13. Wang XW, Gibson MK, Vermeulen W. Abrogation of p53-induced apoptosis by hepatitis B virus X gene. Cancer Res1995;55:6012-6.

14. Lauer GM, Walker BD. Medical Progress: Hepatitis C virusinfection. Nev Engl J Med 2001;345:41-52.

15. Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and death incirrhotic and in noncirrhotic patients with primary hemochro-matosis. Nev Engl J Med 1985;313:1256_62.

16. Ericsson S, Carlsson J, Velez R. Risk of cirrhosis and primaryliver cancer in alpha-1 antitrypsin deficiency. Nev Engl J Med1986;314:736-39.

131

Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler Patolojisi

GiriþHepatoselüler kanser (HCC), karaciðerin en sýkgörülen primer malin tümörüdür ve dünyada heryýl 1 milyona yakýn kiþi HCC nedeni ile kaybe-dilmektedir1. Sýklýkla (>%90) siroz zeminindegeliþen HCC, sirozlu hastalarýnda en önemli ölümsebebidir2. Siroz zemininde geliþmesi ve geç tanýn-masý nedeni ile HCC'de prognoz kötüdür. Bu açý-dan, sirozlu karaciðerlerin görüntüleme yöntem-leri ultrasonografi (US), bilgisayarlý tomografi(BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MR)ve alfa-fetoprotein (AFP) düzeyleri ile yakýn takibiönemlidir3. Herhangi bir tedavinin uygulanmadýðýhasta gruplarýnda ortalama saðkalým 6-9 ay iken4,bu hastalarýn da önemli bir bölümü tümörün iler-lemesinden daha önce, sirozun komplikasyonlarý-na baðlý kaybedilmektedir5.

HCC'nin Doðal SeyriSirotik karaciðerdeki HCC'ler sirotik nodülleriçinde geliþir. Bu geliþme, sýklýkla fokal olarak dis-plastik nodül içinde baþlar ve geniþleyerek selimalanlarý kaplar. Tümör tarafýndan kamçýlanan anjio-genez sayesinde, zengin bir arteriyel kan akýþýsaðlanýr. Tümör, 2-3 cm boyuta eriþtiðinde, iyidiferansiye hücrelerden oluþan ve henüz kapsülleçevrili olup kan damarlarýna invazyon potansiyeligeliþtirmemiþ bir yapýdadýr. Bu boyuttan 5 cm çapadoðru eriþtikçe, mikrovasküler invazyon riski art-makta ve hücre diferansiasyonu kötü yöndedeðiþmektedir6. Örneðin, mikrovasküler invazyonuolanlarda tümörün nüks riski, mikrovaskülerinvazyonu olmayanlara göre 3.5-4 kat daha yüksekiken, makrovasküler invazyon saptandýðýnda burisk 15 kat artmaktadýr. Görüntüleme yöntemlerimakrovasküler invazyonu saptayabilirken, mikro-vasküler invazyonu saptamak ancak tümörün total

121


Sedat Karademir, Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fak.,Genel Cerrahi AD, HPB Cerrahi ve Karaciðer NakliBirimi, ÝZMÝR [email protected]

Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer Nakli

Sedat KarademirDokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝZMÝR

Türk HPB

ÖzetÇoðunun siroz zemininde geliþtiði hepatoselüler kanserde (HCC) karaciðer naklinin amacý, hem sirozun hem de kanserin ayný anda has-tadan uzaklaþtýrýlmasýdýr. Edinilen deneyimler, nakil sonrasý prognozun ancak karaciðerde sýnýrlý kalmýþ erken evre HCC ler için "iyi"olduðunu göstermiþtir. Bu grup hastalýk, TNM sýnýflamasýnda evre I ve II (tek tümör ≤5 cm ya da 2-3 tümör hepsi ≤3 cm) olarak tanýmlan-maktadýr. Dünyada ve ülkemizde donor havuzunun kýsýtlý oluþu nedeni ile, birçok HCC'li hasta, nakil listesinde beklerken, ya kaybedilmek-te ya da ilerleyen HCC (evre III ve IV) nedeni küçük tümörün saðkalým avantajýný ve greft bulma þansýný kaybetmektedir. Bu nedenle,tümörün ilerlemesini önleyen tedavi modellerinin (örn. transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), radyofrekans ablasyon (RFA), perkütanalkol enjeksiyonu (PEI), hepatik rezeksiyon) yaný sýra, bekleme süresini kýsaltacak yaklaþýmlarla (örn. canlý vericiden karaciðer nakli, split-greft kullanýmý gibi) risk azaltýlmaya çalýþýlmaktadýr.

Anahtar kelimeler: karaciðer transplantasyonu, hepatoselüler kanser, karaciðer sirozu

Liver transplantation for Hepatocellular Carcinoma

SummarySince the majority of hepatocellular carcinomas (HCC) occur in patients with liver cirrhosis, the goal of liver transplantation for HCCis to eradicate both cirrhosis and tumor at the same time. The data from clinical experience reveal that posttransplant prognosis isfavorable only in those who have early HCC confined to the liver. In accordance with TNM classification, these are stage and IItumors (single nodule <5 cm or 2-3 nodules each <3 cm). However, due to scarce cadaveric donor pool, most of the patients withHCC either die or drop from the waiting list because of tumor progression beyond stage II disease. In addition to the therapieswhich aim to prevent tumor growth (transarterial chemoembolization (TACE), radiofrequency ablation (RFA), percutaneous ethanolinjection (PEI) and liver resection), action is taken to shorten waiting time by using living related or split liver grafts.

Key words: liver transplantation, hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis

rezeksiyonu ve histolojik incelenmesi ile mümkün-dür. Bu nedenle, tüm patolojik kriterler arasýnda has-tanýn prognozunu (özellikle de nakil sonrasý) en fazlaetkileyen mikroskopik invazyonu önceden saptamakmümkün olmamaktadýr. Ancak, diðer önemli birparametre olan ve tedavi öncesi ölçülebilen "tümörboyutu" ile mikrovasküler damar invazyonu arasýn-da yakýn bir iliþki olduðu gösterilmiþtir. Tümörboyutu arttýkça (>3 cm) mikrovasküler invazyonriski artmakta, histolojik diferensiasyon kötüleþ-mektedir. Tümör boyutundaki artýþa paralel olaraktümörün ikilenme süresi kýsalarak metastaz potan-siyeli de artar. Önce portal yolla karaciðer içine, dahasonra da karaciðer dýþý alanlara yayýlým gerçekleþir.Bir yýllýk takipte, HCC olgularýnýn %71'indekaraciðer içinde tümör progresyonu, %21'indemakrovasküler invazyon, %9'unda da karaciðer dýþý-na yayýlýmýn meydana geldiði gözlenmiþtir7.

HCC'li hastalarýn klinik seyrini belirleyendiðer bir etken de zeminde yatan sirozun derece-sidir. Sirotik karaciðer, zaman içinde yeni HCCodaklarý geliþtirme riskine sahipken, diðer yan-dan giderek bozulan karaciðer fonksiyonlarý vebuna baðlý geliþen komplikasyonlarla hastalarýnsaðkalýmýný tehdit etmektedir.

Tümörün biyolojik davranýþ özellikleri ve iler-leme þekli, bu hastalarda planlanacak tedavi tipininve hasta seçim kriterlerinin de temelini oluþturmak-tadýr. Tümör yüküne (boyut ve sayý), yerine, damarinvazyonu ve karaciðer dýþý yayýlýmýn olup olma-dýðýna, sirozun etiyolojisine ve karaciðerin fonksi-yonel rezervine göre, HCC'li hastalara, karaciðernakli de dahil olmak üzere, hepatik rezeksiyon,radyofrekans ablasyon (RFA), transarteriyel ke-moembolizasyon (TAKE) veya perkütan alkolenjeksiyonu (PEI) gibi yöntemlerinden bir yadabirkaçý birlikte uygulanabilmektedir.

HCC'de Rezeksiyon Küratif amaçlý hepatik rezeksiyon, HCC'li olgu-larýn ancak %20-25'inde uygulanabilmektedir.Kalan hastalar ise, tümörün ya da altta yatansirozun ileri evrede oluþu nedeni rezeksiyon þan-sýný kaybederler. Birçok seride rezeksiyon sonrasýbildirilen 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %17 ile %50arasýnda deðiþirken8-11 geride kalan sirotik karaci-ðer parçasýnda12,13 tedaviden sonraki ilk 3 yýlda

hastalarýn %47'sinde14, 5 yýlda ise tümünde nüksgeliþmektedir12. Nüksler, karaciðer içi portal venözyayýlým ile oluþan metastazlara ve/veya kalankaraciðer dokusunun ikinci bir primer (multifokal)geliþtirme eðilimine baðlý olduðundan, karaciðernaklinin HCC için en iyi onkolojik yaklaþým ola-caðý düþünülebilir.

HCC'de Karaciðer Naklinin GeçmiþiKaraciðer nakli, ilk uygulanmaya baþlandýðýdönemlerde, rezeke edilemeyen HCC'li olgulariçin büyük bir tedavi fýrsatý olarak deðerlendiril-di15,16. Ancak, nakil sonrasý erken dönemde eldeedilen iyi sonuçlar kalýcý olmayýp hastalarýn çok azbir kýsmýnda kür saðlanabildiði gözlenince, geliþenyüksek nüks ve düþük saðkalým oranlarý ilekaraciðer naklinin rezeke edilebilen HCC'li olgu-larda doðru bir yaklaþým olmadýðý anlaþýlmýþtýr17-24.

Karaciðer dýþýnda yayýlýmý olmayan hasta-larýn, tümör boyutu ve sayýsý ne olursa olsunkaraciðer nakline aday kabul edildiði bu eski seri-lerde, olgularýn %70-80'i ilk 2 yýlda nüks etmiþ, 3yýllýk saðkalým %25'lerin altýna düþmüþtür18,24. Bukötü sonuçlar nedeni ile birçok merkez, HCC’ninvarlýðýný karaciðer nakli için kontrendikasyonolarak kabul etmiþ ve bu hastalarýn nakil aday-lýðýný reddetmiþtir. Yýllar içinde çýkarýlan kara-ciðerlerde saptanan rastlantýsal HCC'lerin nakilsonrasý hasta saðkalýmýný etkilemediði anlaþýlmýþve 1990'larýn ortasýndan itibaren erken evreHCC'de karaciðer naklinin rolünü tekrar gün-deme taþýyan makaleler yayýnlanmýþtýr16,25-29. Bumakalelerde, tümör boyutu ve sayýsý, karaciðernaklinden sonraki uzun ve hastalýksýz saðkalýmýetkileyen en önemli faktörler olarak gösterilmiþ-tir. Örneðin Romani ve ark.28, 5 cm'den küçükHCC'li olgulardaki 1 ve 3 yýllýk saðkalým sonuç-larýný sýrasý ile %82 ve %71 olarak bildirmiþtir,Bismuth ve ark.27 da karaciðer nakli sonrasý 5 yýl-lýk saðkalým oranlarýný 3 cm'den küçük tümör-lerde %66, 5 cm'den büyük tümörlerde ise %42olarak bulmuþlardýr. Tümör sayýsý açýsýndan ba-kýldýðýnda, 3'den az nodül varlýðýnda nakil son-rasý 5 yýllýk %58 olan saðkalým oraný, tümörsayýsý 3'ün üzerine çýktýðýnda %39'a düþmüþtür.Karaciðer naklinde tümör boyutu ve multi-fokalitenin önemine iþaret eden referans çalýþ-

122

S. Karademir

malardan biri de Mazzaferro ve ark. tarafýndanyayýnlanmýþtýr29. Bu çalýþmada, sirotik karaciðer-de geliþmiþ küçük HCC'li olgular prospektifolarak seçilmiþ 5 cm'den küçük tek tümör veyaherbiri 3 cm’den küçük 2 veya 3 tümörün saptan-masý durumunda hastalara nakil uygulanmýþtýr.Kriterleri karþýlayan hastalarda, 4 yýllýk saðkalým%85 iken hastalýksýz saðkalým %92 olarak bulun-muþtur. Ayný zaman aralýðýnda, kriterlere uyma-yan daha büyük tümörü olmasýna raðmen kara-ciðer nakli uygulanan hastalardaki 4 yýllýksaðkalým oraný %50, hastalýksýz saðkalým ise%59'dur29. Ancak, Milan kriterlerini fazla kýsýt-layýcý bulan yazarlar, bu boyutlarý aþmýþ hastalar-da uygulanan nakil sonuçlarýnýn da kötü olmadý-ðýný savunmuþlardýr30. Bu geniþletilmiþ sýnýrlara(UCSF kriterleri) göre, hastada tek tümör varlýðýndatümör çapýnýn 6.5 cm'den küçük, 2-3 tümör var-lýðýnda ise toplam çapýn 8 cm'den az olmasý gerek-mektedir. Bu kriterler içinde de, 1 ve 5 yýllýk sað-kalým oranlarý sýrasý ile %90 ve %75.2 olarak bulun-muþtur. Bu yazarlar, karaciðer nakli için adaylýksýnýrýnýn UCSF kriterlerine belirlenmesi durumundaMilan kriterlerine göre reddedilen olgularýn %23'ünenakil þansý doðduðunu ve bu hastalarda da "iyi"sonuçlarýn alýnabildiðini savunmuþlardýr. Son dö-nemlerde, kadavra greft bulma þansý hemen hiçolmayan Japonya'da, (Tokyo Üniversitesi) ekstra-hepatik yayýlýmý ve damar invazyonu saptanmayan,her biri 5 cm'den küçük olmak þartý ile en fazla 5tümöre sahip 61 olguya canlýdan karaciðer nakli uy-gulanmýþtýr. Bu geliþmeler, HCC'de karaciðer naklikriterlerinin bir süre daha deðiþerek tartýþýlacaðýnýgöstermektedir.

Ancak, "kýsýtlý sayýda bulunabilen kadavrakaraciðerinin, bu organdan en iyi sonucu alýnabile-cek hastalara nakledilmesi gerektiði" ilkesindenyola çýkarak, HCC için de, kabul edilebilir "iyisonucun" beklendiði alýcý profili çizilmiþtir. Bugüniçin kabul edilmiþ sýnýr Milan kriterleridir. Öyle ki,UNOS, bu grup hastalara kadavra organ beklemelistelerinde ek avantajlar saðlamýþtýr. Ancak, son yýl-larda giderek daha sýk uygulanmaya baþlanan canlývericiden karaciðer nakli, Milan kriterlerine girenya da bu kriterleri aþan HCC'li olgular için yeni biraçýlým saðlamýþtýr. Alýcýlarýn, kiþiselleþmiþ birkaraciðer grefti sayesinde bekleme süresi olmak-sýzýn nakil þansýna eriþtiði canlý vericiden karaciðer

naklinde, saðlýklý bir vericiye de ciddi bir operatifriskin yüklenmiþ olacaðý unutulmamalýdýr. Bugün,HCC'de canlý vericili karaciðer nakli uygulamasýhala tartýþmalýdýr. Vericiye yüklenen riske karþýlýk,alýcýda buna deðecek bir saðkalým beklentisiolmalýdýr. Ancak, hangi saðkalým yüzdesinin buna"deðer" olduðunu söylemek güçtür. Verici, alýcý vecerrah için bu beklenti farklý olacaktýr31. Kadavragreftlerinde olduðu gibi canlý vericili karaciðernaklinde de alýcý seçimi yapýlýrken Milan kriterleri-ne sadýk kalýnmasý uygun bir hasta seçim strateji-sidir. Kadavradan naklin hemen hemen olmadýðýJaponya'da, 2005'in ulusal transplant sonuçlarýnýndeðerlendirilmesinde, Milan kriterlerine uyan 172HCC olgusunda, canlý vericili karaciðer nakli son-rasý 1, 3 ve 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %85, %80 ve%77.7 iken, kriterlere uymayan 137'sinde bu oran-lar anlamlý derecede düþük, sýrasý ile %77.7, %60 ve%60 olarak bulunmuþtur. Milan kriterlerini aþmýþolgularda canlý vericiden nakil yapmanýn diðer birsýkýntýsý, olasý "primer non-fonksiyon" veya hepatikarter trombozu karþýsýnda ulusal kadavra havuzun-dan "acil" greft istenebilmesidir. Bu durum gerçek-leþirse, kadavradan nakil için uygun bulunmamýþMilan kriterleri dýþýnda kalan bir HCC olgusunaortak kadavra havuzundan karaciðer saðlanmýþ ola-caktýr. Düþük de olsa, bu senaryonun gerçekleþmeriski vardýr ve bu konu tartýþmalarýn da temelinioluþturmaktadýr.

Rezeksiyon mu, Transplantasyon mu?Ýleri evre HCC'de elde edilen yüksek nükse vekötü saðkalým sonuçlarýndan sonra ilgi, erkenevre HCC'lere yönelmiþ ve doðal olarak darezeksiyon mu yoksa transplantasyon mu sorusugündeme gelmiþtir. Ýhtiyaç duyan herkesekadavradan organ saðlanabilen bir organizasyoniçerisinde yer alsak, akýlcý cevap "transplantas-yon"dur. Çünkü, transplantasyon ile elde edilensaðkalým sonuçlarý, hastalýðýn her evresi içinrezeksiyona göre belirgin olarak daha iyidir32,33.Üç yýllýk saðkalým oranlarý birbirine yakýn(%50'e karþýlýk %47), hastalýksýz saðkalým süre-leri ise transplantasyon uygulanan olgularda an-lamlý olarak daha uzundur (%46'e karþýlýk %27)27.Ayrýca, erken evrede (<3 cm, 1-2 nodül) trans-plantasyon uygulanan hastalardaki 3 yýllýk

123

Hepatosellüler Karsinomda Karaciðer Nakli

hastalýksýz saðkalým oranlarý da rezeksiyon uygu-lananlarýnkinden belirgin olarak daha yüksektir(%83'e karþýlýk %18)27.

Transplantasyon rezeksiyona oranla daha avan-tajlý olsa da, kadavra organ baðýþý ülkemizde dahabelirgin olmak üzere tüm dünyada kýsýtlýdýr. Bu da,hastalarýn karaciðer nakline kadar geçecek süredeuygulanacak bir rezeksiyon iþleminden yarar görüpgöremeyecekleri sorusunu da gündeme getirmiþtir.Bu konuda farklý görüþler vardýr. Kimi yazarlaröncelikle küratif amaçlý karaciðer rezeksiyonuuygulamayý, takipte nüks geliþmesi durumunda"kurtarma" amaçlý transplantasyonu savunmak-tadýr34-36. Bu yaklaþýmýn baþarýsý, nüks geliþtiðindehastanýn hala nakil için uygun olabilmesine baðlýdýr.Belghiti ve ark.35, 88 karaciðer nakli olgusunun70'inde primer transplantasyon, 18’inde önce rezek-siyon ve daha sonra nüks geliþmesi üzerine trans-plantasyon (sekonder) uygulamýþlar, her iki grupta-ki mortalite (Primer %6; Sekonder %6) ve mor-bidite (Primer %51; Sekonder %56) oranlarýný eþitbulmuþlardýr. Ancak, yazarlar bu yaklaþýmý, bek-leme listesinde uzun süre kalacak (>1 yýl), karaciðerfonksiyonlarý korunmuþ ve periferik yerleþimli teknodüle sahip hastalar için önermektedirler. Lapa-roskopik ya da transtorasik yolla gerçekleþtirilmesidurumunda rezeksiyonun daha sonraki nakil iþlemi-ni de zorlaþtýrmayacaðýný savunmaktadýrlar37. Tü-mörün bir bütün olarak rezeke edilmesi, tedaviyiplanlamada da faydalý olacaktýr38. Histolojik ince-lemede kötü prognostik faktörlerin (satellit nodül,mikrovasküler invazyon, kötü diferansiasyon ve po-zitif cerrahi sýnýr) saptandýðý hastalar nakil listesinealýnýrken (canlý vericili nakil de dahil), düþük riskprofili gösterenlerin nüks geliþinceye ya da trans-plantasyona ihtiyaç duyuluncaya kadar takipedilmesi önerilmektedir38.

Bunlara ek olarak, yüksek oranda nüks geliþtirmeriskine sahip HCV'li hastalar primer rezeksiyon ye-rine bir an önce nakil listesine alýnmalýdýr.

Bu yazarlarýn aksine, "primer rezeksiyon vesonrasýnda gerekirse sekonder transplantasyon"yaklaþýmýnýn hasta için risk oluþturduðunu belirtenVillejuif grubu, nakil esnasýnda intraoperatif kana-ma dahil birçok komplikasyon ve operatif morta-lite oranlarýnýn (Pri, %2.1; Sek,%23.5) arttýðýný,bunun da karaciðer naklinin rezeksiyona olan sað-kalým üstünlüðünü yok ettiðini iddia etmektedir39.

Primer rezeksiyon sonrasý geliþen nükslerin, yer-leþim ve yayýlým açýsýndan nakile uygun olmadýðý,hastalarýn çoðunun bu nedenle nakil þansýnýyitirdiði görülmüþtür39. Ayrýca, bu seride, uzun dö-nemdeki nüks geliþme oranlarý, sekonder kara-ciðer naklinde primerlere oranla belirgin olarakyüksek bulunmuþtur (%18'e karþýlýk %54).

Bekleme süresinin 1 yýldan uzun olduðu erkenevre sirozlu hastalarda primer karaciðer rezeksiyo-nun maliyet olarak etkin bir giriþim olduðunu iddiaeden çalýþmalar olsa da, sonuç olarak transplantas-yonu bekleyen kiþilerde, yalnýzca neoadjuvanamaçlý majör bir cerrahi giriþim uygulanmasý nakilmerkezleri arasýnda pek kabul görmemektedir40.

Kadavra Beklerken Geçen SüredeListeden Düþme Riskinin Azaltýlmasý Bekleme süresi uzadýkça tümörün boyutsal artýþý-na paralel olarak damar invazyon riski artarken,transplantasyondan beklenen yarar kaybedilir.Kriterlerin ötesine geçtikleri için, HCC'li hasta-larýn %2 ila %4'ü bekleme listesinden düþer41,42.Son 6 ay içinde, %50'den fazla boyut artýþý ve200 ng/ml'den daha yüksek AFP deðeri gösteren-lerin %23'ü 6 ay, %52'si ise 1 yýl sonunda listedendüþerken, bu tümör progresyonunu göstermeyen-lerdeki oran yalnýzca %3'tür43. Bu nedenle, tümö-re hiçbir tedavi uygulanmayabileceði gibi42, PEI,RFA44 ve TAKE45-47 yardýmý ile tümör büyümesikontrol altýnda tutulmaya çalýþýlabilir.

Karaciðer Naklinin HýzlandýrýlmasýBekleme süresinin kýsa tutulmasý, bekleme listesin-den düþme probleminin en basit çözümüdür. Budurumda tümöre yönelik herhangi bir tedavi uygu-lamak gerekmez. Canlý vericiden karaciðer nakli bunoktada popülarite kazanmýþtýr. Ancak bu yak-laþýmýn avantajlarý kadar dezavantajlarý da vardýr.Tümörün biyolojik davranýþýnýn da gözlemlenmesiaçýsýndan yararlý olan bekleme süresi atlandýðýnda,listeden düþme riskini, gelecekteki nakil sonrasýnüks geliþimine býrakmýþ oluruz. Farklý beklemesürelerindeki nakillerin karþýlaþtýrýldýðý bir yayýnda,kýsa bekleme süreli alýcýlardaki nüks oranlarýnýn,uzun bekleme süreli alýcýlardakine göre hem küçükhem de büyük çaplý tümör gruplarý için daha yüksekolduðu görülmüþtür48.

124

S. Karademir

UNOS, ek puanlar vererek erken evre HCC’lihastalara öncelik tanýmakta, bekleme sürelerinikýsaltmaktadýr. Ancak son yýllarda bu yöntemin debirçok sakýncalarý olduðu görülmüþtür. Bunlardanbiri de evre I tümörlü (<2 cm'lik tek tümör) hasta-larýn %31'inin eksplant karaciðerlerinde kansersaptanmamasýdýr. Bu nedenle, UNOS 1999'dan beriuyguladýðý erken evre HCC'leri destekleme kararýnýgözden geçirmekte49, evre I'e verilen desteðin kal-dýrýlmasý ya da tanýyý destekleyen test sayýsýný arttýr-mayý planlamaktýr. Halen en uygun bekleme süresidiye bir þey tanýmlanmamýþ olsa da, tümöre baðlýdeðiþikliklerin en az hissedilebileceði uygun bek-leme süresi olarak 6 ay kabul edilmektedir50.

Bekleme Süresinde UygulanabilecekAblasyon Yöntemleri (TAKE, RFA ve PEI)Üç cm'den küçük tümörler için daha etkin olduðubilinen PEI51, göreceli olarak non-invaziv vedüþük maliyetli olmasýna raðmen, birkaç keztekrar gerektirmesi nedeni ile yerini tek seanslýetkin ablasyon yöntemi olarak popülarize edilenRF'ye býrakmýþtýr. Uygulanýþ tekniði nedeni iletümör ekme riski açýsýndan sorgulanan RF ileyapýlan randomize kontrollü bir çalýþmada, ikiyýllýk takip sonucu iðne hattýnda tümör geliþimisaptanmamýþtýr52. Ancak RF uygulanan alanýnçevresinde, yaþayan tümör hücrelerinin kala-bilme riski hala tartýþýlmaktadýr. Kimi merkezler,RF'yi, 6 aydan daha fazla bekleme riski olanhastalarýn hipovasküler lezyonlarýnda uygula-mayý diðerlerini ise TAKE ile tedavi etmeyiyeðlemektedir53.

TAKE, bir çok ekip tarafýndan kullanýlmýþ45-47

ancak nakil sonrasý saðkalým sonuçlarýna olumlubir etkisi gösterilememiþtir54. Nakil sonrasý prog-nozu belirleyen okült ekstrahepatik tümörlerinTAKE'den etkilenmiyeceði düþünülerek, 6 aydankýsa bekleme süresi olan hastalarda TAKE öneril-memektedir. Daha uzun beklemeyecek olgulardaise tümör nekrozu saðlayarak hastanýn beklemelistesinde kalmasýna yardýmcý olmasý nedeni ileuygulanmaktadýr47,54. Bunun yanýnda, Milan kri-terlerini aþmýþ hastalarda da TAKE ile evre ger-ilemesi saðlanabilmekte, Milan kriterleri içineçekilebilen olgularýn 6 ay stabil kalmalarý duru-munda tekrar nakil listesine alýnmalarý mümkün

olmaktadýr50. Ancak, evre küçültülerek nakledilenhastalardaki saðkalým sonuçlarý tartýþmalý olupolumlu etkisinin yanýnda kötü saðkalým sonuçlarýbildiren yayýnlar da mevcuttur45. Özet olarak,karaciðer nakli, erken evre HCC'li sirotik hasta-larda bariz bir saðkalým avantajýna sahiptir.Ancak, kadavra baðýþýnýn kýsýtlý oluþu beklemesürelerini uzatmakta, bu süre içinde ilerleyentümör, hem saðkalým avantajýný hem de hastanýnnakil olabilme þansýný ortadan kaldýrmaktadýr.RFA, PEI, TAKE ve rezeksiyon gibi iþlemlertümör geliþimini önlemeye yönelik uygulanýrken,son yýllarda artan canlýdan karaciðer nakilleri debu çabaya, organ bekleme süresini kýsaltarakyardýmcý olmaktadýr.

Kaynaklar1. Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with com-

pensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenter-al exposure in the United States. Hepatology 1999;29:1311-6.

2. Tong MJ, el Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes aftertransfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.

3. Pateron D, Ganne N, Trinchet JC, Aurousseau MH, Mal F, MeiclerC et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcino-ma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994;20:65-1.

4. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S et al.Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cir-rhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumorgrowth rate and patient survival. Hepatology 1992;16:132-7.

5. Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Tsukamoto T,Hamba H et al. Clinical significance of prior hepatitis B virusinfection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellu-lar carcinoma. Cancer 1999;86:793-8.

6. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N,Hasegawa H et al. Natural history of hepatocellular carcinomaand prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients.Cancer 1985;56:918-28.

7. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MC, SalaM et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellularcarcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeu-tic trials. Hepatology 1999;29:62-7.

8. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg1999;229:790-9.

9. Hemming AW, Greig PD, Langer B. Current surgical managementof primary hepatocellular carcinoma. Adv Surg 1999;32:169-92.

10. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, Schwartz M. Treatment of hepa-tocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of livertransplantation. Ann Intern Med 1998;129:643-53.

11. Philosophe B, Greig PD, Hemming AW, Cattral MS, Wanless I,Rasul I et al. Surgical management of hepatocellular carcinoma:resection or transplantation? J Gastrointest Surg 1998;2:21-7.

12. Belghiti J, Panis Y, Farges O, Benhamou JP, Fekete F.Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carci-noma complicating cirrhosis. Ann Surg 1991;214:114-7.

13. Bismuth H, Houssin D, Ornowski J, Meriggi F. Liver resectionsin cirrhotic patients: a Western experience. World J Surg1986;10:311-7.

14. Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Grande L, Tabet J, Bruix J,

125


Anglada T et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis.Results of surgical treatment in a European series. Ann Surg1996;223:297-302.

15. Van Thiel DH, Carr B, Iwatsuki S, Selby RR, Fung JJ, StarzlTE. The 11-year Pittsburgh experience with liver transplanta-tion for hepatocellular carcinoma: 1981-1991. J Surg OncolSuppl 1993;3:78-82.

16. Bismuth H, Majno PE, Adam R. Liver transplantation for hepa-tocellular carcinoma. Semin Liver Dis 1999;19:311-22.

17. Olthoff KM, Millis JM, Rosove MH, Goldstein LI, RammingKP, Busuttil RW. Is liver transplantation justified for the treat-ment of hepatic malignancies? Arch Surg 1990;125:1261-6.

18. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, Yokoyama I, Demetris AJ,Todo S et al. Hepatic resection versus transplantation for hepa-tocellular carcinoma. Ann Surg 1991;214:221-8.

19. Pichlmayr R. Is there a place for liver grafting for malignancy?Transplant Proc 1988;20: 478-82.

20. Hart J, Busuttil RW, Lewin KJ. Disease recurrence followingliver transplantation. Am J Surg Pathol 1990;14:79-91.

21. O'Grady JG, Polson RJ, Rolles K, Calne RY, Williams R. Livertransplantation for malignant disease. Results in 93 consecutivepatients. Ann Surg 1988;207:373-9.

22. Ringe B, Wittekind C, Bechstein WO, Bunzendahl H,Pichlmayr R. The role of liver transplantation in hepatobiliarymalignancy. A retrospective analysis of 95 patients with partic-ular regard to tumor stage and recurrence. Ann Surg1989;209:88-98.

23. Jenkins RL, Pinson CW, Stone MD. Experience with transplan-tation in the treatment of liver cancer. Cancer ChemotherPharmacol 1989;23:104-9.

24. Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic can-cers of the liver. Surgery 1991;110:726-34.

25. Yokoyama I, Todo S, Iwatsuki S, Starzl TE. Liver transplanta-tion in the treatment of primary liver cancer. Hepatogastroen-terology 1990;37:188-93.

26. Llovet JM, Bruix J, Fuster J, et al. Liver transplantation for smallhepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis classificationdoes not have prognostic power. Hepatology 1998;27:1572-7.

27. Bismuth H, Chiche L, Adam R, Castaing D, Diamond T,Dennison A. Liver resection versus transplantation for hepato-cellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg1993;218:145-51.

28. Romani F, Belli LS, Rondinara GF, et al. The role of transplan-tation in small hepatocellular carcinoma complicating cirrhosisof the liver. J Am Coll Surg 1994;178:379-84.

29. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation forthe treatment of small hepatocellular carcinomas in patientswith cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.

30. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepa-tocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does notadversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-403.

31. Cotler SJ, Cotler S, Gambera M, Benedetti E, Jensen DM, TestaG. Adult living donor liver transplantation: perspectives from100 liver transplant surgeons. Liver Transpl 2003;9:637-44.

32. Iwatsuki S, Starzl TE. Role of liver transplantation in the treatmentof hepatocellular carcinoma. Semin Surg Oncol 1993;9:337-40.

33. Otto G, Heuschen U, Hofmann WJ, Krumm HG, Hinz U,Herfarth C. Is transplantation really superior to resection in thetreatment of small hepatocellular carcinoma? Transplant Proc1997;29:489-91.

34. Majno PE, Sarasin FP, Mentha G, Hadengue A. Primary liverresection and salvage transplantation or primary liver transplan-tation in patients with single, small hepatocellular carcinomaand preserved liver function: an outcome-oriented decisionanalysis. Hepatology 2000;31:899-6.

35. Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK, et al. Resection prior to liver

transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg2003;238:885-92.

36. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term survivaland pattern of recurrence after resection of small hepatocellularcarcinoma in patients with preserved liver function: implica-tions for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg2002;235:373-82.

37. Pocard M, Sauvanet A, Regimbeau JM, Duwat O, Farges O,Belghiti J. Limits and benefits of exclusive transthoracic hepa-tectomy approach for patients with hepatocellular carcinoma.Hepatogastroenterology 2002;49:32-5.

38. Sala M, Fuster J, Llovet JM, et al. High pathological risk ofrecurrence after surgical resection for hepatocellular carcino-ma: an indication for salvage liver transplantation. LiverTranspl 2004;10:1294-300.

39. Adam R, Azoulay D, Castaing D, et al. Liver resection as abridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cir-rhosis: a reasonable strategy? Ann Surg 2003;238:508-18.

40. Gores GJ. Hepatocellular carcinoma: gardening strategies andbridges to transplantation. Liver Transpl 2003;9:199-200.

41. Yao FY, Bass NM, Nikolai B, et al. Liver transplantation forhepatocellular carcinoma: analysis of survival according to theintention-to-treat principle and dropout from the waiting list.Liver Transpl 2002;8:873-83.

42. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of sur-gical treatment for early hepatocellular carcinoma: resectionversus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-40.

43. Llovet JM, Sala M, Fuster J, Navasa M, Pons-Renedo F, SoleM. Predictors of drop-out and survival of patients with hepato-cellular carcinoma candidates for liver transplantation.Hepatology 2003;38:733A.

44. Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, et al. Radiofrequency ablationof small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting livertransplantation: a prospective study. Ann Surg 2004;240:900-9.

45. Graziadei IW, Sandmueller H, Waldenberger P, et al.Chemoembolization followed by liver transplantation for hepa-tocellular carcinoma impedes tumor progression while on thewaiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl2003;9:557-63.

46. Hayashi PH, Ludkowski M, Forman LM, et al. Hepatic arterychemoembolization for hepatocellular carcinoma in patientslisted for liver transplantation. Am J Transplant 2004;4:782-7.

47. Maddala YK, Stadheim L, Andrews JC, et al. Drop-out rates ofpatients with hepatocellular cancer listed for liver transplantation:outcome with chemoembolization. Liver Transpl 2004;10:449-55.

48. Kulik L, Abecassis M. Living donor liver transplantation forhepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:277-82.

49. Wiesner RH, Freeman RB, Mulligan DC. Liver transplantationfor hepatocellular cancer: the impact of the MELD allocationpolicy. Gastroenterology 2004;127:261-7.

50. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strate-gy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-24.

51. Vilana R, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Sole M, Rodes J. Tumor sizedetermines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treat-ment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992;16:353-7.

52. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellularcarcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-fre-quency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection.Radiology 2003;228:235-40.

53. Majno PE, Giostra E, Morel P, Hadengue A, Mentha G.Management of hepatocellular carcinoma in the waiting listbefore liver transplantation. J Hepatol 2005;42:134-43.

54. Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperativetransarterial lipiodol chemoembolization on resection andtransplantation for hepatocellular carcinoma in patients withcirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-701.

126

S. Karademir

GiriþHepatoselüler kanser (HCC), karaciðerin en sýkgörülen primer malin tümörüdür ve dünyada heryýl 1 milyona yakýn kiþi HCC nedeni ile kaybe-dilmektedir1. Sýklýkla (>%90) siroz zeminindegeliþen HCC, sirozlu hastalarýnda en önemli ölümsebebidir2. Siroz zemininde geliþmesi ve geç tanýn-masý nedeni ile HCC'de prognoz kötüdür. Bu açý-dan, sirozlu karaciðerlerin görüntüleme yöntem-leri ultrasonografi (US), bilgisayarlý tomografi(BT) veya manyetik rezonans görüntüleme (MR)ve alfa-fetoprotein (AFP) düzeyleri ile yakýn takibiönemlidir3. Herhangi bir tedavinin uygulanmadýðýhasta gruplarýnda ortalama saðkalým 6-9 ay iken4,bu hastalarýn da önemli bir bölümü tümörün iler-lemesinden daha önce, sirozun komplikasyonlarý-na baðlý kaybedilmektedir5.

HCC'nin Doðal SeyriSirotik karaciðerdeki HCC'ler sirotik nodülleriçinde geliþir. Bu geliþme, sýklýkla fokal olarak dis-plastik nodül içinde baþlar ve geniþleyerek selimalanlarý kaplar. Tümör tarafýndan kamçýlanan anjio-genez sayesinde, zengin bir arteriyel kan akýþýsaðlanýr. Tümör, 2-3 cm boyuta eriþtiðinde, iyidiferansiye hücrelerden oluþan ve henüz kapsülleçevrili olup kan damarlarýna invazyon potansiyeligeliþtirmemiþ bir yapýdadýr. Bu boyuttan 5 cm çapadoðru eriþtikçe, mikrovasküler invazyon riski art-makta ve hücre diferansiasyonu kötü yöndedeðiþmektedir6. Örneðin, mikrovasküler invazyonuolanlarda tümörün nüks riski, mikrovaskülerinvazyonu olmayanlara göre 3.5-4 kat daha yüksekiken, makrovasküler invazyon saptandýðýnda burisk 15 kat artmaktadýr. Görüntüleme yöntemlerimakrovasküler invazyonu saptayabilirken, mikro-vasküler invazyonu saptamak ancak tümörün total

121


Sedat Karademir, Dokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fak.,Genel Cerrahi AD, HPB Cerrahi ve Karaciðer NakliBirimi, ÝZMÝR [email protected]

Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer Nakli

Sedat KarademirDokuz Eylül Üniversitesi, Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝZMÝR

Türk HPB

ÖzetÇoðunun siroz zemininde geliþtiði hepatoselüler kanserde (HCC) karaciðer naklinin amacý, hem sirozun hem de kanserin ayný anda has-tadan uzaklaþtýrýlmasýdýr. Edinilen deneyimler, nakil sonrasý prognozun ancak karaciðerde sýnýrlý kalmýþ erken evre HCC ler için "iyi"olduðunu göstermiþtir. Bu grup hastalýk, TNM sýnýflamasýnda evre I ve II (tek tümör ≤5 cm ya da 2-3 tümör hepsi ≤3 cm) olarak tanýmlan-maktadýr. Dünyada ve ülkemizde donor havuzunun kýsýtlý oluþu nedeni ile, birçok HCC'li hasta, nakil listesinde beklerken, ya kaybedilmek-te ya da ilerleyen HCC (evre III ve IV) nedeni küçük tümörün saðkalým avantajýný ve greft bulma þansýný kaybetmektedir. Bu nedenle,tümörün ilerlemesini önleyen tedavi modellerinin (örn. transarteriyel kemoembolizasyon (TAKE), radyofrekans ablasyon (RFA), perkütanalkol enjeksiyonu (PEI), hepatik rezeksiyon) yaný sýra, bekleme süresini kýsaltacak yaklaþýmlarla (örn. canlý vericiden karaciðer nakli, split-greft kullanýmý gibi) risk azaltýlmaya çalýþýlmaktadýr.

Anahtar kelimeler: karaciðer transplantasyonu, hepatoselüler kanser, karaciðer sirozu

Liver transplantation for Hepatocellular Carcinoma

SummarySince the majority of hepatocellular carcinomas (HCC) occur in patients with liver cirrhosis, the goal of liver transplantation for HCCis to eradicate both cirrhosis and tumor at the same time. The data from clinical experience reveal that posttransplant prognosis isfavorable only in those who have early HCC confined to the liver. In accordance with TNM classification, these are stage and IItumors (single nodule <5 cm or 2-3 nodules each <3 cm). However, due to scarce cadaveric donor pool, most of the patients withHCC either die or drop from the waiting list because of tumor progression beyond stage II disease. In addition to the therapieswhich aim to prevent tumor growth (transarterial chemoembolization (TACE), radiofrequency ablation (RFA), percutaneous ethanolinjection (PEI) and liver resection), action is taken to shorten waiting time by using living related or split liver grafts.

Key words: liver transplantation, hepatocellular carcinoma, liver cirrhosis

rezeksiyonu ve histolojik incelenmesi ile mümkün-dür. Bu nedenle, tüm patolojik kriterler arasýnda has-tanýn prognozunu (özellikle de nakil sonrasý) en fazlaetkileyen mikroskopik invazyonu önceden saptamakmümkün olmamaktadýr. Ancak, diðer önemli birparametre olan ve tedavi öncesi ölçülebilen "tümörboyutu" ile mikrovasküler damar invazyonu arasýn-da yakýn bir iliþki olduðu gösterilmiþtir. Tümörboyutu arttýkça (>3 cm) mikrovasküler invazyonriski artmakta, histolojik diferensiasyon kötüleþ-mektedir. Tümör boyutundaki artýþa paralel olaraktümörün ikilenme süresi kýsalarak metastaz potan-siyeli de artar. Önce portal yolla karaciðer içine, dahasonra da karaciðer dýþý alanlara yayýlým gerçekleþir.Bir yýllýk takipte, HCC olgularýnýn %71'indekaraciðer içinde tümör progresyonu, %21'indemakrovasküler invazyon, %9'unda da karaciðer dýþý-na yayýlýmýn meydana geldiði gözlenmiþtir7.

HCC'li hastalarýn klinik seyrini belirleyendiðer bir etken de zeminde yatan sirozun derece-sidir. Sirotik karaciðer, zaman içinde yeni HCCodaklarý geliþtirme riskine sahipken, diðer yan-dan giderek bozulan karaciðer fonksiyonlarý vebuna baðlý geliþen komplikasyonlarla hastalarýnsaðkalýmýný tehdit etmektedir.

Tümörün biyolojik davranýþ özellikleri ve iler-leme þekli, bu hastalarda planlanacak tedavi tipininve hasta seçim kriterlerinin de temelini oluþturmak-tadýr. Tümör yüküne (boyut ve sayý), yerine, damarinvazyonu ve karaciðer dýþý yayýlýmýn olup olma-dýðýna, sirozun etiyolojisine ve karaciðerin fonksiy-onel rezervine göre, HCC'li hastalara, karaciðernakli de dahil olmak üzere, hepatik rezeksiyon,radyo-frekans ablasyon (RFA), trans-arteriyel ke-moembolizasyon (TAKE) veya perkütan alkolenjeksiyonu (PEI) gibi yöntemlerinden bir yadabirkaçý birlikte uygulanabilmektedir.

HCC'de Rezeksiyon Küratif amaçlý hepatik rezeksiyon, HCC'li olgu-larýn ancak %20-25'inde uygulanabilmektedir.Kalan hastalar ise, tümörün ya da altta yatansirozun ileri evrede oluþu nedeni rezeksiyon þan-sýný kaybederler. Birçok seride rezeksiyon sonrasýbildirilen 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %17 ile %50arasýnda deðiþirken8-11 geride kalan sirotik karaci-ðer parçasýnda12,13 tedaviden sonraki ilk 3 yýlda

hastalarýn %47'sinde14, 5 yýlda ise tümünde nüksgeliþmektedir12. Nüksler, karaciðer içi portal venözyayýlým ile oluþan metastazlara ve/veya kalankaraciðer dokusunun ikinci bir primer (multifokal)geliþtirme eðilimine baðlý olduðundan, karaciðernaklinin HCC için en iyi onkolojik yaklaþým ola-caðý düþünülebilir.

HCC'de Karaciðer Naklinin GeçmiþiKaraciðer nakli, ilk uygulanmaya baþlandýðýdönemlerde, rezeke edilemeyen HCC'li olgulariçin büyük bir tedavi fýrsatý olarak deðerlendiril-di15,16. Ancak, nakil sonrasý erken dönemde eldeedilen iyi sonuçlar kalýcý olmayýp hastalarýn çok azbir kýsmýnda kür saðlanabildiði gözlenince, geliþenyüksek nüks ve düþük saðkalým oranlarý ilekaraciðer naklinin rezeke edilebilen HCC'li olgu-larda doðru bir yaklaþým olmadýðý anlaþýlmýþtýr17-24.

Karaciðer dýþýnda yayýlýmý olmayan hasta-larýn, tümör boyutu ve sayýsý ne olursa olsunkaraciðer nakline aday kabul edildiði bu eski seri-lerde, olgularýn %70-80'i ilk 2 yýlda nüks etmiþ, 3yýllýk saðkalým %25'lerin altýna düþmüþtür18,24. Bukötü sonuçlar nedeni ile birçok merkez, HCC’ninvarlýðýný karaciðer nakli için kontrendikasyonolarak kabul etmiþ ve bu hastalarýn nakil aday-lýðýný reddetmiþtir. Yýllar içinde çýkarýlan kara-ciðerlerde saptanan rastlantýsal HCC'lerin nakilsonrasý hasta saðkalýmýný etkilemediði anlaþýlmýþve 1990'larýn ortasýndan itibaren erken evreHCC'de karaciðer naklinin rolünü tekrar gün-deme taþýyan makaleler yayýnlanmýþtýr16,25-29. Bumakalelerde, tümör boyutu ve sayýsý, karaciðernaklinden sonraki uzun ve hastalýksýz saðkalýmýetkileyen en önemli faktörler olarak gösterilmiþ-tir. Örneðin Romani ve ark.28, 5 cm'den küçükHCC'li olgulardaki 1 ve 3 yýllýk saðkalýmsonuçlarýný sýrasý ile %82 ve %71 olarakbildirmiþtir, Bismuth ve ark.27 da karaciðer naklisonrasý 5 yýllýk saðkalým oranlarýný 3 cm'denküçük tümörlerde %66, 5 cm'den büyük tümör-lerde ise %42 olarak bulmuþlardýr. Tümör sayýsýaçýsýndan bakýldýðýnda, 3'den az nodül varlýðýndanakil sonrasý 5 yýllýk %58 olan saðkalým oraný,tümör sayýsý 3'ün üzerine çýktýðýnda %39'adüþmüþtür. Karaciðer naklinde tümör boyutu vemultifokalitenin önemine iþaret eden referans

122

S Karademir

çalýþmalardan biri de Mazzaferro ve ark. tarafýn-dan yayýnlanmýþtýr29. Bu çalýþmada, sirotik kara-ciðerde geliþmiþ küçük HCC'li olgular prospektifolarak seçilmiþ 5 cm'den küçük tek tümör veyaherbiri 3 cm’den küçük 2 veya 3 tümörün saptan-masý durumunda hastalara nakil uygulanmýþtýr.Kriterleri karþýlayan hastalarda, 4 yýllýk saðkalým%85 iken hastalýksýz saðkalým %92 olarak bulun-muþtur. Ayný zaman aralýðýnda, kriterlere uyma-yan daha büyük tümörü olmasýna raðmen kara-ciðer nakli uygulanan hastalardaki 4 yýllýksaðkalým oraný %50, hastalýksýz saðkalým ise%59'dur29. Ancak, Milan kriterlerini fazla kýsýt-layýcý bulan yazarlar, bu boyutlarý aþmýþ hastalar-da uygulanan nakil sonuçlarýnýn da kötü olmadý-ðýný savunmuþlardýr30. Bu geniþletilmiþ sýnýrlara(UCSF kriterleri) göre, hastada tek tümör varlýðýndatümör çapýnýn 6.5 cm'den küçük, 2-3 tümör var-lýðýnda ise toplam çapýn 8 cm'den az olmasý gerek-mektedir. Bu kriterler içinde de, 1 ve 5 yýllýksaðkalým oranlarý sýrasý ile %90 ve %75.2 olarakbulunmuþtur. Bu yazarlar, karaciðer nakli içinadaylýk sýnýrýnýn UCSF kriterlerine belirlenmesidurumunda Milan kriterlerine göre reddedilen olgu-larýn %23'üne nakil þansý doðduðunu ve bu hastalar-da da "iyi" sonuçlarýn alýnabildiðini savunmuþlardýr.Son dönemlerde, kadavra greft bulma þansý hemenhiç olmayan Japonya'da, (Tokyo Üniversitesi)ekstrahepatik yayýlýmý ve damar invazyonu saptan-mayan, her biri 5 cm'den küçük olmak þartý ile enfazla 5 tümöre sahip 61 olguya canlýdan karaciðernakli uygulanmýþtýr. Bu geliþmeler, HCC'dekaraciðer nakli kriterlerinin bir süre daha deðiþerektartýþýlacaðýný göstermektedir.

Ancak, "kýsýtlý sayýda bulunabilen kadavrakaraciðerinin, bu organdan en iyi sonucu alýnabile-cek hastalara nakledilmesi gerektiði" ilkesindenyola çýkarak, HCC için de, kabul edilebilir "iyisonucun" beklendiði alýcý profili çizilmiþtir. Bugüniçin kabul edilmiþ sýnýr Milan kriterleridir. Öyle ki,UNOS, bu grup hastalara kadavra organ beklemelistelerinde ek avantajlar saðlamýþtýr. Ancak, son yýl-larda giderek daha sýk uygulanmaya baþlanan canlývericiden karaciðer nakli, Milan kriterlerine girenya da bu kriterleri aþan HCC'li olgular için yeni biraçýlým saðlamýþtýr. Alýcýlarýn, kiþiselleþmiþ birkaraciðer grefti sayesinde bekleme süresi olmak-sýzýn nakil þansýna eriþtiði canlý vericiden karaciðer

naklinde, saðlýklý bir vericiye de ciddi bir operatifriskin yüklenmiþ olacaðý unutulmamalýdýr. Bugün,HCC'de canlý vericili karaciðer nakli uygulamasýhala tartýþmalýdýr. Vericiye yüklenen riske karþýlýk,alýcýda buna deðecek bir saðkalým beklentisiolmalýdýr. Ancak, hangi saðkalým yüzdesinin buna"deðer" olduðunu söylemek güçtür. Verici, alýcý vecerrah için bu beklenti farklý olacaktýr31. Kadavragreftlerinde olduðu gibi canlý vericili karaciðernaklinde de alýcý seçimi yapýlýrken Milan kriterler-ine sadýk kalýnmasý uygun bir hasta seçim strateji-sidir. Kadavradan naklin hemen hemen olmadýðýJaponya'da, 2005'in ulusal transplant sonuçlarýnýndeðerlendirilmesinde, Milan kriterlerine uyan 172HCC olgusunda, canlý vericili karaciðer nakli son-rasý 1, 3 ve 5 yýllýk saðkalým sonuçlarý %85, %80 ve%77.7 iken, kriterlere uymayan 137'sinde bu oran-lar anlamlý derecede düþük, sýrasý ile %77.7, %60 ve%60 olarak bulunmuþtur. Milan kriterlerini aþmýþolgularda canlý vericiden nakil yapmanýn diðer birsýkýntýsý, olasý "primer non-fonksiyon" veya hepatikarter trombozu karþýsýnda ulusal kadavra havuzun-dan "acil" greft istenebilmesidir. Bu durum gerçek-leþirse, kadavradan nakil için uygun bulunmamýþMilan kriterleri dýþýnda kalan bir HCC olgusunaortak kadavra havuzundan karaciðer saðlanmýþ ola-caktýr. Düþük de olsa, bu senaryonun gerçekleþmeriski vardýr ve bu konu tartýþmalarýn da temelinioluþturmaktadýr.

Rezeksiyon mu, Transplantasyon mu?Ýleri evre HCC'de elde edilen yüksek nükse vekötü saðkalým sonuçlarýndan sonra ilgi, erkenevre HCC'lere yönelmiþ ve doðal olarak darezeksiyon mu yoksa transplantasyon mu sorusugündeme gelmiþtir. Ýhtiyaç duyan herkesekadavradan organ saðlanabilen bir organizasyoniçerisinde yer alsak, akýlcý cevap "transplantasy-on"dur. Çünkü, transplantasyon ile elde edilensaðkalým sonuçlarý, hastalýðýn her evresi içinrezeksiyona göre belirgin olarak daha iyidir32,33.Üç yýllýk saðkalým oranlarý birbirine yakýn(%50'e karþýlýk %47), hastalýksýz saðkalým süre-leri ise transplantasyon uygulanan olgularda an-lamlý olarak daha uzundur (%46'e karþýlýk %27)27.Ayrýca, erken evrede (<3 cm, 1-2 nodül) trans-plantasyon uygulanan hastalardaki 3 yýllýk

123


hastalýksýz saðkalým oranlarý da rezeksiyon uygu-lananlarýnkinden belirgin olarak daha yüksektir(%83'e karþýlýk %18)27.

Transplantasyon rezeksiyona oranla daha avan-tajlý olsa da, kadavra organ baðýþý ülkemizde dahabelirgin olmak üzere tüm dünyada kýsýtlýdýr. Bu da,hastalarýn karaciðer nakline kadar geçecek süredeuygulanacak bir rezeksiyon iþleminden yarar görüpgöremeyecekleri sorusunu da gündeme getirmiþtir.Bu konuda farklý görüþler vardýr. Kimi yazarlaröncelikle küratif amaçlý karaciðer rezeksiyonuuygulamayý, takipte nüks geliþmesi durumunda"kurtarma" amaçlý transplantasyonu savunmak-tadýr34-36. Bu yaklaþýmýn baþarýsý, nüks geliþtiðindehastanýn hala nakil için uygun olabilmesine baðlýdýr.Belghiti ve ark.35, 88 karaciðer nakli olgusunun70'inde primer transplantasyon, 18’inde önce rezek-siyon ve daha sonra nüks geliþmesi üzerine trans-plantasyon (sekonder) uygulamýþlar, her iki grupta-ki mortalite (Primer %6; Sekonder %6) ve mor-bidite (Primer %51; Sekonder %56) oranlarýný eþitbulmuþlardýr. Ancak, yazarlar bu yaklaþýmý, bek-leme listesinde uzun süre kalacak (>1 yýl), karaciðerfonksiyonlarý korunmuþ ve periferik yerleþimli teknodüle sahip hastalar için önermektedirler. Lapa-roskopik ya da transtorasik yolla gerçekleþtirilmesidurumunda rezeksiyonun daha sonraki nakil iþlemi-ni de zorlaþtýrmayacaðýný savunmaktadýrlar37. Tü-mörün bir bütün olarak rezeke edilmesi, tedaviyiplanlamada da faydalý olacaktýr38. Histolojik ince-lemede kötü prognostik faktörlerin (satellit nodül,mikrovasküler invazyon, kötü diferansiasyon ve po-zitif cerrahi sýnýr) saptandýðý hastalar nakil listesinealýnýrken (canlý vericili nakil de dahil), düþük riskprofili gösterenlerin nüks geliþinceye ya da trans-plantasyona ihtiyaç duyuluncaya kadar takipedilmesi önerilmektedir38.

Bunlara ek olarak, yüksek oranda nüks geliþtirmeriskine sahip HCV'li hastalar primer rezeksiyon ye-rine bir an önce nakil listesine alýnmalýdýr.

Bu yazarlarýn aksine, "primer rezeksiyon vesonrasýnda gerekirse sekonder transplantasyon"yaklaþýmýnýn hasta için risk oluþturduðunu belirtenVillejuif grubu, nakil esnasýnda intraoperatif kana-ma dahil birçok komplikasyon ve operatif mortal-ite oranlarýnýn (Pri, %2.1; Sek,%23.5) arttýðýný,bunun da karaciðer naklinin rezeksiyona olansaðkalým üstünlüðünü yok ettiðini iddia etmekte-

dir39. Primer rezeksiyon sonrasý geliþen nükslerin,yerleþim ve yayýlým açýsýndan nakile uygunolmadýðý, hastalarýn çoðunun bu nedenle nakil þan-sýný yitirdiði görülmüþtür39. Ayrýca, bu seride, uzundönemdeki nüks geliþme oranlarý, sekonderkaraciðer naklinde primerlere oranla belirginolarak yüksek bulunmuþtur (%18'e karþýlýk %54).

Bekleme süresinin 1 yýldan uzun olduðu erkenevre sirozlu hastalarda primer karaciðer rezeksiyo-nun maliyet olarak etkin bir giriþim olduðunu iddiaeden çalýþmalar olsa da, sonuç olarak transplantas-yonu bekleyen kiþilerde, yalnýzca neoadjuvanamaçlý majör bir cerrahi giriþim uygulanmasý nakilmerkezleri arasýnda pek kabul görmemektedir40.

Kadavra Beklerken Geçen SüredeListeden Düþme Riskinin Azaltýlmasý Bekleme süresi uzadýkça tümörün boyutsal artýþý-na paralel olarak damar invazyon riski artarken,transplantasyondan beklenen yarar kaybedilir.Kriterlerin ötesine geçtikleri için, HCC'li hasta-larýn %2 ila %4'ü bekleme listesinden düþer41,42.Son 6 ay içinde, %50'den fazla boyut artýþý ve200 ng/ml'den daha yüksek AFP deðeri gösteren-lerin %23'ü 6 ay, %52'si ise 1 yýl sonunda listedendüþerken, bu tümör progresyonunu göstermeyen-lerdeki oran yalnýzca %3'tür43. Bu nedenle,tümöre hiçbir tedavi uygulanmayabileceði gibi42,PEI, RFA44 ve TAKE45-47 yardýmý ile tümörbüyümesi kontrol altýnda tutulmaya çalýþýlabilir.

Karaciðer Naklinin HýzlandýrýlmasýBekleme süresinin kýsa tutulmasý, bekleme listesin-den düþme probleminin en basit çözümüdür. Budurumda tümöre yönelik herhangi bir tedavi uygu-lamak gerekmez. Canlý vericiden karaciðer nakli bunoktada popülarite kazanmýþtýr. Ancak bu yak-laþýmýn avantajlarý kadar dezavantajlarý da vardýr.Tümörün biyolojik davranýþýnýn da gözlemlenmesiaçýsýndan yararlý olan bekleme süresi atlandýðýnda,listeden düþme riskini, gelecekteki nakil sonrasýnüks geliþimine býrakmýþ oluruz. Farklý beklemesürelerindeki nakillerin karþýlaþtýrýldýðý bir yayýnda,kýsa bekleme süreli alýcýlardaki nüks oranlarýnýn,uzun bekleme süreli alýcýlardakine göre hem küçükhem de büyük çaplý tümör gruplarý için daha yüksekolduðu görülmüþtür48.

124

S Karademir

UNOS, ek puanlar vererek erken evre HCC’lihastalara öncelik tanýmakta, bekleme sürelerinikýsaltmaktadýr. Ancak son yýllarda bu yöntemin debirçok sakýncalarý olduðu görülmüþtür. Bunlardanbiri de evre I tümörlü (<2 cm'lik tek tümör) hasta-larýn %31'inin eksplant karaciðerlerinde kansersaptanmamasýdýr. Bu nedenle, UNOS 1999'dan beriuyguladýðý erken evre HCC'leri destekleme kararýnýgözden geçirmekte49, evre I'e verilen desteðin kal-dýrýlmasý ya da tanýyý destekleyen test sayýsýný arttýr-mayý planlamaktýr. Halen en uygun bekleme süresidiye bir þey tanýmlanmamýþ olsa da, tümöre baðlýdeðiþikliklerin en az hissedilebileceði uygun bek-leme süresi olarak 6 ay kabul edilmektedir50.

Bekleme Süresinde UygulanabilecekAblasyon Yöntemleri (TAKE, RFA ve PEI)Üç cm'den küçük tümörler için daha etkin olduðubilinen PEI51, göreceli olarak non-invaziv vedüþük maliyetli olmasýna raðmen, birkaç keztekrar gerektirmesi nedeni ile yerini tek seanslýetkin ablasyon yöntemi olarak popülarize edilenRF'ye býrakmýþtýr. Uygulanýþ tekniði nedeni iletümör ekme riski açýsýndan sorgulanan RF ileyapýlan randomize kontrollü bir çalýþmada, ikiyýllýk takip sonucu iðne hattýnda tümör geliþimisaptanmamýþtýr52. Ancak RF uygulanan alanýnçevresinde, yaþayan tümör hücrelerinin kala-bilme riski hala tartýþýlmaktadýr. Kimi merkezler,RF'yi, 6 aydan daha fazla bekleme riski olanhastalarýn hipovasküler lezyonlarýnda uygula-mayý diðerlerini ise TAKE ile tedavi etmeyiyeðlemektedir53.

TAKE, bir çok ekip tarafýndan kullanýlmýþ45-47

ancak nakil sonrasý saðkalým sonuçlarýna olumlubir etkisi gösterilememiþtir54. Nakil sonrasý prog-nozu belirleyen okült ekstrahepatik tümörlerinTAKE'den etkilenmiyeceði düþünülerek, 6 aydankýsa bekleme süresi olan hastalarda TAKE öneril-memektedir. Daha uzun beklemeyecek olgulardaise tümör nekrozu saðlayarak hastanýn beklemelistesinde kalmasýna yardýmcý olmasý nedeni ileuygulanmaktadýr47,54. Bunun yanýnda, Milan kri-terlerini aþmýþ hastalarda da TAKE ile evre ger-ilemesi saðlanabilmekte, Milan kriterleri içineçekilebilen olgularýn 6 ay stabil kalmalarý duru-munda tekrar nakil listesine alýnmalarý mümkün

olmaktadýr50. Ancak, evre küçültülerek nakledilenhastalardaki saðkalým sonuçlarý tartýþmalý olupolumlu etkisinin yanýnda kötü saðkalým sonuçlarýbildiren yayýnlar da mevcuttur45. Özet olarak,karaciðer nakli, erken evre HCC'li sirotik hasta-larda bariz bir saðkalým avantajýna sahiptir.Ancak, kadavra baðýþýnýn kýsýtlý oluþu beklemesürelerini uzatmakta, bu süre içinde ilerleyentümör, hem saðkalým avantajýný hem de hastanýnnakil olabilme þansýný ortadan kaldýrmaktadýr.RFA, PEI, TAKE ve rezeksiyon gibi iþlemlertümör geliþimini önlemeye yönelik uygulanýrken,son yýllarda artan canlýdan karaciðer nakilleri debu çabaya, organ bekleme süresini kýsaltarakyardýmcý olmaktadýr.

Kaynaklar1. Hu KQ, Tong MJ. The long-term outcomes of patients with com-

pensated hepatitis C virus-related cirrhosis and history of parenter-al exposure in the United States. Hepatology 1999;29:1311-6.

2. Tong MJ, el Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes aftertransfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.

3. Pateron D, Ganne N, Trinchet JC, Aurousseau MH, Mal F, MeiclerC et al. Prospective study of screening for hepatocellular carcino-ma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994;20:65-1.

4. Barbara L, Benzi G, Gaiani S, Fusconi F, Zironi G, Siringo S et al.Natural history of small untreated hepatocellular carcinoma in cir-rhosis: a multivariate analysis of prognostic factors of tumorgrowth rate and patient survival. Hepatology 1992;16:132-7.

5. Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Tsukamoto T,Hamba H et al. Clinical significance of prior hepatitis B virusinfection in patients with hepatitis C virus-related hepatocellu-lar carcinoma. Cancer 1999;86:793-8.

6. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H, Tomimatsu M, Okazaki N,Hasegawa H et al. Natural history of hepatocellular carcinomaand prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients.Cancer 1985;56:918-28.

7. Llovet JM, Bustamante J, Castells A, Vilana R, Ayuso MC, SalaM et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellularcarcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeu-tic trials. Hepatology 1999;29:62-7.

8. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W, Blumgart LH. An analysis of 412cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg1999;229:790-9.

9. Hemming AW, Greig PD, Langer B. Current surgical managementof primary hepatocellular carcinoma. Adv Surg 1999;32:169-92.

10. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, Schwartz M. Treatment of hepa-tocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of livertransplantation. Ann Intern Med 1998;129:643-53.

11. Philosophe B, Greig PD, Hemming AW, Cattral MS, Wanless I,Rasul I et al. Surgical management of hepatocellular carcinoma:resection or transplantation? J Gastrointest Surg 1998;2:21-7.

12. Belghiti J, Panis Y, Farges O, Benhamou JP, Fekete F.Intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carci-noma complicating cirrhosis. Ann Surg 1991;214:114-7.

13. Bismuth H, Houssin D, Ornowski J, Meriggi F. Liver resectionsin cirrhotic patients: a Western experience. World J Surg1986;10:311-7.

14. Fuster J, Garcia-Valdecasas JC, Grande L, Tabet J, Bruix J,

125


Anglada T et al. Hepatocellular carcinoma and cirrhosis.Results of surgical treatment in a European series. Ann Surg1996;223:297-302.

15. Van Thiel DH, Carr B, Iwatsuki S, Selby RR, Fung JJ, StarzlTE. The 11-year Pittsburgh experience with liver transplanta-tion for hepatocellular carcinoma: 1981-1991. J Surg OncolSuppl 1993;3:78-82.

16. Bismuth H, Majno PE, Adam R. Liver transplantation for hepa-tocellular carcinoma. Semin Liver Dis 1999;19:311-22.

17. Olthoff KM, Millis JM, Rosove MH, Goldstein LI, RammingKP, Busuttil RW. Is liver transplantation justified for the treat-ment of hepatic malignancies? Arch Surg 1990;125:1261-6.

18. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG, Yokoyama I, Demetris AJ,Todo S et al. Hepatic resection versus transplantation for hepa-tocellular carcinoma. Ann Surg 1991;214:221-8.

19. Pichlmayr R. Is there a place for liver grafting for malignancy?Transplant Proc 1988;20: 478-82.

20. Hart J, Busuttil RW, Lewin KJ. Disease recurrence followingliver transplantation. Am J Surg Pathol 1990;14:79-91.

21. O'Grady JG, Polson RJ, Rolles K, Calne RY, Williams R. Livertransplantation for malignant disease. Results in 93 consecutivepatients. Ann Surg 1988;207:373-9.

22. Ringe B, Wittekind C, Bechstein WO, Bunzendahl H,Pichlmayr R. The role of liver transplantation in hepatobiliarymalignancy. A retrospective analysis of 95 patients with partic-ular regard to tumor stage and recurrence. Ann Surg1989;209:88-98.

23. Jenkins RL, Pinson CW, Stone MD. Experience with transplan-tation in the treatment of liver cancer. Cancer ChemotherPharmacol 1989;23:104-9.

24. Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic can-cers of the liver. Surgery 1991;110:726-34.

25. Yokoyama I, Todo S, Iwatsuki S, Starzl TE. Liver transplanta-tion in the treatment of primary liver cancer. Hepatogastroen-terology 1990;37:188-93.

26. Llovet JM, Bruix J, Fuster J, et al. Liver transplantation for smallhepatocellular carcinoma: the tumor-node-metastasis classificationdoes not have prognostic power. Hepatology 1998;27:1572-7.

27. Bismuth H, Chiche L, Adam R, Castaing D, Diamond T,Dennison A. Liver resection versus transplantation for hepato-cellular carcinoma in cirrhotic patients. Ann Surg1993;218:145-51.

28. Romani F, Belli LS, Rondinara GF, et al. The role of transplan-tation in small hepatocellular carcinoma complicating cirrhosisof the liver. J Am Coll Surg 1994;178:379-84.

29. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation forthe treatment of small hepatocellular carcinomas in patientswith cirrhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.

30. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, et al. Liver transplantation for hepa-tocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does notadversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-403.

31. Cotler SJ, Cotler S, Gambera M, Benedetti E, Jensen DM, TestaG. Adult living donor liver transplantation: perspectives from100 liver transplant surgeons. Liver Transpl 2003;9:637-44.

32. Iwatsuki S, Starzl TE. Role of liver transplantation in the treatmentof hepatocellular carcinoma. Semin Surg Oncol 1993;9:337-40.

33. Otto G, Heuschen U, Hofmann WJ, Krumm HG, Hinz U,Herfarth C. Is transplantation really superior to resection in thetreatment of small hepatocellular carcinoma? Transplant Proc1997;29:489-91.

34. Majno PE, Sarasin FP, Mentha G, Hadengue A. Primary liverresection and salvage transplantation or primary liver transplan-tation in patients with single, small hepatocellular carcinomaand preserved liver function: an outcome-oriented decisionanalysis. Hepatology 2000;31:899-6.

35. Belghiti J, Cortes A, Abdalla EK, et al. Resection prior to liver

transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg2003;238:885-92.

36. Poon RT, Fan ST, Lo CM, Liu CL, Wong J. Long-term survivaland pattern of recurrence after resection of small hepatocellularcarcinoma in patients with preserved liver function: implica-tions for a strategy of salvage transplantation. Ann Surg2002;235:373-82.

37. Pocard M, Sauvanet A, Regimbeau JM, Duwat O, Farges O,Belghiti J. Limits and benefits of exclusive transthoracic hepa-tectomy approach for patients with hepatocellular carcinoma.Hepatogastroenterology 2002;49:32-5.

38. Sala M, Fuster J, Llovet JM, et al. High pathological risk ofrecurrence after surgical resection for hepatocellular carcino-ma: an indication for salvage liver transplantation. LiverTranspl 2004;10:1294-300.

39. Adam R, Azoulay D, Castaing D, et al. Liver resection as abridge to transplantation for hepatocellular carcinoma on cir-rhosis: a reasonable strategy? Ann Surg 2003;238:508-18.

40. Gores GJ. Hepatocellular carcinoma: gardening strategies andbridges to transplantation. Liver Transpl 2003;9:199-200.

41. Yao FY, Bass NM, Nikolai B, et al. Liver transplantation forhepatocellular carcinoma: analysis of survival according to theintention-to-treat principle and dropout from the waiting list.Liver Transpl 2002;8:873-83.

42. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of sur-gical treatment for early hepatocellular carcinoma: resectionversus transplantation. Hepatology 1999;30:1434-40.

43. Llovet JM, Sala M, Fuster J, Navasa M, Pons-Renedo F, SoleM. Predictors of drop-out and survival of patients with hepato-cellular carcinoma candidates for liver transplantation.Hepatology 2003;38:733A.

44. Mazzaferro V, Battiston C, Perrone S, et al. Radiofrequency ablationof small hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients awaiting livertransplantation: a prospective study. Ann Surg 2004;240:900-9.

45. Graziadei IW, Sandmueller H, Waldenberger P, et al.Chemoembolization followed by liver transplantation for hepa-tocellular carcinoma impedes tumor progression while on thewaiting list and leads to excellent outcome. Liver Transpl2003;9:557-63.

46. Hayashi PH, Ludkowski M, Forman LM, et al. Hepatic arterychemoembolization for hepatocellular carcinoma in patientslisted for liver transplantation. Am J Transplant 2004;4:782-7.

47. Maddala YK, Stadheim L, Andrews JC, et al. Drop-out rates ofpatients with hepatocellular cancer listed for liver transplantation:outcome with chemoembolization. Liver Transpl 2004;10:449-55.

48. Kulik L, Abecassis M. Living donor liver transplantation forhepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004;127:277-82.

49. Wiesner RH, Freeman RB, Mulligan DC. Liver transplantationfor hepatocellular cancer: the impact of the MELD allocationpolicy. Gastroenterology 2004;127:261-7.

50. Bruix J, Llovet JM. Prognostic prediction and treatment strate-gy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002;35:519-24.

51. Vilana R, Bruix J, Bru C, Ayuso C, Sole M, Rodes J. Tumor sizedetermines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treat-ment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992;16:353-7.

52. Lencioni RA, Allgaier HP, Cioni D, et al. Small hepatocellularcarcinoma in cirrhosis: randomized comparison of radio-fre-quency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection.Radiology 2003;228:235-40.

53. Majno PE, Giostra E, Morel P, Hadengue A, Mentha G.Management of hepatocellular carcinoma in the waiting listbefore liver transplantation. J Hepatol 2005;42:134-43.

54. Majno PE, Adam R, Bismuth H, et al. Influence of preoperativetransarterial lipiodol chemoembolization on resection andtransplantation for hepatocellular carcinoma in patients withcirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-701.

126

S Karademir

Genel BilgilerHepatoselüler karsinom (HCC) en sýk rastlanan pri-mer karaciðer habis tümörüdür. Hastalarýn çoðun-luðunda (%60-90) tümör kronik karaciðer hastalýðýzemininde izlenir. Hepatit B, C, alkol kullanýmýna se-konder siroz, primer hemokromatoz, tirosinemi veaflatoksin bilinen HCC oluþturucularýdýr. Alfa-feto-protein (AFP) hastalarýn %75-90'ýnda yükselerekhastalýðýn taný ve takibinde yararlý bir belirteç olur1.

Hastalýðýn soliter nodüler, multifokal nodüler vediffüz infiltran makroskopik formlarý mevcuttur(Resim 1). Nodüler formda lezyon komþuluðundakisýkýþmýþ parenkimal damarlar, kollajen ve retikulumlifleri yalancý bir kapsül oluþturur. Ýnfiltran formdaportal venüller tümöral sinüsoidlerle iþtiraklýdýr.Sýklýkla portal ven ve/veya hepatik ven invazyonu,lümen içi tümör trombüsü görülür1,2. Nadiren safrayolu invazyonu görülebilir.

112


Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak.,Radyodiagnostik AD, Ý[email protected]

Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi

Ýzzet Rozanes, Koray Güven, Bülent AcunaþÝstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Radyodiagnostik AD, ÝSTANBUL

Türk HPB

ÖzetHepatoselüler karsinom en sýk rastlanan primer karaciðer tümörüdür. Hastalarýn çoðunluðunda tümör kronik karaciðer hastalýðý ze-mininde izlenir. Kronik karaciðer hastalýðý zemininde geliþen hepatoselüler karsinomlarýn önemli bir kýsmýnda radyolojik bulgularkarakteristik olduðundan biyopsiye gerek kalmayabilir. Radyolojik bulgularý karakteristik olmayan hastalarda düþük komplikasyonoranlarý ile perkütan biyopsi yapýlabilir. Hepatoselüler karsinomda en etkin tedavi cerrahi rezeksiyon ya da transplantasyondur. Ancakaltta yatan kronik karaciðer hastalýðý ya da donör organ kýsýtlýlýðý nedeniyle hastalarýn çoðunluðuna cerrahi rezeksiyon yapýlamaz.Perkütan etanol enjeksiyonu, kemoembolizasyon ve radyofrekans ablasyonu inoperabl hastalarda hayat kalitesini ve sürviyi arttýranminimal invaziv tedavi yöntemleridir.

Anahtar kelimeler: hepatoselüler karsinom (HCC), giriþimsel radyoloji, kemoembolizasyon

Radiology of Hepatocellular Carcinoma

SummaryHepatocelular carcinoma is the most frequent primary liver malignancy. Most of the patients with hepatocelular carcinoma haveconcomitant chronic liver disease. Radiological findings in these patients are usually characteristic and biopsy may not be indi-cated. Biopsy can be performed in patients with non characteristic findings with minimal complication rates. Surgery or transplan-tation is the most effective therapy in hepatocelular carcinoma. However the majority of patients can not undergo surgery sec-ondary to the underlying liver disease or donor organ restrictions. These patients can be palliated with minimal invasive tech-niques like percuatenous ethanol injection, chemoembolisation and radiofrequency ablation.

Key words: hepatocelluler carcinoma (HCC), interventional radiology, chemoembolization

Resim 1. a) Kontrastlý BT ile yoðun periferik kontrast tutan nodüler HCC. b) Kjoronal planda kontrastlý BT ile multifokal nodülerHCC. c) Kontrastlý BT ile diffüz infiltran HCC. Portal ven lumeninde trombüs ok ile iþaretlenmiþtir

a b c

Radyolojik Bulgular Hastalýk sýklýkla kronik karaciðer hastalýðý zeminindeizlenir ve bu nedenle de görülen nodüller yüksekmalignite þüphesi taþýr. Ancak kronik karaciðer hasta-lýðýnda karaciðerde HCC dýþý sirotik nodüller debulunabileceðinden ayýrýcý taný yapmak gerekir.

Ultrasonografi (US) Noninvaziv ve nispeten ekonomik olmasý nedeniyleUS, HCC tanýsýnda yaygýn olarak kullanýlmaktadýr.HCC mevcudiyetinde US ile çevre parenkime göredüþük ya da yüksek ekolu, homojen ya da heterojennodüler kitle izlenir. Kitle keskin ya da belirsiz kon-turlu olabilir. Bazen kitle etrafýnda halo saptanabilir.Karaciðer transplantasyonu geçiren 200 hastayý kap-sayan bir araþtýrmada sirotik karaciðerlerde ultra-sonografinin tümör saptama sensitivitesi %45 bulun-muþtur. Spesifite %98 bulunduðundan sirotik hastadaultrasonografi ile saptanan nodüller aksi kanýtlanýn-caya kadar malign kabul edilmelidir2. Doppler USincelemede lezyon genelde pulsatil arteryel Dopplersinyalinden zengin bir bölge olarak izlenir. Lezyondamarlarýndan arteryo-venöz þant kaynaklý yüksekhýzlý Doppler sinyalleri elde edilebilir. Tümörnodülünü çevreleyen ince damarlardan oluþan bir"sepet" paterni ve lezyon içine girip dallanan tümördamarlarý görünümü karakteristikdir.

Bilgisayarlý Tomografi (BT) Karýn patolojilerinde en sýk kullanýlan modaliteolan BT, HCC tanýsýnda da yaygýn olarak kul-

lanýlmaktadýr. BT teknolojisi son yýllarda önemliaþamalar kaydetmiþtir. 90'lý yýllarýn baþlarýndakullanýlmaya baþlanan spiral BT teknolojisi ve2000'li yýllarda kullanýlmaya baþlanan multide-tektör (MDBT) teknolojisi sayesinde, intravenözkontrast enjeksiyonu sonrasý karaciðerde hepatikarter perfüzyon fazýný ve daha sonra portal venperfüzyon fazýný görüntülemek mümkün olmak-tadýr. Ayrýca MDBT ile intravenöz kontrastlý BTanjiografi yapýlarak hepatik arter ve portal venin3 boyutlu görüntülenmesi mümkün olmaktadýr.

HCC lezyonlarýnýn yaklaþýk %90'ý hipervaskülerolup, arteryel fazda karaciðer dokusundan dahayoðun boyanmasýyla seçilebilirler. Daha sonra por-tal fazda özellikle küçük lezyonlar, karaciðerdokusuyla izodens hale gelip gözden kaçabilirler.Arteryel fazda görüntü alýnmasýna dikkat edilmedenyapýlan rutin BT incelemelerinin, siroz zeminindeHCC saptama duyarlýlýðý %68 bulunmuþtur. Multi-fazik incelemelerde duyarlýlýk %80'i bulunmaktadýr.Lezyonlarýn yaklaþýk %50'sinde, arteryel fazda incebir çizgi halinde boyanan, daha sonra portal fazdaizodens hale gelen bir "yalancý kapsül" seçilebilir.Anjiografi yolu ile hepatik artere 10cc lipiodol(yaðda eriyen kontrast madde) enjeksiyonundan 2-4 hafta sonra yapýlan kontrastsýz BT inceleme-lerinde 0.5 cm çapa kadar tümör nodülleri yoðunhiperdens odaklar halinde saptanabilir2-5.

Manyetik Rezonans Görüntüleme (MR)MR yumuþak doku çözünürlüðü en yüksek olanradyolojik seçenektir. Yüksek manyetik alan gücü

113


Resim 2. a) T1 aðýrlýklý MR'da 5. segmentte 4 cm çaplý yüksek sinyalli displastik nodülde yaklaþýk 5 mm çaplý düþük sinyallinodül içi nodül görünümü b) T2 aðýrlýklý MR'da nödül içi nodülde yüksek sinyal okla iþaretlenmiþtir.

a b

olan (1.5T) sistemler ile nefes tutmalý çekimleryapýlarak karýn içi solid organlarýn ayrýntýlý incele-meleri mümkün olmaktadýr. Gadolinum-DTPA kon-trast maddesi kullanýlarak BT'de olduðu gibi arteryelve portal faz perfüzyon incelemeleri yapýlabilmekte-dir. Ayrýca Gadolinum-DTPA kontrast enjeksiyonusýrasýnda, hepatik arter ve portal ven MR anjiografigörüntülerine ek olarak safra yollarýna özgü baþka birkontrast madde kullanmaksýzýn MR kolanjiyografigörüntüleri elde etmek mümkündür.

MR ile HCC'lerin çoðunluðunda T1 aðýrlýklýincelemede düþük sinyal, T2 aðýrlýklý incelemedeyüksek sinyal izlenir. HCC'lerin yaklaþýk %25'indeyaðlý dejenerasyon ve lezyon içi kanama nedeniyleT1 yüksek sinyal izlenebilir (Resim 2). Bu durumgenellikle iyi diferansiye (Edmondson Grade 1) tü-mörlerde görülür. Ýyi diferansiye tümörler ayrýca T2sekansýnda karaciðer ile izodens olarak da izlenebilir-ler. Bu durumda arteryel fazda lezyonun yoðun bo-yanmasý kriteri ile taný konabilir. Arteryel fazda bo-yanýp portal fazda izodens hale gelerek oluþan"yalancý kapsül" görünümü, hipervasküler olmayan(%10) tümörlerin tanýsýnda en iþe yarayan kriterdir3-5.

Retiküloendotelyal sistem için spesifik MRkontrast madde (süperparamanyetik demir oksit)ve hepatosit için spesifik kontrast maddeler(mangafodipir) HCC tanýsýnda rutin olarak kul-lanýlmamaktadýr. Her iki kontrast madde bazýözel durumlarda yararlý olabilir.

Fibrolameller Hepatoselüler KarsinomFibrolameller HCC tüm HCC'lerin %1-9'unu oluþtu-rur. Daha genç bir hasta popülasyonunda ve çoðun-lukla hastalýksýz karaciðer parankimi zeminindeizlenir. Tümör çoðunlukla soliterdir ve AFP normal-dir. Lezyonlarýn çoðunluðunda fibröz septa izlenir.Bu özelliði ile fibrolameller HCC fokal nodülerhiperplazi (FNH) ile karýþtýrýlabilir (Resim 3). FNHkontrastsýz US, BT ve MR incelemelerinde normalkaraciðer dokusuna yakýn olan ekojenitesi, dansitesive MR sinyali ile karaciðerden farklý, heterojen eko,dansite ve MR sinyali gösteren fibrolamellerHCC'den ayrýlýr. Ayrýca fibrolameller HCC'nin fibrözkapsülü T1 ve T2 aðýrlýklý incelemelerde az miktardahidrojen protonu içerdiðinden düþük sinyal gösterir.Buna karþýlýk FNH skarý damar içeriði ve ödemnedeniyle T2 yüksek sinyal gösterir. FNH skarý BTve US ile saptanabilen noktasal kalsifikasyonlar içe-rebilir. Fibrolameller HCC kitlesi santral skarý hariçkontrastlý BT ve MR incelerinde arteryel fazda yoðunve heterojen kontrast tutar. Portal fazda lezyon dan-sitesi/sinyali düþer; lezyon ile normal parenkimarasýndaki dansite/sinyal gradienti azalýr.

Hepatoselüler Karsinomda GiriþimselRadyolojiPerkutan BiyopsiÝþlem öncesi biyopsi endikasyonu gözden geçirilme-lidir. Kronik karaciðer hastalýðý zemininde izlenenHCC'lerde BT ya da MR ile arteryel fazda hiper-

114

Ý. Rozanes ve ark.

Resim 3. a) Kontrastlý BT ile sað lobu dolduran fibrolameller HCC. Santral skar kýsmen kalsifik. Sað mammaria interna loju veretroperitonda lenfadenopatiler mevcut. b) T2 aðýrlýklý MR ile sol lobu dolduran fibrolameller HCC. Santral skarda düþük sinyalizlenmekte.

a b

vasküler nodüler lezyon saptanmýþ ise ve AFP deðeriyüksek ise biyopsi gereksiz olabilir. Hemanjiom vefokal nodüler hiperplazi (FNH) MR bulgularý karak-teristik olup söz konusu lezyonlarýn biyopsisi gerek-sizdir. Bunlarýn dýþýnda cerrahi giriþim düþünülmekteise tümör yayýlmasýný göz önünde tutarak biyopsidenkaçýnýlmalýdýr. Düzeltilemeyecek koagülopati, ko-opere olmayan hasta ve lezyona saðlam parenkimdengeçilerek ulaþýlabilen güvenli traktusun mevcutolmama hali kesin kontrendikasyonlardýr. Ýþlem ön-cesi hastanýn allerji öyküsü, kullandýðý ilaçlar ve kro-nik hastalýklarý sorgulanmalýdýr. Biyopsi öncesi pro-trombin zamaný (PT ve INR), aktive parsiyel trombo-plastin zamaný (APTT) ve trombosit sayýsý kontroledilmelidir. Biyopsi US, BT ya da MR kýlavuzluðun-da yapýlabilir. Ýþlemin real-time takip edilebildiði USkýlavuzluðuyla yapýlan biyopsi için yeterli deneyimmevcut ise tercih edilmelidir. Biyopsi iþlemi, 19Gveya daha ince iðnelerin kullanýldýðý ince iðne aspi-rasyon biyopsisi (ÝÝAB) ya da 18G veya daha kalýniðnelerin kullanýldýðý doku biyopsisi þeklinde yapýla-bilir. Ýnce iðne kullanýmýnýn komplikasyon riskiniazalttýðý bilinmektedir. Deneyimli sitopatolog mev-cudiyetinde HCC ve primeri bilinen metastazlardaÝÝAB genellikle yeterli olmaktadýr. Selim lezyonlardave lenfoma þüphesi mevcudiyetinde doku biyopsisitercih edilemelidir. Ýþlem sonrasý hasta kanama vepnömotoraks yönünden takip edilmelidir. Yarým saat-lik takip sonrasý kanama izlenmeyen ve þikayetiolmayan hastalar problem çýkmasý durumunda neyapacaklarý ve nereye baþvuracaklarý açýkça anla-týlarak taburcu edilebilir.

Habis hastalýklarda perkutan biyopsinin doðrutaný deðeri doku biyopsilerinde %90-100, ince iðneaspirasyon biyopsilerinde %60-84 olarak bildiril-miþtir. Selim lezyonlarda doðru taný deðeri %65 dir.Mortalite % 0.004-031 arasý bildirilmiþtir. En önemlimortalite nedeni hemorajidir7.

Hepatoselüler Karsinom TedavisindeCerrahi Dýþý YöntemlerYýlda 1.2 milyon rastlanma sýklýðýyla hepatoselülerkarsinom kanser iliþkili mortalitenin dünyada en sýkgörülen nedenidir. Hepatoselüler karsinom (HCC)ortalama 2-6 aylýk sürvisi ile kötü prognozlu bir has-talýktýr. Hastalýklýsýz sürvi saðlamakta en yararlý yön-tem cerrahi rezeksiyondur. Ancak hastalarýn ancak

%15 kadarý altta yatan kronik karaciðer hastalýðý vemultisentrik tümörler nedeniyle cerrahi rezeksiyonadayý olabilmektedir. Rezeksiyon adayý olmayan has-talarda karaciðer transplantasyonu yapýlabilmektedir.Ancak bu yöntem de, kýsýtlý organ sayýsý ve yüksekrekurrens-metastaz riski nedeniyle, sýnýrlý sayýda has-taya uygulanabilmektedir. Ýntravenöz kemoterapi veradyoterapi sonuçlarý HCC'de yüz güldürücü deðil-dir. %20-25 hastada yanýt izlenmekte ancak sürvideartýþ saptanmamaktadýr.

Standart tedavilerin az sayýda hastaya uygu-lanabilmesi nedeniyle, HCC tedavisinde giriþim-sel radyolojik yöntemler yaygýn olarak kullanýl-maktadýr. Bu yöntemler intraarteryel tedaviler velezyon içine direkt uygulanan ablativ tedavilerolmak üzere iki ana kategoride sýnýflandýrýlabilir.Giriþimsel radyolojik tedaviler, karaciðer fonk-siyonel rezervini olumsuz etkilemediðinden bird-en fazla kere uygulanabilirler. Tedaviler çoðuzaman ayaktan uygulanýr ya da hasta hastenedekýsa süre kalýr. Söz konusu yöntemler batý ülke-lerinin þartlarýnda klasik cerrahi yöntemlerlekarþýlaþtýrýldýðýnda ekonomik olarak avantajlýkabul edilirler7. Ancak ülkemiz þartlarýnda ithalmalzeme baðýmlýlýðý nedeniyle bu durum herzaman böyle deðildir.

Hasta HazýrlýðýGiriþimsel radyolojik HCC tedavi yöntemleri cer-rahi adayý olmayan hastalara alternativ olaraksunulmalýdýr. Endikasyonlarýn, karaciðer hasta-lýklarýnda uzmanlaþmýþ medikal, cerrahi ve rad-yoloji uzmanlarýný da kapsayan bir kurul tarafýn-dan deðerlendirilmesi etik olarak en uygun yön-temdir. Karaciðer fonksiyonel rezervi biyokim-yasal yöntemlerle deðerlendirilmeli ve iþleminriskleri ve iþlemden beklentiler hasta ve yakýnlarýile ayrýntýlý olarak tartýþýlmalýdýr.

A) KemoembolizasyonCerrahi rezeksiyon ve karaciðer transplantasyonu,karaciðerin primer ve sekonder tümörlerinde kür içinmevcut iki tedavi opsiyonudur. Ancak taný esnasýndahastalýðýn ileri evrede olmasý, yetersiz hepatik rezervveya diðer hastalýklarýn mevcut olmasý nedeniylehastalarýn sadece % 10-15'ine bu tedavi yöntemleriuygulanabilmektedir. Bu tedavi yöntemlerinin uygu-

115


lanamadýðý hastalarda yapýlacak sistemik kemoterap-inin baþarý oranýnýn düþük olmasý, karaciðere yönelikrejyonel tedavi yöntemlerinin geliþmesine yolaçmýþtýr. Bunlar kimyasal (alkol, asetik asit), termal(radiofrekans ablasyon, mikrodalga, laser, yüksekyoðunluklu, odaklanmýþ ultrason) ablasyon yöntemle-ri ve transarteryel kemoembolizasyondur (TAKE)7-9.TAKE bu yöntemlerin içinde en sýk kulanýlanýdýr.

Kemoembolizasyon terimi yaðlý bir kontrast maddeolan lipiodol ile emülsifiye edilmiþ kemoterapötikajanlarýn ve embolizan maddelerin tümörü besleyenartere direkt olarak verilmesini ifade etmektedir.Kemoterapötik ajanlar tümörü tahrip ederken embo-lizasyon tümör üzerinde iskemik etki yaratýr, ilaç kli-rens hýzýný yavaþlatýr ve tümör hücreleri ile kemotera-pötik ilaçlarýn temas süresini artýrýr.

Fizyolojik PrensiplerTransarteryel teknik ile karaciðer tümörlerinin tedavimantýðý, karaciðerin çift kan akýmý bulunduruþunadayanmaktadýr. Normal olarak karaciðer parenkimperfüzyonu %75-80 oranýnda portal venden, %20-25oranýnda hepatik arterden saðlanmaktadýr. Bunakarþýlýk tümörlerin beslenmesi %90-95 oranýndahepatik arterden olmaktadýr. Bu durum, normal,karaciðer dokusunda anlamlý iskemik hasara yolaçmadan, tümöre yönelik embolizasyon iþleminingerçekleþtirilebilmesini saðlamaktadýr.

Haþhaþ tohumundan elde edilen iodlu bir kon-trast madde olan lipiodol, iþlemin baþarýsýndaanahtar rol oynamaktadýr. Lipiodol kemoterapö-tik ajanlarla emülsiyon yaparak etkili taþýyýcýlýkgörevi yapmaktadýr. Ayrýca muhtemelen tümörünhemodinamik özelliklerini deðiþtirerek tümörühedefler; presinüzoid arterioportal þantlarý týka-yarak tümör hücreleri ile kemoterapötik ajanlarýarasýndaki temas zamanýný artýrýr ve HCC hüc-releri tarafýndan endositoz ile tutulur.

Hepatik artere verilen kemoembolizasyon emül-siyonu normal karaciðer parenkiminden ortalama 7-10 gün içinde, Kuppfer hücrelerinin fagositozu velenfatik yolla temizlenmektedir. Buna karþýlýk, neo-plastik dokuda lenfatik sistem olmadýðý için emülsi-yon uzun süre kalýcý olabilmektedir.

Endikasyonlar1. Primer inoperabl HCC2. Preoperatif olarak postoperatif rekürrens insiden-

sini azaltmak veya tümör evresini düþürmek3. Postoperatif rekürren tümörler4. Karaciðer transplantasyon adaylarýnda greft bek-

lenirken tümör büyümesini kontrol altýna almak5. Nöroendokrin tümörlerin karaciðer metastazlarý6. Hipervasküler karaciðer metastazlarý (koroid

melanomu, gastrointestinal trakt leiomyosarko-mu, hipervasküler meme, sürrenal, mide, kolonmetastazlarý)

Hasta Seçim KriterleriHastalýðýn karaciðerle sýnýrlý olmasý veya karaci-ðer semptomatolojisinin dominan olmasý veyakaraciðer dýþý hastalýðýn kontrol altýnda olmasýöncelikli koþullardýr.

Hastalar aþaðýdaki kriterlere göre seçilir:1. HCC için patolojik taný veya artmýþ AFP ile bir-

likte görüntüleme bulgularý2. Cerrahi adayý olmayan veya cerrahi tedaviyi red-

deden hastalar3. Kemoembolizasyonla rezektabl hale getirile-

bilme þansý taþýyan hastalar4. Lökosit >4000/mm3, trombosit >50000/mm3,

serum albumin >3 g/dl, bilirubin <2 mg/dl, serumkreatinin <1.5 mg/dl.

5. Toplam tümör volümü karaciðer volümünün%50'sinden az olmalý

6. Hepatik arterde veya ana portal vende trombozolmamalý

7. Karaciðer dýþý metastaz olmamalý veya bunlarkontrol altýnda olmalýDüzeltilemeyen koagulopati, böbrek yetmezliði

veya kemotoksik reaksiyonlar nedeniyle iodlu kon-trast maddelerin kullanýlamadýðý hastalarda TAKEuygulanamaz.

Portal perfüzyon embolizasyonun normal paren-kim tarafýndan tolere edilmesini saðladýðýndan portalvenin açýk olmasý önemli avantaj saðlar. Portal ventromboz varlýðýnda hepatopedal akým korunmuþ iseselektif segmenter TAKE uygulanabilir. Portal venoklüzyonunda tümör iki segmentten fazlasýný tutmuþise, TAKE karaciðer yetmezlik riskini artýrýr.

116

Ý. Rozanes ve ark.

Ayrýca, týkanma sarýlýklý hastalarda TAKE týkalýsegmentlerde infarkt riskini artýracaðýndan iþlemöncesinde týkanýklýk drenajla giderilmelidir.

B) TAKE'de Kullanýlan AjanlarLipiodolün, tümör dokusunun kapiller yataðý tarafýn-dan tutularak burada uzun süre kalmasý bu maddeninkemoterapötik ajanlarýn tümöre ulaþtýrýlmasýndataþýyýcý olarak kullanýlmasý olanaðýný saðlamýþtýr.

HCC'li hastalarda Cisplatin, Doxorubicin ve Mi-tomycine-C; kolorektal metastazlý hastalarda 5-Fluorouracil, Ca Folinate ve Mitomycine-C; diðertümörlerde ise Doxorubicin ve Mitomycine-C sýklýk-la kullanýlan kemoterapötik ajanlardýr.

5-Fluorouracil ve Ca Folinate, kolorektal metas-tazlý hastalarda tümörü besleyen artere infüzyon þek-linde verilmektedir. Diðer kemoterapötik ajanlar iselipiodol ile emülsiyon haline getirilir ve ilgili artereenjekte edilir. Böylelikle tümör hücrelerinde yüksekkonsantrasyon elde edilebilmektedir; buna karþýnkemoterapötik ajanlar karaciðerde metabolize oldu-ðundan sistemik toksisite nispeten az olmaktadýr.

TAKE yönteminin diðer bileþenini oluþturanembolizasyon, iskemi ve nekroza yol açmakta vekemoterapötik ajaný hücre dýþýna taþýyarak rezistansaneden olabilen transmembran pompayý (glikopro-tein-P) enerjisiz býrakmaktadýr.

Embolizasyon için polivinil alkol partikülleri(PVA) veya gelfoam kullanýlabilir. Gelfoam geçiciembolizasyon ajaný olduðu için birkaç hafta içinderezorbe olarak tümörü besleyen arterlerin daha sonra-ki seanslarda kullanýlabilmesine izin vermektedir.

ÝþlemHasta iþlem öncesi gece aç býrakýlýr. Uygun analjezive sedasyon yapýlýr. ÝV hidrasyona baþlanýr ve 1 gr IVcefazolin verilir.

Öncelikle karaciðerin perfüzyonunu deðer-lendirmek için çöliak ve süperior mezenterik arteranjiografileri yapýlarak arteryel anatomi, varsavaryasyonlar ve tümör(ler)in arteryel beslenmesiortaya konur. Geç faz görüntüler alýnarak portal sis-tem deðerlendirilir (Resim 4).

Arteryel anatomi belirlendikten sonra kateter saðveya sol hepatik artere ilerletilir. Karaciðer yetmez-liðine neden olmamak için, tüm karaciðerin kemo-embolizasyonundan kaçýnmak gerekir. Multipl veya

diffüz lezyonu olan hastalarda lobar embolizasyonyapýlmalý; ünifokal tümörlü hastalarda ise daha selek-tif kemoembolizasyon için gerekirse mikrokateterkullanýlmalýdýr. Sað veya sol hepatik arterin distalinegiderek tümöre mümkün olduðu kadar yaklaþmaknormal karaciðer dokusunun hasar görmesiniengelleyecektir. Kateter tümörü besleyen damarayerleþtirildikten sonra, hazýrlanan emülsiyon arterefluoroskopi kontrolunda yavaþca enjekte edilmeyebaþlanýr (Resim 5). HCC için genellikle 100mgCisplatin, 50-60mg Doxorubicin, 10mg MitomycinC ile 10-15cc lipiodol kullanýlmaktadýr. Arteryel a-kým yavaþladýðýnda veya reflü görüldüðünde enjek-siyon kesilir. Emülsiyon enjeksiyonundan sonra halaarteryel akým gözleniyorsa, ve karaciðer fonksiyon-larý iyi olan hastalarda gelfoam veya PVA partikülleriile iþlem tamamlanýr.

Arterioportal þantý (HCC'de nadir deðildir) olanhastalarda, iþleme baþlamadan önce þantlarýn gel-foam ile embolize edilmesi tümörün hipervaskülari-tesini koruyacaktýr. Lezyon(lar) daha sonra yukarýdaanlatýlan þekilde tedavi edilirler.

Ýþlem sonrasýnda hastanýn semptomlarýna göresemptomatik tedavi yapýlýr. Analjezik, antipiretik veantiemetikler kullanýlabilir. Beþ gün süreyle oral anti-biotikler verilir. Hastalarýn büyük çoðunluðu 2 güniçinde taburcu olurlar.

C) Lezyon Ýçine Direkt Uygulanan Ablativ Tedaviler

1. Perkütan Etanol Enjeksiyonu (PEI) Bu teknikte saf steril etanol, US ya da BT kýlavuz-luðunda ince ve esnek bir iðne kullanýlarak, lezyoniçine direkt olarak enjekte edilmektedir. Kullanýlacaketanol miktarý tümör çapýnýn volümü hesaplanaraksaptanýr. Tümör hacminden biraz daha fazla miktarenjekte edildir. Etanol intraselüler protein denatüras-yonu ve küçük damarlarýn trombozuna yol açarakkoagülasyon nekrozu yaratýr. Tedavi 1-2 hafta aralar-la tam nekroz elde edilene kadar tekrarlanýr. Sirozzeminindeki HCC'lerde, yumuþak kývamdaki tümördokusu fibrotik karaciðer dokusu ile çevrili olduðun-dan, etanol lezyon içine iyi diffüze olur ve dahaolumlu yanýt elde edildir. Karaciðer metastazlarýnýncoðunluðunda lezyon fibrotik, etraf karaciðer iseyumuþaktýr. Bu nedenle etanol lezyon içine homojen

117


yayýlmaz. Tedaviye yanýt lezyon boyutlarý ile doðru-dan iliþkilidir. Ýki cm'den küçük lezyonlarda %100,3.5 cm'den küçük lezyonlarda %75 baþarý raporedilmiþtir. Livraghi ve arkadaþlarý 3 cm'den küçüklezyonlarda 3 yýllýk saðkalýmý Child A, B, ve C hasta-larda sýrasýyla %79, %63 ve %12 olarak raporetmiþtir8. Ýþlemin yan etkileri lokal aðrý ve birkaç günsürebilen ateþtir. PEI’un genellikle karaciðer fonksi-yonlarýna olumsuz etkisi yoktur.

2. Perkütan Asetik Asit Enjeksiyonu Perkütan asetik asit enjeksiyonun endikasyon vetekniði etanol enjeksiyonu ile aynýdýr. Yüzde 50asetik asit US ya da BT kýlavuzluðunda lezyoniçine çok yavaþ enjekte edildir. Asetik asit nefro-toksik olduðundan, iþlem öncesi böbrek fonksi-yonlarý kontrol edilmelidir. Asetik asitin etkimekanizmasý etanol ile ayný olmakla birlikte, bumadde etanoldan daha liposolübl olduðundanlezyon içine daha iyi yayýlýr. O nedenle daha düþükdoz ve daha az sayýda enjeksiyon yapýlabilmekte-dir. Ohnishi ve arkadaþlarý, 3 cm den küçük 4 adet-

ten az HCC nodülleri olan asetik asit enjeksiyonuile tedavi ettikleri 91 hastada 1 yýl için %95, 3 yýliçin 87 ve 5 yýl için %49 sürvi bildirmiþlerdir8.

3. Perkütan Radyofrekans Ablasyon Günümüzde mikrodalga kaoagülasyon tedavisi,interstisyel lazer fotokoagülasyon, yüksek intansiteliultrason ve radyofrekans ablasyon gibi çok sayýdaperkutan termoablativ tümör tedavisi tekniði tarifedilmiþtir. Bu teknikler içinde en yaygýn kullanýlanýradyofrekans (RF) ablasyondur. RF ablasyon birelektrodun ucunda termal enerji oluþturarak dokutahribi yapar. US ya da BT kýlavuzluðunda tümöriçine elektrod yerleþtirildikten sonra, elektrod ile has-tanýn bacaklarýna yerleþtirilen topraklama plakalarýarasýnda devre tamamlanýr. Elektroda 60-250W arasýalternativ elektrik akýmý uygulanýr. Tedavi sýrasýndawatt ve miliamper cinsinden jeneratör çýkýþý, elektrodve toprak hatlarý arasý doku empedansý ve elektrodýsýsý takip edilebilir. Elekterod 14-20 G iðne içindeyerleþtirilir. Bazý modellerde lezyon içine þemsiye yada gemi çapasý þeklinde elektrod filamentleri açýla-

118

Ý. Rozanes ve ark.

Resim 4. a) SMA enjeksiyonunda sað hepatik arterin SMA'dan çýktýðý görülüyor; b) geç faz SMV ve portal ven açýk; c) solhepatik arter enjeksiyonunda hipervasküler kitle lezyon (HCC) izleniyor

a b c

Resim 5. a) Sað hepatik arter enjeksiyonunda sað lobu tama yakýn dolduran hipervasküler kitle lezyon (HCC); b) daha selektifincelemede tümör hipervaskülarizasyonu ve boyanmasý daha net izleniyor; c) emülsiyon verildikten sonra kitlenin lipiodolü belir-gin þekilde tuttuðu görülüyor; d) gelfoam embolizasyonundan sonra tümöre olan arteryel akým kesilmiþtir

a b c

bilir. Bu filamentler ýsýnýn daha geniþ bir hacme da-ðýlmasýný saðlarlar. Eleketroda uygulanan elektrikakýmý, elektrod etrafýnda iyon hareketlenmesine yolaçarak ýsý oluþturur. RF ablasyon tekniði ile bir elek-trod yerleþtiriminde 3-4 cm çaplý oval ya da küre þek-linde alanda nekroz oluþturmak mümkün olmaktadýr.Birden fazla elektrod yerleþtirilmesi ile daha geniþalanlar tedavi edilebilir. Günümüzde 7 cm çapa ula-þan elektrodlar kullanýlmaya baþlamýþtýr. Ancak geniþvolüm ablasyonlarýnýn uzun vadeli sonuçlarý hakkýn-da ancak sýnýrlý sayýda literatür bilgisi mevcuttur.Ýþlem sýrasýnda hasta þiddetli aðrý duyduðundan derinsedo-analjezi uygulanmalýdýr. Ýdeal olan lezyon etra-fýnda 0.5-1cm çaplý saðlam dokunun da ablasyonalanýna dahil edilmesidir. Bu nedenle elektrod çapýn-dan 1cm küçük lezyonlarýn tedavisi idealdir. Dahabüyük lezyonlarda birden fazla elektrod yerleþtirimiyapýlarak, lezyon ve etrafýnda 1 cm çaplý güvenlikbölgesi elde edilmeye çalýþýlýr. Bu iþlem çoðunluklaUS ve veya BT kýlavuzluðunda yapýlýr. Ardýþýk elek-trod yerleþtirimi yöntemi ile yapýlan büyük lezyonRF ablasyonlarýnda, lokal nüks riski yüksektir.Ultrasonografi kýlavuzluðunda yapýlan iþlemlerde,tedavi edilen dokular gaz birikimi nedeniyle hipere-koik hale gelirler. Termal lezyonun dokularda yolaç-týðý hiperekoik görünüm, genellikle 12 saat sürer.Daha sonra gaz rezorbe olarak hiperekoik görünümortadan kalkar. HCC hastalarýnda RF ablasyonun ter-apötik etkisi, tümör belirteçlerinin takibi, kontrastlýBT ve MR incelemeleri ile araþtýrýlýr. HCC'lerin ço-ðunluðunu oluþturan hipervasküler tümörlerdeablasyon alaný ya da komþuluðunda kontrastlayoðun boyanan bir bölgenin saptanmasý nüks yada rezidüel tümör lehine deðerlendirilir. Hipovas-küler tümörlerde tedaviye yanýtýn deðerlendirilme-

si daha zordur. PET ve kuþkulu alanlardan perkü-tan biyopsi yapýlabilir.

RF ablasyon, küçük çaplý nodüler HCC tedavi-sinde etkin bir yöntemdir. Bir çalýþmada Child Aveya B sirozu olan, 5 cm’den küçük 1 nodül ya da3 cm'den küçük en fazla 3 HCC nodülü olan 187hastada bir yýllýk ortalama saðkalým %97, 3 yýllýkortalama sürvi %71 ve 5 yýllýk ortalama saðkalým%48 bulunmuþtur10.

D) Kombine Tedaviler Kemoembolizasyon (KE) ile PEI tedavilerinin kom-binasyonu iki farklý tedavi yönteminin avantajlarýnýbirleþtirerek daha etkili sonuç alma mantýðý mantýðýüzerine kurulmuþtur. Kemoembolizasyon tedavisisonrasý tümör içi fibröz septalar ortadan kalkar.Nekroz nedeniyle tümör yapýsý etanolün daha kolaydiffüze olabileceði daha yumuþak bir kývama gelir.Etanol kemoembolizasyon sonrasý lokal nükse nedenolabilen periferik canlý tümör hücrelerini ortadankaldýrabilir. Üç ile dokuz cm çaplý tümörü olan ChildA hastalarda KE ve PEI kombinasyonu ile 3 yýllýk%75, 5 yýllýk %59 saðkalým bildirilmiþtir11.

Kemoembolizasyon ile RF ablasyon da ayrýcakombine edilmektedir. RF ablasyonda ýsýtýlan doku-nun soðumasý ve nekroz alanýnýn sýnýrlanmasý bü-yük ölçüde kan damarlarýnýn ýsýyý konveksiyon yoluile taþýmalarý sonucu olur. Lezyonun RF ablasyonöncesi embolize edilmesi nekroz alanýný büyüterektedavinin baþarý þansýný arttýrýr. Bu durumu dokü-mante eden çok sayýda hayvan deneyi mevcuttur.RF ablasyonda baþarý þansý lezyon çapý ile direktiliþkilidir. Büyük lezyonlarýn kemoembolizasyonyolu ile küçültülmesi bu yöntem ile tedavi edilebile-cek hasta sayýsýný arttýrýr (Resim 6).

119


Resim 6. a) 8. segmentte 5 cm çaplý HCC. b) Kemoembolizasyon sonrasý sað hepatik arterde oklüzyon. Lezyonda yoðunlipodol tutulumu. c) Lezyonun 3 cm çapa gerilemesi sonrasý yapýlan RF ablasyon sonrasý lezyon çevresinde ince hipodenshalo izlenmekte.

a b c

Kaynaklar1. Bartolozzi C, Lencioni R (Eds.) Liver Malignancies.

Diagnostic and Interventional Radiology. Springer-VerlagBerlin, Heidelberg 1999:21-46.

2. Gazelle G.S., Saini S, Mueller P.R. Hepatobiliary andPancreatic Radiology. Imaging and Intervention. Thieme NewYork Stuttgart 1998:385-99.

3. Bakal C.W., Silberzweig J. E. Cynamon J, Sprayregen S.Vascular and Interventional Radiology. Principles and Practice.Thieme New York, Stuttgart 2002:375-91.

4. Dahnert W. Radiology Review Manual. Lippincott Williamsand Wilkins, Philadelphia 2003:657-741.

5. Gore R. M, Levine M. S. Textbook of GastrointestinalRadiology. W.B Saunders Company, Philadelphia 2000:1523-69

6. Siragusa D.A, Friedman A. C. Imaging- guided percutaneousbiopsy of hepatic mass. Techniques in Vascular andInterventional Radiology 2001:4;172-85.

7. Georgides C.S., Ramsey D.E., Solomon S., Geschwind J. F. H.

New Nonsurgical Therapies in the Treatment of HepatocellularCarcinoma. Techniques in Vascular and InterventionalRadiology 2001:4;193-9.

8. Ohnishi K, Yoshioka H, Ito S, Fujiwara K. Prospective random-ized controlled trial comparing percutaneous acetic acid injec-tion and percutaneous ethanol injection for small hepatocellularcercinoma Hepatology 1998;27:67-72.

9. Llovet J, Real MI, Montana X, et al. Arterial embolization orchemoembolization versus symptomatic treatment in patientswith unresectable hepatocellular carcinoma: a randomized con-trolled trial. Lancet 2002;359:1734-9.

10. Seidenfeld J, Korn A, Aronson N. Radiofrequency Ablation ofUnresectable Primary Liver Cancer. J Am Coll Surg2002;194:813-28.

11. Lencioni R, Cioni D, Crocetti L et.al. Early-stage hepatocellu-lar carcinaoma in patients with cirrhosis: long term results ofpercutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology2005;234:961-7.

120

Ý. Rozanes ve ark.

GiriþHepatoselüler karsinomun küratif amaçlý tedavisinisaðlayabilecek iki cerrahi yöntem rezeksiyon vetransplantasyondur. Transplantasyon hem tümörünhem de hastalarýn çoðunluðunda mevcut olan kronikkaraciðer hastalýðýnýn tedavisini saðlamasý açýsýndandaha çekicidir. Ancak, ileri tümörlerde yapýldýðýnda

saðkalýmýn, kanser nüksü sebebiyle düþük olmasý,1,2

hastalarýn belli ölçütlere göre seçilmesini3 gerektir-miþtir. Ayrýca, kadaverik organ sayýsýndaki artýþýnyeterli olmamasý sýnýrlayýcý bir etkendir. Kadaveriktransplantasyon sýnýrlarýný aþmýþ tümörlerde canlývericiden transplantasyon yapýlmasý ile ilgili etiksorunlar halen tartýþýlmaktadýr4.

103


Ýlgin Özden, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak.,Genel Cerrahi AD, Karaciðer Safra Yollarý CerahisiBirimi, ÝSTANBUL [email protected]

Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon

Ýlgin ÖzdenÝstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝSTANBUL

Türk HPB

ÖzetHepatoselüler karsinomun küratif amaçlý tedavisini saðlayabilecek iki cerrahi yöntem rezeksiyon ve transplantasyondur. Transplantasyonhem tümörün hem de hastalarýn çoðunluðunda mevcut olan kronik karaciðer hastalýðýnýn tedavisini saðlamasý açýsýndan daha çekicidir.Ancak, kadaverik organ sayýsýnýn sýnýrlý olmasý, ileri tümörlerde transplantasyon yapýldýðýnda kanser nüksü riskinin çok yüksek olmasý,kadaverik transplantasyon sýnýrlarýný aþmýþ tümörlerde canlý vericiden transplantasyon yapýlmasý ile ilgili etik sorunlar uygulamayý sýnýrla-maktadýr. Bu iki yöntem, birbirini tamamlayýcý olarak görülmelidir. Günümüzde önde gelen görüþ, karaciðer rezervi uygun olan hastalar-da rezeksiyon yapýlmasýdýr. Hasta daha sonra, transplantasyon için deðerlendirilebilir. Karaciðer rezeksiyonunun en korkulan komplikasyonu olan postoperatif karaciðer yetmezliði hem hasta seçiminde hem de cerrahi teknikve perioperatif bakýmýndaki geliþmeler sayesinde azalmýþtýr. Güncel sorunlar, vakalarýn çoðunluðunun inoperabl olmasý ve baþarýlý rezek-siyonlardan sonra % 80-90 oranýnda, çoðu intrahepatik olan, nüksler geliþmesidir. Ciddi yan etkileri olan neoadjuvan tedaviler, hastalarýnküçük bir kýsmýnda 'evre düþmesi' saðlayabilmektedir. Ýlginç olarak, operabl ancak büyük tümörlü bazý hastalarýn saðkalýmý çok iyi ola-bilmektedir. Tümör biyolojisinin daha iyi tanýmlanmasýný saðlayacak microarray çalýþmalarý ile neoadjuvan tedavi için ve 'kurtarma' trans-plantasyonu (kiþiye özgü nüks riskinin yüksek olmasý sebebiyle) için hasta seçimine objektif ölçütler getirilmelidir. Ýntrahepatik metastaz-larýn adoptif immünoterapi, multisentrik karsinogenezin interferon veya retinoidler ile baskýlanmasý gibi olasýlýklar ümit vericidir. Saðkalýmýndüzelmesi için mutlaka etkili adjuvan tedaviler geliþtirilmelidir.

Anahtar kelimeler: hepatoselüler karsinom, rezeksiyon, hepatektomi.

Liver Resection for Hepatocellular Carcinoma

SummaryResection and transplantation are the two principal methods that offer curative surgical treatment of hepatocellular carcinoma.Transplantation is theoretically the more attractive option because it allows treatment of the tumor as well as the frequently pres-ent underlying disease. However, wide applicability is limited by the shortage of cadaveric organs, the high recurrence risk fol-lowing transplantation for advanced tumors and the ethical issues related to living donor liver transplantation for tumors beyondthe criteria for cadaveric transplantation. The two methods should be considered to be complimentary. The current prevailingapproach is to perform transplantation in operable patients with adequate hepatic functional reserve. The patient may then beevaluated for subsequent transplantation.With the developments in patient selection as well as in surgical technique and perioperative care, the most dreaded complica-tion- postoperative liver failure- has become rare. The current problems are that most patients are still diagnosed at an inopera-ble stage and 80-90% of the patients develop recurrences-mostly intrahepatic- after successful hepatectomy. Neoadjuvant treat-ments with serious adverse effects can achieve down-staging in a small subset of patients. Interestingly, some patients with ope-rable but large tumors have unexpectedly long survival. Microarray studies should be performed to define tumor biology betterand to set objective criteria for the selection of patients for neoadjuvant treatment and for salvage transplantation (due to the par-ticularly high risk of recurrence in individual patients) after hepatectomy. The studies on the prevention of intrahepatic metastasesby adoptive immunotherapy and suppression of multicentric carcinogenesis by interferon and retinoids are encouraging. Toimprove postoperative survival, development of effective adjuvant methods is mandatory.

Key words: hepatocelluler carcinoma, resection, hepatectomy.

Konuyu daha karmaþýklaþtýran bir soru, kara-ciðer iþlevsel rezervi iyi olan hastalarda hangi yön-temin daha baþarýlý olduðudur. Bazý yazarlar, tümöryayýlýmý ölçütlerine uyan hastalarda, karaciðeriniþlevsel kapasitesi ne olursa olsun, transplantasyo-nun ilk seçenek olduðunu savunmaktadýr5. Öte yan-dan, kadaverik transplantasyon ölçütlerine uyan vekaraciðer iþlevsel rezervi iyi olan hastalarda rezek-siyon ile elde edilen saðkalýmýn, transplantasyon ileelde edilene paralel olduðu savunulmuþtur6.

Yukarýdaki sebeplerle, rezeksiyon, alaný kýsmensýnýrlanmýþ olsa da, güncelliðini ve geçerliliðini ko-ruyan bir yöntemdir.

I- Rezeksiyon Açýsýndan Evreleme SistemleriHepatoselüler karsinomlu hastalarda prognozunöngörülmesi için Okuda sýnýflamasý7, Fransýz sýnýfla-masý8, Cancer of the Liver Italian Program (CLIP)skoru9, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)sýnýflamasý10, TNM sýnýflamasý11 gibi çok çeþitli sý-nýflamalar önerilmiþtir. Hepatoselüler karsinom, ge-rek altta yatan karaciðer hastalýðý, gerekse biyolojikdavranýþ açýsýndan çok geniþ bir spektrum gösterir.Bu sebeple, her evreleme sistemi, baþlangýçta eldeedildiði hasta alt grubunda baþarýlý olmakta, diðer altgruplarda ayný düzeyde verim saðlamamaktadýr 12,13.

Geleneksel olarak, cerrahi giriþim açýsýndandeðerlendirme ve prognozun öngörülmesi için, pa-tolojik evreleme sistemi olan TNM sistemi kullanýl-maktadýr11 (Tablo 1). TNM sisteminin son þeklinin ençok dikkat çeken yönü, damar invazyonunun prog-nostik önemidir. Altta yatan kronik karaciðer hasta-lýðýnýn durumu da prognozu etkilediði için, Vautheyve ark., fibrozis düzeyinin de14, TNM sistemine dahiledilmesi gerektiðini düþünmektedir15.

TNM sistemi prognozun öngörülmesinde vefarklý kliniklerin sonuçlarýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda fay-dalýdýr. Ancak, rezektabilite hakkýnda karar verile-bilmesi için, tümör yayýlýmýnýn yanýnda karaciðeriniþlevsel kapasitesinin de deðerlendirilmesi gerekir.

II- Karaciðerin Ýþlevsel KapasitesininSaptanmasýSýnýrlý karaciðer rezeksiyonlarý, karaciðer parenkiminormal olan kiþilerde, Child A’lýlarda ve iyi durumda-ki Child B sirotiklerde güvenle gerçekleþtirilebilir16.

Geniþ karaciðer rezeksiyonlarý (3 veya dahafazla segmentin çýkarýlmasý) ise, mortalitesi çokyüksek olan postoperatif karaciðer yetmezliði riskitaþýr. Yetmezlik riskinin üç ana belirleyicisi, rezekeedilen tümör dýþý parenkim hacmi17,18, karaciðeriniþlevsel kapasitesi18,19 ve ameliyatýn sebep olduðutravmadýr (örneðin kanama miktarý)20,21. Bunlardanilk ikisi ameliyat öncesi dönemde saptanabilir.Geniþ karaciðer rezeksiyonlarý nonsirotik hastalarve Child A sirotiklerde gündeme geldiði için, Child-Turcotte-Pugh skoru bu alanda yetersizdir.

A-Karaciðer Parenkim HacmiHer karaciðer rezeksiyonu, tümörle beraber kara-ciðer parenkim kaybýna da sebep olmaktadýr. Kara-ciðerin sað lobunu dolduran bir tümöre yönelik saðhepatektomi ile, sað portal venin anteriör ve posteri-ör dallarý arasýna oturmuþ 3 cm çaplý bir tümör içinyapýlan sað hepatektominin sebep olduðu parenkimkaybý çok farklýdýr. Bu sebeple ameliyat isimlerinebaðlanmak yerine parenkim kaybý esas alýnmalýdýr.Parenkim hastalýðý olmayan kiþilerde saðlýklý kara-ciðer hacminin %60-65'inin rezeke edilebileceðikabul edilmektedir18. Nitekim, canlý vericiden saðlob grefti alýndýðý zaman bu ölçüt uygulanmaktadýr.Tümör sebebiyle yapýlan rezeksiyonlarda, 'hastalýklý'(kronik hepatit gibi) karaciðerin %40'ýnýn, saðlýklýkaraciðerin %25'inin geride býrakýlmasýnýn güvenliolduðu savunulmaktadýr. Bunun ötesindeki rezeksi-yonlar için portal ven embolizasyonu gibi kalan kara-ciðer hacmini büyütecek yöntemler önerilmektedir22.

Uygulamanýn dayandýðý temel prensip, rezeksi-yonu planlanan karaciðer kýsmýnýn portal sistemininembolizasyonu ile rezeke edilecek kýsýmda atrofi,ameliyat sonrasýnda hastada kalacak karaciðer kýsým-da ise hipertrofi oluþturmaktýr. En sýk kullanýlanuygulama portal venin sað dalýnýn embolizasyonu-dur. Embolizan ajan olarak, polivinil alkol, fibrinyapýþtýrýcý, alkol, siyanoakrilat ve metal halkalar kul-lanýlabilir22. Karaciðerin toplam hacmi deðiþmemek-te, ancak 2-3 hafta içinde sað lob atrofiye uðramaktave sol lob hipertrofiye olmaktadýr. Bunun sonucugeride kalan karaciðer dokusu daha büyük olmak-tadýr. Sað triseksiyonektomi (4.,5.,6.,7., ve 8. segmentrezeksiyonu) planlanan vakalarda 4. segmentin portalven dallarý, sol triseksiyonektomi uygulanacak vaka-larda sol lobun ve sað lob anteriör sektörün (5. ve 8.segmentler) dallarý embolize edilmektedir23.

104

Ý. Özden

B- Geniþ Karaciðer RezeksiyonundanSonra Karaciðer Yetmezliði Ýçin Risk FaktörleriBelirgin portal hipertansiyon varlýðý büyük karaci-ðer rezeksiyonlarý için çok önemli bir kontrendi-kasyondur. Splenomegali, grad 2-3 özofagus varis-lerinin varlýðý, portal sistem trombozu, trombositsayýsýnýn 100 000/mm3'ün altýnda olmasý, trans-jügüler ölçüm ile portal basýncýn yüksek olduðununsaptanmasý bu açýdan çok uyarýcý parametreler-dir16,24. Kronik karaciðer hastalýðýnýn þiddetini sapta-mak amacýyla, risk/yarar oraný konusunda farklýgörüþler olsa da24, tümör dýþýndaki parenkimden bi-yopsi alýnmasý da düþünülebilir16. Grad 4'ten dahaþiddetli fibrozis önemli bir risk faktörüdür. Kronikkaraciðer hastalýðý olmayan kiþilerde, eðer aðýrhepatosteatoz (%30'dan yüksek makroveziküler ste-atoz) olasýlýðý varsa, karaciðer biyopsisi faydalýdýr16.Yüksek hepatit aktivitesinin devam ettiðinin (trans-aminaz düzeylerinin 3 kattan daha fazla yüksekolmasý) saptanmasý da olumsuz bir göstergedir25.

Portal ven dalý embolizasyonu sonrasýnda,rezeksiyonu izleyen dönemde geride kalacak kara-ciðer kýsmýnda hipertrofi geliþmeyeceðinin bulgu-larý, rezeksiyon için mutlak bir kontrendikasyonolarak görülmelidir25,26.

Yukarýda sayýlan faktörler önemli olmaklaberaber, tek tek hastalarda karar vermek yine de kar-maþýk bir süreçtir. Bunu objektif parametrelerebaðlamak amacýyla, hepatektomi konusunda sonderecede geniþ deneyimi olan Uzakdoðu ülke-lerinde, indosiyanin yeþili temizlenme testi kullanýl-maktadýr24,27,28.

C- Ýndosiyanin Yeþili Temizlenme TestiHastaya intravenöz yolla 0.5 mg/kg dozdaindosiyanin verilir; daha sonra 5,10,15 ve 20 dakikasonra kan örnekleri alýnýr ve serum ayrýlýr. Plazmaayrýlarak ve sulandýrýldýktan sonra 805 nm'de spek-trofotometrede abzorbansý ölçülür ve temizlenmedüzeyi hesaplanýr. Parmaða probu takýlan pulsoksimetre benzeri bir aletle dinamik ölçüm yapýlmasýda olanaklýdýr29.

Makuuchi ve ark. indosiyanin temizlenmedüzeyine göre güvenle yapýlabilecek rezeksiyonseviyeleri (tümörektomiden geniþletilmiþ rezeksi-yona kadar) konusunda bir algoritma yayýnlamýþ-lardýr. Bu algoritmaya göre, 15. dakikada saptanan

kan düzeyinin hesaplanan baþlangýç seviyesinin%10'unun altýna inmesi durumunda hasta majorhepatektomiye adaydýr19. Bu düzeyi %14 olarakbildiren grup da mevcuttur27. Karaciðer cerrahisinindaha güvenli hale gelmesi sayesinde, indosiyanintemizlenme testi sonucu bozuk olan hastalarýn, belliölçütlerin saðlanmasý koþuluyla major cerrahi giri-þim geçirebileceði bildirilmiþtir30. Makuuchi ve ark.bu algoritmayý esnetmeden uygulayarak, karaciðerrezeksiyonlarýndaki mortaliteyi %1'in altýna indire-bilmiþlerdir. Bu grup 10/1994-5/2002 arasýnda,1056 karaciðer rezeksiyonunu mortalitesiz olarakgerçekleþtirmiþtir31.

III- Cerrahi YaklaþýmA- Tanýsal LaparoskopiGörüntüleme yöntemleri ile operabl olduðudüþünülenlerde, tanýsal laparoskopi yapýlmasýnýn,hastalarýn yaklaþýk %16'sýnda gereksiz laparo-tomiyi önleyebileceði bildirilmiþtir32. Ancak lapa-roskopinin verimi tümörün evresi ile iliþkilidir.Weitz ve ark.'nýn çalýþmasýnda, sirozu olmayanve klinik evresi (American Joint Committee onCancer) I ile III arasýnda olan hastalarda verim%5 (1/19) düzeyindeyken siroz varlýðýndave/veya evre IVA hastalýkta (major vasküler in-vazyon veya bilober hastalýk) %29'a (12/41) çýk-mýþtýr33. Seçilmiþ hastalarda yöntemin yararýkonusunda daha fazla çalýþmaya gerek vardýr.

B- Anatomik Rezeksiyonun ÖnemiHepatektomide amaç, negatif cerrahi sýnýrlarlagüvenli rezeksiyon yapýlmasýdýr. Peritoneal implant-lar, karaciðerde yaygýn hastalýk ve lenf nodu metas-tazlarýnýn varlýðý genel kabul gören inoperabiliteölçütlerdir. Konu tartýþmalý olmakla34,35 beraber en az1 cm'lik parenkim sýnýrýnýn hedeflenmesi gerektiðidüþünülmektedir34. Hepatoselüler karsinomun intra-hepatik yayýlýmý, portal ven dallarýna embolizasyon-lar yoluyla olmaktadýr. Bu sebeple, anatomik rezek-siyon yapýlmasý, baþka bir deyiþle segmentektomidenhemihepatektomiye kadar, tümörü ve bulunduðusegment veya segmentlerin portal sistemini deçýkaran bir ameliyat yapýlmasý savunulmuþtur36,37.Karaciðer rezervinin yeterli olduðu kiþilerde, ana-tomik rezeksiyonun hastalýksýz olma ve genel sað-kalým açýlarýndan üstün olduðu gösterilmiþtir38,39.

105


Regimbeau ve ark.'nýn çalýþmasýnda 5 yýllýk saðka-lým, sýnýrlý rezeksiyon grubunda %35, anatomik re-zeksiyon grubunda %54 olmuþtur38. Hasegawa veark.'nýn çalýþmasýnda ise, bunlara karþýlýk gelendeðerler sýrasýyla %35 ve %66 bulunmuþtur39.

Laparoskopik rezeksiyon konusunda klinik araþ-týrmalar devam etmektedir40.

C- Cerrahi YöntemlerGünümüzde her vakada kullanýlmasý mecburi olmasada41,42, aralýklý pedikül klampajýnýn (genellikle 15dakika klampaj- 5 dakika ara), karaciðer iþlevlerineaðýr zarar vermeden kanamayý azaltýcý etkisi olduðugösterilmiþtir43,44. Total vasküler eksklüzyon, karaci-ðer iþlevleri açýsýndan daha riskli bir yöntemdir45.Deneyimli merkezlerde, Pringle manevrasýnýn para-kaval bölgedeki tümörleri için dahi yeterli olduðugösterilmiþtir46. Karaciðer iþlevleri ile ilgili çekinceolan vakalardaki hemihepatektomiden küçük giri-þimlerde, rezeksiyonun yapýlacaðý tarafýn portal venve hepatik arter dalýna klampaj uygulanmasý (hemi-hepatik vasküler oklüzyon) faydalý bir yöntemdir47,48.

Özellikle büyük tümörlerde karaciðerin mobili-zasyonu sýrasýnda, hem iskemiden hem de cerrahýnkaraciðer içi tümör yayýlýmýna sebep olmasýndankorkulur. Bu durumlarda, önden yaklaþým (anteriorapproach) denilen yöntemle, hilustaki damarlar kon-trol altýna alýndýktan sonra, doðrudan karaciðertranseksiyonu yapýlabilir; vena kavaya ulaþýldýktansonra, sað lob ile vena kava arasýndaki damarlar

baðlanýp kesilebilir49. Belghiti ve ark, önden yak-laþýmý kolaylaþtýrmak için, transeksiyondan öncevena kava ile sað lob arasýndaki avasküler plandan biraský geçirilmesinin (hanging liver maneuver-karaci-ðeri askýlama manevrasý) hem kanamayý azaltmakhem de transeksiyon hattýnýn doðru olduðundan eminolmak için faydalý olduðunu savunmuþlardýr50.

D- Safra Yollarýnda Tümör TrombüsüOlan Vakalara YaklaþýmTümörün safra yollarýnda invazyon yapmasý ve mey-dana gelen trombüsün ana safra yoluna düþmesi,sarýlýk ile ortaya çýkan bir klinik tablo oluþturur. Buhastalarda direkt hiperbilirubinin yüksek olduðunadikkat edilerek, karaciðerin dekompanse olduðu þek-linde yanlýþ tanýdan kaçýnýlmalýdýr. Uygun tedaviyöntemi rezeksiyon ve koledokotomi ile tümör trom-büsünün uzaklaþtýrýlmasýdýr51,52. Safra yollarýna rüp-türe olmuþ tümörlerin prognozunun diðer tümörler-den daha kötü olup olmadýðý tartýþmalýdýr51,52.

IV- Hepatektominin SonuçlarýA- Mortalite-MorbiditeDeneyimli merkezlerde mortalite %0-5 arasýndadeðiþmektedir6,53,54. Mortalitesiz çok geniþ bir serininyayýnlanmasý bu alandaki hedefi göstermektedir31.

En çok korkulan komplikasyon olan postoperatifkaraciðer yetmezliði riski, hem hastanýn karaciðerrezervinin daha iyi deðerlendirilmesi, hem de ameli-

106

Ý. Özden

Tablo 1. Hepatoselüler karsinomun TNM sýnýflamasý

T1 tek kitle, damar invazyonu yokT2 damar invazyonu yapmýþ tek kitle veya en büyüðü <5 cm çoðul tümörlerT3 çoðul tümörler, herhangi biri >5 cm veya portal venin veya hepatik venlerin büyük dallarýndan birine invazyon yapmýþT4 safra kesesi dýþýndaki yandaþ organlara invazyon yapmýþ tümörler veya viseral peritona perforasyon

N0 bölgesel lenf nodu metastazý yokN1 bölgesel lenf nodu metastazý var

M0 uzak metastaz yokM1 uzak metastaz var

Evre Tümör Nod Uzak metastazI T1 N0 M0II T2 N0 M0IIIA T3 N0 M0IIIB herhangi bir T N1 M0IV herhangi bir T herhangi bir N M1

yatlarýn daha emin bir þekilde yapýlmasý sayesindeazalmýþ ve bu sayede mortalite düþmüþtür.

En sýk karþýlaþýlan komplikasyonlar safra kaçak-larý, batýn içi enfeksiyon ve assit geliþimi ve batýn içikanamadýr31,53,54.

B- SaðkalýmGenel serilerde, rezeksiyon sonrasý 5 yýllýk saðkalým%30 ile %50 arasýnda deðiþmektedir53,55-57. Hastala-rýn yaklaþýk %75-90'ýnda nüksler meydana gelmek-tedir. Nükslerin çoðunluðu intrahepatik nükslerdir.Nükslerin rezektabilite oraný, %10 ile %77 arasýn-daki sýnýrlarda bildirilmiþse de, büyük çoðunluklasýnýrýn düþük tarafýna daha yakýndýr34,53. Eðer rere-zeksiyon yapýlabilirse, saðkalým olasýlýðý %37 ile%86 arasýnda deðiþmektedir34. Rezektabl olmayannükslerde alkol enjeksiyonu, transarteryal emboli-zasyon gibi yöntemler kullanýlmakta ve saðkalýmcerrahi grubuna göre daha kötü olmaktadýr34,58.

C- Prognostik FaktörlerTNM sýnýflamasýndan da anlaþýlacaðý gibi tümörboyutu önemlidir. Örneðin genel serilerde saðkalým%30-50 arasýndayken, en büyük boyutu 2 cm olantümörleri olan bir hasta serisinde 5 yýllýk saðkalým%68, 10 yýllýk saðkalým % 47'dir59. En büyüðü 3 cm'-den küçük 1 ile 3 tümörü bulunan hepatoselüler kar-sinom hastalarýndan oluþan bir seride 5 yýllýk sað-kalým %55, 10 yýllýk saðkalým %18 bulunmuþtur60.Baþka bir seride 5 santimden küçük tümörlerde 5 yýl-lýk saðkalým %58 bulunmuþtur61. Öte yandan 10cm’den büyük tümörlerde 5 yýllýk saðkalým %25 dü-zeyine düþmektedir62,63.

Ancak, TNM sýnýflamasýnýn diðer bir önemlimesajý mikroskopik ve makroskopik damar invaz-yonunun da çok belirleyici olduðu þeklindedir. Hat-ta makroskopik invazyon tümör büyüklüðünden da-ha önemli olabilir. Örneðin T1 (damar invazyonuyapmamýþ tek tümör) tümörlerde (10 cm'den büyükolanlar dahil) 5 yýllýk saðkalým %55 olarak bildi-rilmiþtir15. Buna karþýn major portal ven veyahepatik ven invazyonu olan vakalarda ise 5 yýllýksaðkalým %10-11 düzeyindedir64,65. Gözden kaçýrýl-mamasý gereken bir nokta, Pawlik ve ark.'nýnserisinde en uzun yaþayan hastanýn postoperatif14.8. yýlda, nükssüz hala hayatta olduðudur; baþkabir deyiþle, bilinen prognostik faktörler çok önem-lidir ancak bunlar bireyler arasý farklýlýklarý (tümör

biyolojisi) tam anlamýyla temsil edememektedir65.Kronik karaciðer hastalýðý zemininde, en büyük

boyutu 5 cm'den küçük olan tümörlerde, erken (<2yýl) ve geç (>2 yýl) nüks için risk faktörlerinin farklýolduðu saptanmýþtýr. Metastatik nüks ile iliþkili olarakdüþünülebilecek nonanatomik rezeksiyon, mikrosko-pik vasküler invazyon, ve serum alfa-fetoprotein se-viyesinin 32 ng/ml’den yüksek oluþu gibi faktörler,erken nüksün baðýmsýz belirleyicileri olarak saptan-mýþtýr. Öte yandan, artmýþ multisentrik karsinojenikrisk ile iliþkili olarak düþünülebilecek hepatit aktivi-tesinin yüksekliði, çoðul tümörler ve tümörün mak-roskopik tipi geç nüks ile iliþkili bulunmuþtur66.Nonsirotik hastalarda yapýlan bir çalýþmada ise,nüks açýsýndan önemli risk faktörlerinin kan trans-füzyonu, tümör kapsülünün olmamasý, yandaþ no-düller ve rezeksiyon sýnýrýnýn 10 mm’den az olmasýolduðu saptanmýþtýr67.

V- Rezektabilitenin ArttýrýlmasýA- Portal Ven Embolizasyonu (yukarýda ele alýnmýþtýr.)

B- Ýki Aþamalý RezeksiyonBu giriþim yaygýn bilober hastalýðý olan kiþilerdemetastaz cerrahisinde uygulanýr68. Genel olarak sollobdaki tümör veya tümörlere sýnýrlý rezeksiyon(lar)için uygundur. Birinci aþamada, sað portal ven dalýbaðlanmaktadýr. Sol lob hipertrofisi geliþtikten sonrasað tarafa rezeksiyon uygulanýr. Wakai ve Shiari buyöntemi hepatoselüler karsinomlu bir vakaya yapmýþve 6 yýllýk nükssüz saðkalým elde edilmiþtir69.

C- Neoadjuvan TedavilerRezektabl olmayan tümörlerin bazýlarýnýn, preoperatiftransarteryel kemoembolizasyon ile rezektabl hale ge-tirilebileceði gösterilmiþtir70. Hepatoselüler karsinomkonusunda yoðunlaþmýþ merkezlerde, sistemik kemo-terapi, interferon ve intra-arteryel ytrium90 küreleri, çe-þitli kombinasyonlarda kullanýlarak, rezektabl olma-yan vakalarýn %10’unda evre düþmesi saðlanabildiðibildirilmiþtir. Olumlu nokta, bu vaka grubunda 5 yýllýksaðkalýmýn %57’ye çýkarýlabilmiþ olmasýdýr71. Bu aðýrneoadjuvan tedavilerin her vakada kullanýlmasýný ö-nermek güçtür. Ancak, tümör biyolojisinin daha iyianlaþýlmasý ile (bkz. aþaðýda) seçilmiþ sýnýrlý hasta gru-plarýna uygulanmasý düþünülebilir.

107


D- Karaciðer Dýþýna Yayýlmýþ HastalýðaGiriþken YaklaþýmDiyaframýn direkt invazyonu dýþýnda karaciðer dýþýhastalýðý olmayan hastalarda saðkalýmýn, invazyonolmayan hastalarýnkilere eþdeðer olduðu bildirilmiþ-tir72. Seçilmiþ vakalarda radikal rezeksiyonun gerçek-leþtirilmesi için vena kava rezeksiyonu ve polite-trafloroetilen greft ile rekonstrüksiyon yapýlabileceðibildirilmiþtir73.

VI- Nükslerin ÖnlenmesiNüks, iki mekanizma ile meydana gelebilir: 1) Rezeke edilen tümörlerin intrahepatik metastazlarý66.

2) Hepatoselüler karsinomlarýn çoðunluðu kronik ka-raciðer hastalýðý zemininde geliþtiði için, ayný zemin-de baþka tümörler (de novo tümörler) çýkabilir74,75.Yukarýda da belirtildiði gibi, nüks meydana geldiktensonra uygulanabilen tedavilerin genel sonuçlarý çokyüz güldürücü olmadýðý için, nüksün önlenmesi ö-nem kazanmaktadýr.

A- Sistemik KemoterapiAdjuvan kemoterapinin herhangi bir saðkalým avan-tajý saðlamadýðý hatta uzun vadede zararlý olabileceðidüþünülmektedir76.

B- Ýnterferon TedavisiÝnterferon hem direkt antitümör özellikleri, hem de vi-ral replikasyonu baskýlayarak multisentrik karsinoge-nezi baskýlayabilmesi açýsýndan çekici bir olasýlýktýr35.

Sýnýrlý sayýda hastanýn alýndýðý iki çalýþmada(toplam 20 ve 30 vaka) postoperatif dönemde veyaperkütan alkol tedavisi sonrasýnda interferon uygula-masýnýn HCV'ye baðlý kronik karaciðer hastalýðý olanhastalarda nüks riskini azalttýðý bildirilmiþtir77,78. An-cak daha geniþ sayýdaki hastalarda yapýlacak çalýþ-malara gereksinim vardýr.

C- Retinoik AsitBir çalýþmada hepatoselüler karsinoma yönelikküratif rezeksiyon veya küratif perkütan alkoltedavisi yapýlan hastalarda, bir retinoid olan poli-prenoik asitin ikincil tümör geliþimini önlediðibildirilmiþtir79. Çalýþmayý yapan grup, bu etkininretinoid tedavisinin bitiminden sonra en az 151hafta sebat ettiðini göstermiþtir80. Ancak bununyayýnlanmýþ tek olumlu sonuç olmasý, genelleþ-tirmeyi engellemektedir.

D-Transarteryel Tedavi

ý) Lipiodol-kemoterapötik ajan karýþýmý ileRandomize olmayan çalýþmalarda, küratif rezeksi-yon yapýlan hastalar da, adjuvan transarteryel ke-moembolizasyonun nüksleri azaltabileceði ve sað-kalýmý arttýrabileceði bildirilmiþtir81-84. Ancak, ileriyedönük randomize iki çalýþmada bu konuda herhan-gi bir olumlu etki gözlenmemiþtir85,86.

ýý) Radyoaktif iþaretli lipiodol ileKüratif rezeksiyon yapýlmýþ hastalarda adjuvantedavi olarak 131I ile iþaretli lipiodol ile transarteryeltedavi yapýlmasýnýn etkisiz87 olduðunu bildiren yayýn-lar yanýnda yararlý olduðunu bildirenler de vardýr.

E- ÝmmünoterapiTakayama ve ark. küratif rezeksiyon yapýlan hastalar-da otolog lenfositlerle adoptif immünoterapi yapýl-masýnýn nükssüz saðkalýmý ve hastalýða özgü saðka-lýmý arttýrdýðýný ancak genel saðkalýmý arttýrmadýðýnýbildirmiþlerdir. Yazarlar, bunu immünoterapinin int-rahepatik metastazlarýn geliþimini önlediði ancakmultisentrik karsinogenezi baskýlayamadýðý þeklindeaçýklamýþlardýr90.

Ayrýca, küratif rezeksiyon sonrasýnda otologtümör hücrelerle aþýlama yapýlmasýnýn saðkalýmaolumlu katkýda bulunduðu gözlenmiþtir91.

F- Salvaj TransplantasyonDiðer bir seçenek, rezeksiyon sonrasýnda yapýlanhistopatolojik incelemede nüks açýsýndan risklihastalar daha nüks geliþmeden karaciðer trans-plantasyonu listesine alýnabilir. Daha nüks geliþ-meden veya nüks çok erken evredeyken nakilyapýlabilir. Bu konudaki deneyim çok sýnýrlý olsada sonuçlar cesaretlendiricidir92.

VII- Tümör Biyolojisinin TanýmlanmasýYukarýda belirtildiði gibi geliþtirilen evreleme sistem-leri ve saptanan prognostik faktörler, tümör biyolo-jisini tanýmlamada tam anlamýyla yeterli deðildir.Ciddi yan etkileri olan ancak bazý hastalarda çok etki-li olan adjuvan tedaviler için hasta seçimi süreðen birsorundur. Yeni adjuvan tedavilerin geliþtirilebilmesiiçin, karaciðer kanserinde meydana gelen deðiþiklik-

108

Ý. Özden

lerin moleküler düzeyde anlaþýlmasý gereklidir.Birçok genin eþ zamanlý olarak incelenmesine

olanak veren microarray analizi ile nüks riski açýsýn-dan sorumlu genlerin ortaya çýkarýlmasý için yapýlançalýþmalar cesaretlendiricidir93-95.

Kaynaklar1. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG et al. Hepatic resection ver-

sus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg1991;214:221-8.

2. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI et al. Liver transplantationfor hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001;233:652-9.

3. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation forthe treatment of hepatocellular carcinoma in patients with cir-rhosis. N Engl J Med 1996;334:693-9.

4. Pascher A, Neuhaus P. Ethical considerations regarding livingdonation for patients with malignant liver tumors.TransplantProc 2003;35:1169-71.

5. Figueras J, Jaurrieta E, Valls C et al. Resection or transplantationfor hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: outcomes basedon indicated treatment strategy. J Am Coll Surg 2000;190:580-7.

6. Cha CH, Ruo L, Fong Y et al. Resection of hepatocellular car-cinoma in patients otherwise eligible for transplantation. AnnSurg 2003;238:315-23.

7. Okuda K, Ohtsuki T, Obata H et al. Natural history of hepato-cellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Studyof 850 patients. Cancer 1985;56:918-28.

8. Chevret S, Trincet JC, Mathieu D, Rached AA, Beaugrand M,Chastang C. A new prognostic classification for predicting sur-vival in patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol1999;31:133-41.

9. CLIP. Prospective evaluation of the CLIP score: a new prognos-tic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carci-noma. Hepatology 2000;31:840-45.

10. Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcino-ma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis1999;19:329-38.

11. Greene FL, Page DL, Fleming ID et al. AJCC cancer staging man-ual. 6th edition. Chichago, USA: Springer Verlag; 2002, p.131-44.

12. Huo TI, Lee SD, Wu JC. Staging for hepatocellular carcinoma:look for a perfect classification system. J Hepatol 2004;40:1041-2.

13. Cillo U, Vitale A, Bassanello M, Grigoletto F, Bura P, D'AmicoDF. The two faces of hepatocellular carcinoma prognostic eval-uation: 'observational' or 'prognostic' approach? J Hepatol2004;40:1042-3.

14. Ishak K, Baptista A, Bianchi L et al. Histological grading andstaging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22:696-9.

15. Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF et al. Simplified stagingfor hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002;20:1527-36.

16. Belghiti J, Ogata S. Assessment of hepatic reserve for the indicationof hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:1-3.

17. Yamanaka N, Okamoto E, Kuwata K, Tanaka N. A multipleregression equation for prediction of posthepatectomy liverfailure. Ann Surg 1984;200;658-63.

18. Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K et al. Measurement of livervolume and hepatic functional reserve as a guide to decisionmaking in resectional surgery for hepatic tumors. Hepatology1997;26:1176-81.

19. Imamura H, Sano K, Sugawara Y, Kokudo N, Makuuchi M.Assessment of hepatic reserve for the indication of hepaticresection: decision tree incorporating indocyanine green test. JHepatobiliary Pancreat Surg 2005;12:16-22.

20. Didolkar M, Fitzpatrick JL, Elias EG et al. Risk factors before

hepatectomy, hepatic function after hepatectomy and computedtomographic changes as indicators of mortality from hepaticfailure. J Am Coll Surg 1989;169:17-26.

21. Tanabe G, Sakamoto M, Akazawa K et al. Intraoperative risk fac-tors associated with hepatic resection. Br J Surg 1995;82:1262-5.

22. Abdalla EK, Hicks ME, Vauthey JN. Portal vein embolization:rationale, technique and future prospects. Br J Surg2001;88:165-75.

23. Nagino M, Nimura Y, Kamiya J et al. Right or left trisegmentportal vein embolization before hepatic trisegmentectomy forhilar cholangiocarcinoma. Surgery 1995;117:677-81.

24. Poon RT, Fan ST. Assessment of hepatic reserve for the indica-tion of hepatic resection: how I do it. J Hepatobiliary PancreatSurg 2005;12:31-7.

25. Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R et al. Portal vein emboliza-tion before right hepatectomy: a prospective clinical trial. AnnSurg 2003;237:208-17.

26. Wakabayashi H, Ishimura K, Okano K et al. Application of pre-operative portal vein embolization before major hepatic resec-tion in patients with normal and abnormal liver parenchyma.Surgery 2002;131:26-33.

27. Lau H, Man K, Fan ST, Yu WC, Lo CM, Wong J. Evaluation ofpreoperative hepatic function in patients with hepatocellularcarcinoma undergoing hepatectomy. Br J Surg 1997;84:1255-9.

28. Lee SG, Hwang S. How I do it: assessment of hepatic reservefor the indication of hepatic resection. J Hepatobiliary PancreatSurg 2005;12:38-43.

29. Shimizu S, Kamiike W, Hatanaka N et al. New method formeasuring ICG Rmax with a clearance meter. World J Surg1995;19:113-8.

30. Lam CM, Fan ST, Lo CM, Wong J. Major hepatectomy forhepatocellular carcinoma in patients with an unsatisfactoryindocyanine green clearance test. Br J Surg 1999;86:1012-7.

31. Imamura H, Seyama Y, Kokudo N et al. One thousand fifty-sixhepatectomies without mortality in 8 years. Arch Surg2003;138:1198-206.

32. Lo CM, Fan ST, Liu CL et al. Determining resectability forhepatocellular carcinoma: the role of laparoscopy and laparo-scopic ultrasonography. J Hepatopancreatobiliary PancreatSurg 2000;7:260-4.

33. Weitz J, D'Angelica M, Jarnagin W et al. Selective use of diag-nostic laparoscopy prior to planned hepatectomy for patientswith hepatocellular carcinoma. Surgery 2004;135:273-81

34. Marin-Hargreaves G, Azoulay D, Bismuth H. Hepatocellularcarcinoma: surgical indications and results. Crit Rev OncolHematol 2003;47:13-27.

35. Sun HC, Tang ZY. Preventive treatments for recurrence after cur-ative resection of hepatocellular carcinoma-A literature review ofrandomized trials. World J Gastroenterol 2003;9:635-40.

36. Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S. Ultrasonically guidedsubsegmentectomy. Surg Gynecol Obstet 1985;161:346-50.

37. Takasaki K, Kobayashi S, Tanaka S et al. Highly anatomicallysystemized hepatic resection with Glissonean sheath cord tran-section at the hepatic hilus. Int Surg 1990;75:73-7.

38. Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O et al. Extent of liverresection influences the outcome in patients with cirrhosis andhepatocellular carcinoma. Surgery 2002;131:311-7.

39. Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H et al. Prognostic impact ofanatomic resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg2005;242:252-9.

40. Kaneko H, Takagi S, Otsuko Y et al. Laparoscopic resection ofhepatocellular carcinoma. Am J Surg 2005;189:190-4.

41. Descottes B, Lachachi F, Durand-Fontanier S et al. Right hepa-tectomies without vascular clamping: Report of 87 cases. JHepatobiliary Pancreat Surg 2003;10:90-4.

42. Scatton O, Massault PP, Dousset B et al. Major liver resection

109


without clamping: a prospective reappraisal in the era of mo-dern surgical tools. J Am Coll Surg 2004;199:702-8.

43. Man K, Fan ST, Ng IO, Lo CM, Liu CL, Wong J. Prospectiveevaluation of Pringle maneuver in hepatectomy for liver tumorsby a randomized study. Ann Surg 1997;226:704-13.

44. Belghiti J, Noun R, Malafosse R et al. Continuous versus inter-mittent portal triad clamping for liver resection: a controlledstudy. Ann Surg 1999;229:369-75.

45. Belghiti J, Noun R, Zante E, Ballet T, Sauvanet A. Portal triadclamping or hepatic vascular exclusion for major liver resec-tion. A controlled study. Ann Surg 1996;224:155-61.

46. Torzilli G, Makuuchi M, Midorikawa Y et al. Liver resectionwithout total vascular exclusion: hazardous or beneficial? Ananalysis of our experience. Ann Surg 2001;233:167-75.

47. Makuuchi M, Mori T, Gunven P, Yamazaki S, Hasegawa H.Safety of hemihepatic vascular occlusion during resection ofthe liver. Surg Gynecol Obstet. 1987;164:155-8.

48. Figueras J, Llado L, Ruiz D et al.Complete versus selective por-tal triad clamping for minor liver resections: a prospective ran-domized trial. Ann Surg 2005;241:582-90.

49. Lai EC, Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL. Anterior approach fordifficult major right hepatectomy. World J Surg 1996;20:314-8.

50. Belghiti J, Guevara OA, Noun R, Saldinger PF, Kianmaesh R.Liver hanging maneuver: a safe approach to right hepatectomywithout liver mobilization. J Am Coll Surg 2001;193:109-11.

51. Shiomi M, Kamiya J, Nagino M et al. Hepatocellular carcinomawith biliary tumor thrombi: aggressive operative approach afterappropriate preoperative management. Surgery 2001;129:692-8.

52. Yeh CN, Jan YY, Lee WC, Chen MF. Hepatic resection forhepatocellular carcinoma with obstructive jaundice due to bil-iary tumor thrombi. World J Surg 2004;28:471-5.

53. Kianmanesh R, Regimbeau JM, Belghiti J. Selective approachto major hepatic resection for hepatocellular carcinoma inchronic liver disease. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:51-63.

54. Tanaka S, Shimada M, Shirabe K et al. Surgical outcome ofpatients with hepatocellular carcinoma originating in the cau-date lobe. Am J Surg 2005;190:451-5.

55. Makuuchi M, Takayama T, Kubota K et al. Hepatic resectionfor hepatocellular carcinoma- Japanese experience. Hepato-gastroenterology 1998;45:1267-74.

56. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al. An analysis of 412 cases ofhepatocellular carcinoma at a western center. Ann Surg1999;229:790-9.

57. Poon RT, Fan ST, Lo CM et al. Improving survival results afterresection of hepatocellular carcinoma: a prospective study of377 patients over 10 years. Ann Surg 2001;234:63-70.

58. Chen WT, Chau GY, Lui WY et al. Recurrent hepatocellularcarcinoma after hepatic resection: prognostic factors and long-term outcome. Eur J Surg Oncol 2004;30:414-20.

59. Yamamoto M, Takasaki K, Otsubo T, Saito A, Nakano M.Extent of resection for hepatocellular carcinoma 2 cm or less ingreatest diameter. Am J Surg 2002;184:437-40.

60. Shimozawa N, Hanazaki K. Long-term prognosis after hepaticresection for small hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg2004;198:356-65.

61. Ng K, Vauthey JN, Pawlik TM, Lauwers GY et al for theInternational Cooperative Study Group on HepatocellularCarcinoma. Is hepatic resection for large or multinodular hepa-tocellular carcinoma justified? Results from a multi-institution-al database. Ann Surg Oncol 2005;12:1-10.

62. Mok KT, Wang BW, Lo GH et al. Multimodality managementof hepatocellular carcinoma larger than 10 cm. J Am Coll Surg2003;197:730-8.

63. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK et al for the InternationalCooperative Study Group on Hepatocellular Carcinoma.Critical appraisal of clinical and pathologic predictor of sur-

vival after resection of large hepatocellular carcinoma. ArchSurg 2005;140:450-8.

64. Ikai I, Yamamoto Y, Yamamoto N et al. Results of hepaticresection for hepatocellular carcinoma invading major portaland/or hepatic veins. Surg Oncol Clin N Am 2003;12:65-75.

65. Pawlik T, Poon RT, Abdalla EK et al. Hepatectomy for hepato-cellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion:Results of a multicenter study. Surgery 2005;137:403-10.

66. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contribut-ing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocel-lular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38:200-7.

67. Laurent C, Blanc JF, Nobili S et al. Prognostic factors andlongterm survival after hepatic resection of hepatocellular car-cinoma originating from noncirrhotic liver. J Am Coll Surg2005 (basýmda)

68. Kianmanesh R, Farges O, Abdalla EK, Sauvanet A,Ruszniewski P, Belghiti J. Right portal vein ligation: a newplanned, two-step, all-surgical approach for resection of pri-mary gastrointestinal tumors with multiple bilateral liver metas-tases. J Am Coll Surg 2003;197:164-70.

69. Wakai T, Shiarai Y, Hatekayama K. Two-step hepatectomyusing right portal vein ligation for multiple bilobar hepatocellu-lar carcinomas arising in injured liver. Surgery 2005;137:124.

70. Majno PE, Adam R, Bismuth H et al. Influence of preoperativetransarterial lipiodol chemoembolization on resection andtransplantation for hepatocellular carcinoma in patients withcirrhosis. Ann Surg 1997;226:688-703.

71. Lau WY, Ho SK, Yu SC, Lai EC, Liew CT, Leung TW. Salvagesurgery following downstaging of unresectable hepatocellularcarcinoma.Ann Surg 2004;240:299-305.

72. Lau WY, Leung KL, Leung TW, Liew CT, Chan M, Li AK.Resection of hepatocellular carcinoma with diaphragmaticinvasion. Br J Surg 1995;82:264-6.

73. Arii S, Teramoto K, Kawamura T et al. Significance of hepaticresection combined with inferior vena cava resection and itsreconstruction with expanded polytetrafluoroethylene for treat-ment of liver tumors. J Am Coll Surg 2003;196:243-9.

74. Tsuda H, Oda T, Sakamoto M, Hirohashi S, Different pattern ofchromosomal allele loss in multiple hepatocellular carcinomas asevidence of their multifocal origin. Cancer Res 1992;52:1504-9.

75. Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M et al. Significance of multicen-tric cancer recurrence after potentially curative ablation ofhepatocellular carcinoma: a long-term cohort study of 892patients with viral cirrhosis. J Gastroenterol 2003;38:865-76.

76. Ono T, Yamanoi A, Nazmy EAO, Kohno H, Nagasue N. Adjuvantchemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma causesdeterioration of long-term prognosis in cirrhotic patients: a meta-analysis of three randomized trials. Cancer 2001;91:2378-85.

77. Ikeda K, Arase Y, Saitoh S et al. Interferon beta prevents recur-rence of hepatocellular carcinoma after complete resection or abla-tion of the primary tumor- A prospective randomized study of hep-atitis C virus-related liver cancer. Hepatology 2000;32:228-32.

78. Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Shuto T,Kinoshita H. Randomized clinical trial of outcome after resec-tion of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma bypostoperative interferon therapy. Br J Surg 2002;89:418-422.

79. Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, Prevention of second pri-mary tumours by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, inpatients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma PreventionStudy Group. N Engl J Med 1996;334:1561-7.

80. Takai K, Okuno M, Yasuda I et al. Prevention of second pri-mary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocel-lular carcinoma. Updated analysis of the long-term follow updata. Intervirology 2005;48:39-45.

81. Takenaka K, Yoshida K, Nishizaki T et al. Postoperative pro-phylactic lipiodolization reduces the intrahepatic recurrence of

110

Ý. Özden

hepatocellular carcinoma. Am J Surg 1995;169:400-5.82. Shimoda M, Bando T, Nagata T, Shirosaki I, Sakamoto T,

Tsukada K. Prophylactic chemolipiodolization of postoperativehepatoma patients. Hepatogastroenterology 2001;48:493-7.

83. Ren ZG, Lin ZY, Xia JL et al. Postoperative adjuvant arterialchemoembolization improves survival of hepatocellular carci-noma patients with risk factors for residual tumor: a retropsec-tive control study. World J Gastroenterol 2004;10:2791-4.

84. Cheng HY, Wang X, Chen D, Xu AM, Jia YC. The value andlimitation of transcatheter arterial chemoembolization in pre-venting recurrence of resected hepatocellular carcinoma. WorldJ Gastroenterol 2005;11:3644-6.

85. Izumi R, Shimizu K, Iyobe T et al. Postoperative adjuvanthepatic arterial infusion of Lipiodol containing anticancer drugsin patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology1994;20:295-301.

86. Lai EC, Lo CM, Fan ST, Liu CL, Wong J. Postoperative adjuvantchemotherapy after curative resection of hepatocellular carcinoma:a randomized controlled trial. Arch Surg 1998;133:183-8.

87. Partensky C, Sassolas G, Henry L, Paliard P, Maddern GJ.Intra-arterial iodine 131-labeled lipiodol as adjuvant therapyafter curative liver resection for hepatocellular carcinoma: aphase 2 clinical study. Arch Surg 2000;135:1298-300.

88. Lau WY, Leung TW, Ho SK et al. Adjuvant intra-arterial iodine-131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a

prospective randomised trial. Lancet 1999;353:797-801.89. Boucher E, Corbinais S, Rolland Y et al. Adjuvant intra-arteri-

al injection of iodine-131-labeled lipiodol after resection ofhepatocellular carcinoma. Hepatology 2003;38:1237-41.

90. Takayama T, Sekine T, Makuuchi M et al. Adoptiveimmunotherapy to lower postsurgical recurrence of hepatocel-lular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000;356:802-7.

91. Peng BG, Liang LJ, He Q et al. Tumor vaccine against recur-rence of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol2005;11:700-4.

92. Sala M, Fuster J, Llovet JM et al Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC) group. High pathological risk of recurrence after sur-gical resection for hepatocellular carcinoma: an indication forsalvage liver transplantation. Liver Transpl 2004;10:1294-300.

93. Lee JS, Chu IS, Heo J et al. Classification and prediction of sur-vival in hepatocellular carcinoma by gene expression profiling.Hepatology 2004;40:667-76.

94. Iizuka N, Oka M, Yamada-Okabe H et al. Oligonucleotidemicroarray for prediction of early intrahepatic recurrence ofhepatocellular carcinoma after curative resection. Lancet2003;361:923-9.

95. Kurokawa Y, Matoba R, Takemasa I et al. Molecular-based pre-diction of early recurrence in hepatocellular carcinoma. JHepatol 2004;41:284-91.

111


98

GiriþHepatoselüler karsinoma (HCC) tüm insan karsino-malarýnýn %5'inden sorumludur1. Dünyada sýk rast-lanan beþinci kanser olup, kanserlerden ölümünüçüncü sýradaki nedenidir2,3. Yýlda ölen vaka sayýsý500.000-600.000 arasýndadýr1,4. Yýllýk HCC rastlan-ma sýklýðý %2-8 oranlarý arasýnda deðiþmektedir2,5.Yine, HCC karaciðerin habis tümörleri arasýnda ensýk rastlananýdýr. HCC açýsýndan iki epidemiyolojikgerçek bilinmektedir: 1. Hastalýðýn önceden var olanbir karaciðer hastalýðý zemininde geliþmesi, 2. Alttayatan karaciðer hastalýðýnýn coðrafik daðýlýmýnýnfarklýlýðý. HCC'nin prevalansý ve etiyolojisi dünya-

nýn deðiþik bölgelerinde önemli farklýlýklar göster-mektedir. Düþük riskli ülkeler Avrupa ile Ameri-ka'da, yüksek riskli ülkeler Afrika ve Asya'da yeralmaktadýr. Hastalýk Güneydoðu Asya'da ve OrtaAfrika'da sýk görülmektedir ve buralarda sýklýklaHBV ile Aflatoksin B1’e baðlýdýr. Avrupa veAmerika'da ise seyrek görülmektedir ve HCV etkinrol oynamaktadýr6,7. Yurdumuz bu düþük ve yüksekriskli ülkeler arasýnda yer almaktadýr (Tablo 1).Ülkemizde sýk görülen tümörler arasýnda yer alýr.HCC'li hastalarýn yaklaþýk %85-90'nýn da sirozvardýr. Bilim dalýmýzda ileriye dönük yaptýðýmýzaraþtýrmalarda, karaciðer sirozunda HCC sýklýðýnýn%12,9 olduðu saptanmýþtýr8-10.


Atilla Ökten, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, ÝçHastalýklarý AD, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalý ÖðretimÜyesi, ÝSTANBUL [email protected]

Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý

Atilla ÖktenÝstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak., Ýç Hastalýklarý AD, Gastroenterohepatoloji BD, ÝSTANBUL

Özet Bu çalýþmada ülkemizde hepatoselüler karsinomanýn etiyolojisi, demografik özellikleri, taný ve tedavi yaklaþýmý, literatür bilgi-lerinin ýþýðý altýnda deðerlendirilmiþtir.

Anahtar kelimeler: siroz, HCC, taný, tedavi

Türk HPB

Hepatocellular Carcinoma: Diagnosis and Treatment

SummaryIn this study, demographic features and etiology of hepatocellular carcinoma in our country, and diagnosis and therapeuticapproaches were evaluated in the light of reported journals.

Key words: cirrhosis, HCC, diagnosis, treatment

Tablo 1. HCC’de etiyoloji*

Düþük Riskli Ülkeler Japonya Türkiye Yüksek Riskli ÜlkelerAvrupa-Amerika Ýst. Genel* Afrika-Asya

% % % % %

HBV <15 20 42 56 60HCV 60 50 15 21 <10Alkol <15 <20 17 16 11-30Kriptojenik 12 13

*Ö. Uzunalimoðlu, C. Yurdaydýn, H. Çetinkaya and A. Ökten. Risk factors for Hepatocellular Carcinoma in Turkey. Dig. Dis.and Sciences. 46: 1022, 2001.

Hepatoselüler karsinomanýn etiyolojisinde roloynayan baþlýca faktörler viral hepatitler (HBV,HCV ve HDV), alkol, siroz, nonalkolik yaðlýkaraciðer hastalýðý, hemokromatoz, alfa1-antitrip-sin eksikliði, tirozinemi ve aflatoksinler'dir. Ayrý-ca, thorotrast, östrojenler ve androjenler, vinil klo-rid, nitrozaminler ve organoklorin insektisitlerin dekarsinojenik katkýlarý söz konusu olabilir. Deneyhayvanlarýnda aflatoksin B1'in karsinojen olduðuileri sürülmüþtür. Ýnsanlarda, HCC ve aflatoksinarasýnda anlamlý bir iliþki gösterilememiþtir. Yinede, HCC oluþmasýnda HBV infeksiyonu ve diyette-ki aflatoksin arasýnda kuvvetli bir sinerjistik etkininvarlýðýna inanýlmaktadýr6,7,10 HCC'nin etiyopato-genezi þekil 1'de kýsaca özetlenmiþtir11.

Klinik, Biyokimyasal ve Serolojik YaklaþýmHCC'nin sýk görüldüðü ülkelerde rastlanma yaþý 40,nadir görüldüðü ülkelerde ise 50-60 yaþlarý arasýdýr.Erkeklerde 4-8 kat daha sýk görülür. Siroz olmaksýzýngeliþen HCC'nin baþlýca bulgularý sað üst kadranaðrýsý ve hepatomegalidir. Sirozlu bir hastada iseHCC'den tablo 2'de belirtilen belirti ve bulgularlaþüphe etmek gerekir. Bazý vakalarda HCC metastaz-larýnýn varlýðý ile saptanabilir. Sýk rastlanan metastazyerleri hilus lenf düðümleri, akciðer, beyin, kemiklerve sürrenal bezleridir. Tanýda yararlanýlan baþlýca bi-

yokimyasal bulgular AST, alkalen fosfataz, GGT veLDH yükselmeleridir. Ayrýca, hipoglisemi, hiperkal-semi, eritrositoz, hiperkolesterolemi, psödoporfirya,seksüel prekosite ve gonadotropin yapýmýnýn artmasýgibi paraneoplastik bulgulara rastlanabilir. Polimyo-zit ve karsinoid sendrom nadirdir. Serum alfa1-feto-protein (AFP) taný ve taramada baþvurulan serolojiktestlerden biri olmakla birlikte, duyarlýlýðýnýn ve öz-güllüðünün düþüklüðü nedeni ile yeterli kabul edile-mez. Buna raðmen, 300 ng/ml üzerindeki deðerler,bazý yazarlara göre 400 ng/ml üzerindeki deðerleranlamlýdýr ve taný koydurucu olabilir. Anormal birprotrombin olan des-gamma-karboksiprotrombin a-nalizinin (PIVKA-2) özgüllüðünün AFP'den dahayüksek olduðunu bildiren araþtýrmacýlar vardýr1-3,8.Vakalarýmýzýn demografik özellikleri tablo 3'te gös-terilmiþtir.

TanýHCC'nin doðal seyri; altýnda yatan sirozun aðýrlýkderecesine, tümörün özelliklerine (çapý, kapsüllüolup olamadýðý, multifokal oluþu, vasküler invaz-yonun varlýðý veya yokluðu, histopatolojik deðer-lendirme ve ekstrahepatik metastazlar), hastanýngenel durumuna, birlikte bulunan hastalýklara vetedavi giriþimlerinin etkinliðine baðlýdýr. Birkaçprognostik evreleme sistemi geliþtirilmiþtir(Okuda, TNM, CLIP, CUPI, GETCHC ve BLCLgibi)12-14.Yeni bir çalýþmada, Grieco ve ark.14 erkenve intermediat HCC vakalarýnda CLIP ve BCLCprognostik skorlama sistemlerinin Okuda'ya göredaha etkili olduðunu göstererek, BCLC sistemininçok erken evrelerdeki hastalarda prognozu ortayakoymada daha etkin olduðunu belirtmiþlerdir.

99


Tablo 2. Sirozlu bir hastada HCC þüphesi

• Sirozlu bir hastada nedensiz hýzlý bir kötüye gidiþ• Sað üst kadran aðrýsý • Karaciðerin ani ve hýzlý büyümesi • Asitin hemorajik bir nitelik kazanmasý • Açýklamasýz rekürran ateþ ve paraneoplastik sendromlar

Tablo 3. Hastalarýn demografik ve etiyolojik özellikleri

HCC HCC (%) Toplam

1994-1999 2000-2002

Vaka Sayýsý 66 58 124

E/K 52/14 (3.7) 43/15 (2.9) 95/29 (3.3)

Yaþ 55.1 ± 10.5 56.6 ± 11 55.8 ±10.7

HBV % 42.4 50 46

HCV % 15.2 20.7 17.7

HDV % 7.6 6.9 7.3

Alkol % 16.6 3.4 10.5

Kriptojenik % 12.1 10.3 11.3

*Diðerleri % 6 8.5 7.2

*HCV + Alkol, HBV + Alkol, HBV + HCV

Þekil 1. HCC'nin etiyopatogenezi

Hepatoselüler karsinoma tanýsýnda yararlanýlanbaþlýca taný yöntemleri ultrasonografi (US), bilgisa-yarlý tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) veanjiografidir3,6,8. US karaciðer sirozunda, HCC tanýsýiçin tarama yöntemi olarak önerilen deðerli ve ucuzen ideal bir noninvazif görüntüleme yöntemidir.Ancak, izoekojenik tümör, diyafragma altý yerleþimve tümör dýþý dokuyu heterogen hale getiren durum-lar (steatoz, makronodüler karaciðer sirozu) yön-temin deðerini kýsýtlamaktadýr. Yine de US, 3 cmüzerindeki tümörlerde %85 oranýnda taný koyduru-cudur. Gerektiðinde, görüntüleme yöntemleri eþli-ðinde ponksiyon biyopsileri yapýlabilir. Son yýllardabir grup deneyimli araþtýrýcý, sirozlu hastalardaHCC tanýsý için, noninvazif bazý kriterler ileri sür-müþlerdir. Bu kriterlerin dayanak noktalarý:1. Sirozlu hastalarda HCC rastlanma sýklýðýnýn

yüksek olmasý, 2. Sirotik bir karaciðerde fokal bir lezyonun habis

olma olasýlýðýnýn yüksekliði ve 3. HCC'lerin çoðunluðunun hipervasküler olmasý-

dýr. Bu nedenle, 2 cm'den büyük bir nodülün hi-pervasküler oluþunun bir baþka görüntülemeyöntemiyle de ortaya konmasý ya da yöntemler-den biriyle saptanan hipervasküler görünüme ekolarak, AFP’nin 400 ng/ml üzerinde çýkýþýnýnbulunmasý HCC lehine kabul edilir.

TedaviHCC'nin tedavisinde erken taný son derece önem-lidir. Tedavi için karar vermeden önce, aþaðýdakisorularýn cevaplandýrýlmasý gerekir: 1. Tümör dýþý karaciðerin durumu nedir? 2. Tümörün çapý ve yayýlma derecesi nedir? 3. Hastanýn genel durumu (ateþ, iþtahsýzlýk, kilo

kaybý ve gece terlemesi) nasýldýr? 4. Yaþý ve beklenen yaþam süresi nedir?Dolaysýyla, baþlýca prognostik faktörler þunlardýr:Büyük damarlarýn invazyonu (portal veya hepatikvenlerin ana dallarýnýn invazyonu), mikroskopikvasküler invazyon, aðýr fibroz veya sirozun varlýðý,multipl tümörler, çapý 5 cm’den büyük tümörler13.

100

A. Ökten

Tablo 5. BCLC* evreleme sistemi

Evre Tümör KC FonksiyonuEvre A

A1 Tek PH yok,Bil. N.A2 Tek PH var , Bil. N.A3 Tek PH var, Bil. Y.A4 3,<3cm Child-Pugh A-B

Evre B Büyük,MN Child-Pugh A-BEvre C Vas.inv./eks. Hep yay Child-Pugh A-BEvre D Herhangi Biri Child-Pugh C

*Barcelona Clinic Liver Cancer

Tablo 6. BCLC sýnýflamasýna göre tedavi programý

Evre Tedavi I./II. Tercih Evre A Erken HCC

A1 Radikal C. RezeksiyonA 2 Rez.,OLT, PTA 3 OLT, PTA 4 OLT, PT

Evre B Ara HCC Palyatif TAE,TAKEEvre C Ýleri HCC Palyatif Yeni ÝlaçlarEvre D Son D. HCC Sempt. Destekleyici

Tablo 4. HCC’de tedavi seçenekleri

A- Küratif tedaviler C - Kemoterapi

1. Cerrahi rezeksiyon 1. Hepatik arteriyel kemoterapi (HAK)2. Karaciðer Transplantasyonu 2. Transteriyel kemoembolizasyon (TAKE )

3. Sistemik

B-Perkütan ablasyon ( destrüksiyon ) D – Týbbi Tedaviler

1. Perkütan (Alkol- Asetik Asid) 1. Tamoksifen2. Radyofrekans (RFA) 2. Ýnterferonlar3. Mikrodalga koagülasyon 3. Oktreotid4. Kriyoablasyon 4. Antianjiogenik ajanlar5. Ýnterstisyel laser koagülasyonu (ILC) 5. Gen tedavisi

Hepatoselüler karsinomada kulanýlan çeþitlitedavi seçenekleri tablo 4'de, BCLC sýnýflandýrýl-masý ve bu prognostik skorlama sistemine göre te-davi seçenekleri ise tablo 5 ve 6'da gösterilmiþtir. Budeðerlendirmede tedavi yöntemleri için iki temelunsur dikkate alýnmýþtýr: tümörün evresi ve alttayatan karaciðer hastalýðýnýn aðýrlýðý. Cerrahi rezek-siyon için ideal vakalar, altta yatan karaciðerhastalýðýnýn yokluðu, hastanýn Child A'da olmasý,normal bilirubin düzeyinin bulunuþu ve normal por-tal basýncýn varlýðýdýr. Böyle vakalara sadece %5-10oranýnda rastlanýr. Yapýlan retrospektif bir çalýþmada,hepatektomiden sonra görülen intrahepatik nükslerinbaþlýca iki nedeninin metastaz ve “de novo” primerHCC olduðu gösterilmiþtir. Ýki yýldan önce çýkanHCC nüksü, metastazý düþündürür. Mikroskopikdamar invazyonunun bulunuþunun, AFP deðerinin32 ng/ml den fazla olmasýnýn, cerrahi rezeksiyonunkurallara göre yapýlmamýþ olmasýnýn böylesi birsonucun hazýrlayýcýlarý olduðu ileri sürülmüþür.Buna karþýlýk, iki yýldan daha uzun sürede olan nüks-

lerin ise, yeniden oluþan HCC'ler olduðu, sorumlufaktörlerin multipl tümörler ve hepatitik aktiviteolduðu belirtilmiþtir13,15. Bu kriterlerin bulunmadýðývakalarda ise, karaciðer transplantasyonu uygulana-bilir. Þekil 2 ve 3'de soliter ve erken HCC için, trans-plantasyon açýsýndan iki tedavi algoritmi sunulmuþtur.

Karaciðer transplantasyonu, karaciðer hastalýðý-nýn tüm evrelerinde yapýlabilir. Bu giriþim tümörlüdokuyu ve geri kalan karaciðerdeki neoplastik potan-siyel ile birlikte mevcut karaciðer hastalýðýnýn daortadan kaldýrýlmasýný saðlar. Bu konuda yegane so-run, organ bulunmasýndaki kýsýtlýlýktýr. Yine, küçüktümörlerde (3cm'den küçük) perkütan ablasyon yön-temleri (alkol, asetik asid, RFA, MCT, ILC)'nin debaþarýlý sonuçlar verdiði belirtilmektedir. Transarte-riyel kemoembolizasyon Child A ve B sirozunda,vasküler invazyon ve sistemik bulgularýn yokluðuhalinde yaþam süresini uzatabilir. Bu nedenlerle,HCC'li vakalarýn sadece yaklaþýk %15'inde uygula-nabilmektedir. Sistemik tedavi endikasyonu ile ilgilialgoritm þekil 4'te gösterilmiþtir16.

Sonuç olarak, HCC' de erken taný ve tedavinin öne-mini tekrar vurgulamanýn yerinde olacaðý kanýsýndayým.

Kaynaklar1. Llovet JM, Beaugrand M Heoatocellular carcinoma: present

status and future prospects. J Hepatology 2003;38:136-49.2. Matsuý O: Detection and characterization of small hepatocellular

carcinoma. J Gastroenterology and Hepatology 2004;19:266-69.3. Pyrsopoulos N, Hookman P, Barkin J. Update on the causes and

standart of care for the diagnosis and treatment of hepatocellu-lar carcinoma. Practical Gastroenterology 2005;98-116.

4. Guerrero RB, Roberts LR. The role of hepatitis B virus integra-tions in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J.Hepatology 2005;42:760 -77.

5. Bruix J, Llovet JM Treatment of patients with suspected orproven hepatocellular carcinoma. Prevention and intervention

101


Þekil 3. Erken HCC için tedavi algoritmi

Þekil 4. Büyük soliter veya multinodüler HCC için tedavi algoritmi

Þekil 2. Soliter HCC nodülünde tedavi algoritmi

in liver disease. Madrid-Spain. April 17-18 2002;188-97.6. Aguayo A, Patt YZ. Liver Cancer. Clinics in liver disease.

2001;5:479-507.7. El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Cli-

nics in liver disease 2001;5:87-107.8. Ökten A, Demir K, Kaymakoðlu S ve ark. Karaciðer sirozunda

hepatoselüler karsinoma sýklýðý ve etiyolojisi: Ýzlemede serumalfafetoprotein ve karaciðer ultrasonografisinin taný deðeri.Güncel Gastroenteroloji 2001;5:293-7.

9. Ökten A. Türkiye'de kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler kar-sinoma etiyolojisi. Güncel Gastroenteroloji 2003;7:187-91.

10. Uzunalimoðlu Ö, Yurdaydýn C, Çetinkaya H, Ökten A. RiskFactors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Digestive Dise-ases and Sciences 2001;46:1022-8.

11. Wands JR, Fukutomi T. Molecular biology and oncogenesis of hepa-tocellular carcinoma. Therapy in Hepatology. Ed. V. Arroyo, P. Gines,J. Bosch, M. Navasa, J. Bruix, J. Rodes. Ars Medica 2001;351-7.

12. Llovet JM, Bru C, Bruýx J. Prognosis of hepatocellular carcino-ma: The BCLC staging classification. Seminars in liver disease1999;19:329-38.

13. Vauthey JN, Lauwers GY. Prognostic factors after resection ofhepatocellular carcinoma: are there landmarks in the wild for-est? J. Hepatology 2003;38:237-9.

14. Griece A, Pompili M, Caminiti G, et al. Prognostic factors forsurvival in patients with early - intermadiate hepatocellular car-cinoma undergoing non - surgical therapy: comparison of Oku-da, CLIP and BCLC staging systems in a single Italian centre.Gut 2005;54:411-8.

15. Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contribut-ing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellu-lar carcinoma after hepatectomy. J Hepatology 2003;38:200-7.

16. Hasoun Z, Gores GJ. Treatment of hepatocellular carcinoma.Clin Gastroenterology Hepatology 2003;1:10-8.

102

A. Ökten

Documents

Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýrdemo2.pleksus.com.tr/hpb.org.tr/Uploads/Editor/files/2005_4_hpb...“Türk HPB Dergisi” Türk Hepato-Pankreato-Biliyer