Oncologia (2015/11/06)

Tumori apparato gastrointestinale non colon-rettali Prof. Altavilla

Tra i tumori dell'apparato gastrointestinale non colon-rettali troviamo i tumori:

• Dell’esofago

• Dello stomaco

Si includono anche i tumori

• Del pancreas

• Del fegato

• Delle vie biliari

Carcinoma Esofago

EPIDEMIOLOGIA: Ha un impatto epidemiologico non così grave come gli altri tumori però, purtroppo, diventa

una causa grave di morte perché l’incidenza è estremamente consonante cioè difficilmente ci si salva. Risulta

all’ottavo posto tra tutti i tumori, ma è la quinta/sesta causa di morte per cancro. In Italia ci sono circa 2000 nuovi

casi ogni anno. Normalmente è una neoplasia che insorge intorno alla sesta/settima decade di vita. Il rapporto tra

maschi/femmine è di 3/1.

FATTORI DI RISCHIO. Distinguiamo tre grossi capitoli: voluttuari, accidentali e genetici.

• Nell’ambito dei voluttuari, si hanno condizioni legate all’abuso di alcune sostanze o di cibi,

troviamo: abuso di alcol, tabacco, soprattutto la masticazione delle foglie di tabacco effettuata in

alcune zone, soprattutto in oriente, dove oltre al tabacco si usa masticare una foglia di un albero

di betel, la quale oltre a causare carcinomi dell’esofago alto, è correlata anche a tumori

dell’orofaringe e della bocca. L’alto contenuto di nitrosamine in alcuni cibo lo trovate comune con

i tumori dello stomaco e coinvolge l’estremità distale dell’esofago, il cardias, oggi abbiamo tutta

una serie di tumori che sono i tumori cardiali che hanno un comportamento intermedio tra quelli

dello stomaco e dell’esofago.

• Accidentali, dovuti ad ingestione di caustici

• Mentre tra quelli genetici; ed è molto raro parlare di un tumore trasmesso con meccanismo

mendeliano, vi è una sindrome la tilosi data da un gene autosomico dominante, che è

contraddistinta dall’ipercheratosi palmo plantare e da una papillomatosi esofagea evolutiva verso

il cancro.

Altri fattori di rischio sono caratterizzati dalla presenza di precedenti patologie esofagee:

• Sindrome di Plummer-Vinson, contraddistinta da esofagite, che è l’infiammazione dell’esofago,

da anemia ferropriva, cheilosi, glossite, fragilità ungueale e il carcinoma esofageo che si è

dimostrato incidere in circa il 10% di questi pazienti.

• Acalasia, mancato rilasciamento dello sfintere inferiore, quindi, la risalita, il reflusso

• Lesioni da caustici, nella cronaca degli ultimi tempi si sono sentiti nominare a seguito di scherzi,

in cui vengono ad essere sostituite alcune sostanze con caustici, e si ottiene un condizionamento

di una lesione a livello all'esofageo che può sembrare risolta una volta usciti dall’ospedale ma in

realtà può condizionare un carcinoma dell’esofago con una latenza varia, fino a 40 anni dal

momento scatenante.

• Virus e batteri, è controverso il ruolo del papilloma virus, che però è sicuramente in correlazione

positiva con i tumori della testa e del collo, mentre non è determinante il ruolo di Helicobacter

Pilori

• Esofago di Barret, sostituzione dell’epitelio dell’esofago distale con l’epitelio colonnare, che

normalmente insorge in presenza di metaplasia intestinale

Riconosciamo due tipi principali di carcinoma dell’esofago: un tipo legato alla presenza del tumore epidermoide,

squamosi che chiaramente vi aspettate nella parte superiore dell’esofago,

Mentre gli adenocarcinomi sono più della parte medio-distale dell’esofago.

I fattori di rischio sono condizionanti l’un l’altro in relazione a queste alterazioni della mucosa: l’abuso di tabacco,

alcol sono in relazione “più struggente” con il carcinoma squamoso,

Mentre il reflusso gastroesofageo, l’esofago di Barret, l’obesità, sindrome metabolica, correlano maggiormente

con un adenocarcinoma dell’esofago basso.

SEDI DI INSORGENZA: nel 20% dei casi insorge nella parte superiore dell’esofago quindi nella zona cervicale

e alto toracica, nel 37% nella parte mediale, nel 43% nella parte più bassa a livello della giunzione gastro-esofagea

ASPETTI MACROSCOPICI: le tipologie macroscopicamente più incidenti sono tre, nel 60% dei casi la lesione

polipoide fungosa a crescita esofitica che cresce simil cavolfiore, la lesione necrotica ulcerosa nel 30% dei casi,

la lesione infiltrativa diffusa nel 10% dei casi che molto spesso è difficile da cogliere con i comuni esami di

diagnostica per immagini.

TIPI ISTOLOGICI:

• Carcinoma spinocellulare nei 2/3 superiori,

• L’adenocarcinoma nel 3° inferiore,

Vi sono forme più rare come

• Il carcinoma adenoide-cistico, mucoepidermoide con possibile incidenza di tumore a piccole cellule,

E anche dei tumori non epiteliali quali il leimiosarcoma (che vedremo tra i tumori dello stomaco ed è possibile

riscontrare nell’esofago distale ma raramente),

• Il linfoma

• Il melanoma con possibile localizzazione a livello esofageo

DIFFUSIONE: diffonde mediante

• Estensione diretta che avviene molto più spesso a livello del mediastino per un motivo chiaro cioè la

caratteristica che l’esofago condivide insieme con il retto di non essere protetto da sierosa, non c’è

peritoneo, quindi in realtà questa diffusione è molto facilitata (assenza di sierosa e vicinanza di organi

mediastinici).

Le altre due possibili diffusioni sono

• Diffusione linfatica con coinvolgimento, a seconda della posizione del tumore dell’esofago, dei linfonodi

cervicali, mediastinici, e nella parte bassa verso quelli celiaci e gastrici (dalla rete linfatica sottomucosa

ai n giugulari, laterocervicali, sopraclaveari, paratracheali, ilari subcarenali, paraesofagei, paraortici,

gastrici, celiaci)

• La diffusione ematogena infine è comune a tutti i tumori.

SEGNI E SINTOMI: il segno che più indirizza è la difficoltà all’ingestione dei cibi , dimagrimento, il senso di

peso retrosternale , dolore toracico irradiato alla colonna (che però è comune con un’altra sintomatologia che

spesso porta gli uomini di una certa età in pronto soccorso in allerta per una patologia cardiologica ma in realtà è

dovuto al reflusso gastroesofageo e all’esofagite ) che è un dato da valorizzare perché aspecifico , altri segni sono

la scialorrea, rigurgiti la possibilità che attraverso l’estensione al mediastino vi sia un coinvolgimento del

ricorrente di destra e quindi una paralisi del laringeo ed una disfonia, una polmonite ab ingestis con conseguente

febbre ed adenopatie cervicali soprattutto per diffusione linfonodale del tumore della parte superiore.

ESAMI DIAGNOSTICI: una volta l’immagine che ci forniva massima informazione era quella dell’ Rx torace

con esofago baritato(fig.1), ora vi sono esami quali TC(fig. 2), RM,PET, non vi è dubbio però che l’esame

endoscopico sia quello che da rilievo del tumore consentendoci di rilevarlo, di bioptizzarlo (fig 3) ma anche

l’ecoendoscopia ci permette ,insieme al prelievo endoscopico, di definire la penetrazione del tumore,

l’interessamento degli organi adiacenti , l’interessamento linfonodale (fig. 4). Nel momento in cui si ha evidenza

di neoplasia dell’esofago il primo organo che si va ad indagare per le metastasi è il fegato con ecografia del

fegato.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Dopo aver effettuato tali esami al fine della progettazione del nostro intervento terapeutico bisogna prima

stadiare il tumore.

Figura 5

STADIAZIONE: la definizione del T dipende dall’invasione del tumore a livello delle pareti dell’esofago in cui

T1 è un tumore che coinvolge mucosa e sottomucosa,

T2 è esteso a livello della muscolare propria mentre

T3 è arrivato a raggiungere l’avventizia,

Mentre T4 è un tumore che ha sconfinato per estensione diretta in organi vicini. L’assenza o la presenza di

metastasi linfonodali è definita da N0 o N1 e a questo proposito ricordatevi questo schema (fig 5) che ci mostra

come cercare le metastasi linfonodali, ricordando che neoplasie dell’esofago cervicale metastatizzano soprattutto

a livello dei linfonodi cervicali senza trascurare la possibile diffusione ai linfonodi mediastinici, mentre è più

probabile che una neoplasia del medio e basso esofago metastatizzi a livello dei linfonodi mediastinici ma anche

a livello dei linfonodi perigastrici esclusi quelli celiaci che sono propri della metastatizzazione del tumore dello

stomaco.

La classificazione in stadi è legata alla combinazione del T e dell’N [il prof non parla di M]:

• Il primo stadio è rappresentato da T1 senza interessamento linfonodale, (ed M0)

• Il secondo stadio A è rappresentato da un tumore che raggiunge la muscolare T2 o anche l’avventizia T3

con un N0, (M0)

• Il secondo stadio B è rappresentato da un T1 o un T2 con un N1, (M0)

• Il terzo stadio è rappresentato da un T3 N1 (M0) oppure un T4 con qualsiasi tipo di N, (M0)

• Il quarto stadio A ogni T e ogni N (M1a) con una diffusione all’esofago toracico e ai linfonodi celiaci, per

quanto riguarda la diffusione all’esofago toracico superiore e un N+ quando l’esofago toracico

metastatizza ai linfonodi del collo” ed infine

• Il quarto stadio B che è il quarto stadio classico è dato dall’evidenza di metastasi a distanza. (Ogni T ogni

N, M1b)

Questa classificazione in stadi sia per l’adenocarcinoma che per il carcinoma squamoso è importante per la

prognosi, lo stadio è importante perché come vedete (fig 6) si passa da sopravvivenze accettabili in pazienti

operati al primo stadio che hanno circa l’80% di sopravvivenza a 10 anni, in pazienti che invece hanno un secondo

stadio si arriva ad un 55% mentre in pazienti con un terzo stadio a 5 anni si ha una sopravvivenza inferiore al

15%. Il dato quindi va valorizzato ai fini del trattamento.

Figura 6

TRATTAMENTO CHIRURGICO

Il trattamento chirurgico è il trattamento più importante che può dare realmente veri risultati sostanziali (è

l'unica terapia in grado di guarire). È un intervento pesante che va effettuato in centri selezionati ed con una

stretta collaborazione col chirurgo toracico ed il chirurgo addominale perché entrambi devono esercitare la

propria parte di competenza. Il tumore viene ad essere operato quando è ai primi due stadi perché da un buon

indice di sopravvivenza però comporta anche un rischio di mortalità piuttosto elevato: 4-6% di pazienti

incorrono a morte durante l’intervento chirurgico. (L'intervento radicale prevede una resezione a monte e a

valle della lesione di 10cm, necessita spesso di interventi ricostruttivi come esofagogastrostomia, interposizione

del colon o del digiuno)

Rivedendo il grafico precedente (fig 6) in versione tabellare (fig 7) si nota che nei primi due stadi l’intervento

chirurgico sia abbastanza garantistico di sopravvivenza mentre dal secondo stadio in poi la sopravvivenza in

questi pazienti viene a decadere, ed è una sopravvivenza non limitata alle evoluzioni della tecnica chirurgica ma

è rimasta stabile negli anni ciò indica che non è un problema della tecnica ma della forte probabilità di ricorrenza

di malattia in questi pazienti.

Figura 7

Questi studi giapponesi effettuati su campioni poco consistenti, hanno valutato la possibilità di una

chemioterapia adiuvante ed hanno messo in evidenza che vi è un vantaggio ma risulta essere molto marginale

(linee superiori fig 8)

Figura 8

Se il paziente ad un primo/secondo stadio può avere questa integrazione terapeutica che può esser portata

all’intervento chirurgico con serenità, vedete che il 70% nei nostri n0 hanno un t che è già t4 al momento della

diagnosi quindi bisogna valutare quanti casi vengono realmente operati e quanti esclusi dal tavolo operatorio e

bisogna ricordare che l’inoperabilità dipende anche dalla preparazione del chirurgo.

Contando questa possibilità di resecabilità in questi pz vediamo che circa la metà (40-70%) vengono portati a

resecabilità e la mortalità postoperatoria sale fino al 2-15% e la sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione R0 è

del 15-35%.

Ci si pone la questione se tali risultati non possano essere migliorati dall’utilizzo anche di altre terapie, ed in

realtà questa integrazione delle terapia può esser fatta a livello preoperatorio, la prima possibilità, preferita

dall’oncologo è quella di una chemioterapia preoperatoria vs una chirurgia esclusiva, le metanalisi che hanno

affrontato e rivisto gli studi randomizzati di chemio preoperatoria vs chirurgia esclusiva, sono tutte consonanti

nel affermare il miglioramento che si ha, in statistiche di sopravvivenza , nei pz che effettuano chemioterapia

preoperatoria.

Il carcinoma dell’esofago è fortemente radiosensibile, la radioterapia da sola ha un suo impatto determinando una

sopravvivenza mediana del 18% ad 1 anno e del 6% a 5 anni, ma la combinazione di chemioterapia e radioterapia

ed chirurgia ha dimostrato di essere la strada vincente. I pz che hanno uno stadio più avanzato come un T3 /T4

con N3 oggi hanno il loro gold standard in un trattamento neoadiuvante preoperatorio di chemio e radio.

Questo trattamento è più efficace in termini di sopravvivenza del pz quanto più induce risposta, la remissione

completa si può ottenere in modo ottimale soltanto con l’associazione di tali interventi adiuvanti perché con la

sola radioterapia si arriva ad una remissione completa del 3 % con la sola chemioterapia ad una remissione

completa del 5% mentre con radioterapia e chemioterapia si arriva ad una remissione completa del 21-24%.

TRATTAMENTI PALLIATIVI

Talvolta un tumore dell’esofago però risulta inoperabile ed offriamo al paziente una terapia che possa migliorare

la qualità della vita, Questi interventi si tenta di applicarli per via endoscopica e non per via chirurgica, come nel

caso della laserterapia che non è una vera e propria chirurgia e che risulta utile oltre che per ricanalizzare anche

per evitare il sanguinamento. (Gastrostomia, digiunostomia; by-pas; posizionamento di stent; dilatazioni

endoscopiche; laserterapia)

Non abbiamo grosse armi chemioterapiche per tumori in fase avanzata, vi sono farmaci monochemioterapia che

hanno meno del 20% di risposte obiettive con sopravvivenza a 2 anni di questi pazienti metastatici che non supera

il 9 %

Maggiori risultati ci vengono forniti dall’associazione di due farmaci: l’associazione di Cisplatino + Florouracile

(infusione continua), il così detto schema alsavaf??? [32:02] abbiamo avuto la capacità di ridurre in maniera

significativa, un 35-40% in pz con carcinoma dell’esofago di tipo squamoso cellulare, l’altra associazione:

Cisplatino + Taxolo o altre associazioni sono più interessanti nei pazienti con adenocarcinoma. Ricordiamo

sempre che la polichemioterapia determina una sopravvivenza a 2 anni intorno al 20%

Carcinoma Stomaco

INCIDENZA: Il tumore dello stomaco vi ricordo che era la prima causa di morte fino agli anni 50 per poi avere

una caduta dell’incidenza di tale neoplasia e anche negli ultimi 10 anni si ha una continua diminuzione

dell’incidenza e parallelamente della mortalità del tumore dello stomaco, dovuta probabilmente al cambiamento

delle abitudini igieniche ed alimentari che hanno modificato le cause più importanti di cancerogenesi. Tale

neoplasia è la quinta causa di morte più frequente in Italia nonostante la diminuita incidenza, e nel 2015 si

attendono 13200 nuovi casi e circa 10000 morti

FATTORI DI RISCHIO: L’infezione da Helicobacter Pylori rappresenta il principale fattore di rischio, soprattutto

per i carcinomi di tipo intestinale dell’antro gastrico. Vi sono fattori concomitanti come la conservazione di carne

sotto sale, l’abitudine al fumo, le abitudini alimentari non coerenti con la dieta mediterranea, basso consumo di

verdura e frutta, alto consumo di carni rosse, inoltre nitrati ed affumicatura sono associati ad un aumento del

rischio.

Altri fattori di rischio sono la gastrite cronica indotta da HP o da altre cause (incluso il reflusso biliare) che induce

condizioni di stress ossidativo con produzione di ossidi di azoto e calo della concentrazione dei fattori

antiossidanti, la presenza di gastrite inoltre innalza l’attività proliferativa ghiandolare che costituisce una

condizione ulteriore di rischio per lo sviluppo di displasia, fortemente stimolata dal rilascio di ioni ammonio

attraverso la potente azione ureasica di HP.

La netta maggioranza dei carcinomi gastrici, 95-97% è costituita da forme sporadiche. L’associazione in ambito

familiare è molto spesso dovuta a delle identiche abitudini igienico-dietetiche ed è poco frequente: 1-3% dei casi

è determinato da un meccanismo di diffusione mendeliana della malattia ed è caratteristico dei pazienti con

poliposi adenomatosa familiare (FAP), sindrome di Lynch, sindrome di Li-Fraumeni e di Peutz Jeghers.

Recentemente è stata definita una forma di cancro gastrico ereditario diffuso (HDGC) caratterizzata dalla

presenza dell’istotipo “diffuso” che è l’istotipo prognosticamente più “pesante”, tale forma si presenta in

consanguinei di primo e secondo grado e nelle donne risulta associato e carcinoma mammario di tipo lobulare.

SEDI DI INCIDENZA: 7% a livello del cardias

50-51% a livello delle regioni antro e poi pilorica

18% a livello della piccola curva

3% a livello della grande curva

21% a livello del corpo

ISTOPATOLOGIA: tipi macroscopici: ulcero-infiltrante (30-40%)

Fungoide (30%)

Diffusamente infiltrante (10-20%)

Superficiale (4-12%)

Polipoide (8%)

Tipi microscopici, abbiamo due prevalenti istologie rappresentate da:

Intestinale (53%) cellule coese a formare strutture ghiandolari simili a quelle dei carcinomi del colon

Diffuso (35%) cellule ad anello con castone infiltranti (linite plastica), spesso ulcere o masse, prognosi infausta

Da un punto di vista gravità: Misto, epidermoide, adenoacantoma, carcinoide rappresentano circa l’1%

Non parliamo solo di k stomaco perché esistono inoltre il 3-4% delle neoplasie non epiteliali:

Tumori stromali (GIST)

Linfomi (MALT)

STADIAZIONE TNM:

Ti, K in situ, intraepiteliale senza invasione della lamina propria

T1 tumore che invade la lamina propria o la sottomucosa

T2, tumore che invade la muscolare propria o la sottosierosa

T3, tumore che invade la sierosa (peritoneo viscerale) senza invade le strutture adiacenti

T4, tumore che invade le strutture adiacenti

La positività linfonodale è data dal numero dei linfonodi coinvolti:

N1, coinvolgimento fino a 6 linfonodi

N2, da 7 a 15 linfonodi coinvolti

N3, 16 o più linfonodi coinvolti

Per verificare la presenza di metastasi linfonodali bisogna esaminare un gran numero di linfonodi.

Per la prognosi bisogna valutare la distinzione in stadi perché si ha sopravvivenza decrescente verso gli ultimi

stadi. [Non aggiunge altro sugli stadi]

Early Gastric Cancer

È un adenoma limitato alla mucosa sottomucosa,

Indipendente dall’interessamento dei linfonodi (4-14%)

La sua presenza è in crescita a seguito dell’impiego dalla gastroscopia

Difficile da differenziare endoscopicamente dall’ulcera peptica pertanto l’endoscopista ha l’obbligo di effettuare

una biopsia

È endemico nella popolazione giapponese ed ha portato all’effettuazione di esami di screening in pazienti a

rischio

Hanno delle percentuali di tumore elevatissime dopo la chirurgia: 93% di guarigione nei pazienti senza

coinvolgimento linfonodale che abbiano una forma intramucosa, 87% sopravvivenza con interessamento della

sottomucosa ma assenza coinvolgimento linfonodale. Si può notare che questi tumori anche nei casi di

coinvolgimento linfonodale hanno una sopravvivenza maggiore rispetto alle altre neoplasie :91% nelle forme

mucose e 80% nelle forme sottomucose.

K STOMACO SEGNI E SINTOMI:

Abbiamo sintomi precoci che sono estremamente aspecifici che ci rendono difficile una diagnosi precoce

Precoci: vaghi disturbi epigastrici

Lieve oppressione postprandiale

Senso di ripienezza

Epigastralgie

Nausea

Tardivi: anoressia

Rifiuto dei cibi soprattutto verso i cibi proteici, la carne

Calo ponderale

Dolore epigastrico

Vomito

Disfagia

Anemia

I segni e i sintomi diventano più chiari nella fase metastatica:

Epatomegalia

Ittero

Ascite

Adenopatia sovraclaveare sinistra

Tumefazioni ovariche (t. di Krukenberg)

Sindromi paraneoplastiche (acanthosis nigricans: diffusione cutanea scura, dermatomiosite)

ESAMI DIAGNOSTICI

Endoscopia con biopsia (ci dal primo riscontro della neoformazione e deve essere sempre supportata dalla

biopsia)

Esami di diagnostica per immagini: ecografia (che è la meno dispendiosa)

Esami radiologici

Ecotomografia addominale

TC torace- addome

Esami di laboratorio: devono ricercare malfunzioni d’organo sulla base della storia naturale della malattia ,quindi

per un k stomaco che metastatizza spesso al fegato valutiamo la funzionalità epatica (VES) , ricerchiamo inoltre

i marcatori (CEA, GICA) che però non ci forniscono la gravità della malattia, possono esserci situazioni in cui

il K stomaco non si associa alla presenza dei marcatori è però interessante valutare dopo l’operazione la caduta

del marcatore e la sua possibile ricrescita ad indicare una ripresa di malattia

TRATTAMENTO CHIRURGICO: Principale modalità di trattamento nel k gastrico resecabile. L’intervento

radicale garantisce la completa asportazione del tumore primitivo, tale intervento è legato ad:

Una gastrectomia totale (asportazione completa dello stomaco) o subtotale (asportazione parziale dello stomaco)

co n margini di resezione liberi da malattia

L’asportazione in blocco del grande e piccolo omento

L’asportazione in blocco Dei linfonodi loco-regionali

L’asportazione in blocco Degli organi adesi alla neoplasia

È importante, per l’oncologo, in seguito all’intervento, sapere la situazione che permane:

R0 assenza di tumore residuo

R1 presenza residua microscopica (talvolta indicato da un liquido di lavaggio peritoneale positivo)

R2 presenza di residuo macroscopico

L’intervento viene effettuato in chirurgia open, però oggi è sempre più affermata in chirurgia addominale

l’intervento in laparoscopia.

Linfoadenectomia

È un intervento ancora molto discusso, bisogna ricordare che si intende con:

D1 rimozione dei linfonodi solo perigastrici, per l’oncologo, tale rimozione non è sufficiente per avere

testimonianza di malattia in R0

D2 rimozione anche dei linfonodi lungo la parete gastrica sinistra, la vena splenica, l’epatica comune e del tripode

celiaco

D3 oltre ad i linfonodi asportati in d2 si ha in più la rimozione dei linfonodi del legamento epatoduodenale,

retrocefalopancreatico e della radice mesenterica

D4 la rimozione è estesa anche ai linfonodi paraortici

Si raccomanda l’asportazione di almeno 15 N

Linfoadenectomia D2 è l’opzione migliore

La discussione su tale trattamento è insorta a seguito della sopravvivenza tra le casistiche asiatiche (giapponesi)

ed i risultati che si riscontravano nei paesi occidentali in cui si aveva maggiore sopravvivenza e si preferiva fare

una resezione D2, si pensava che grazie a tale intervento vi fosse la maggiore sopravvivenza ma invece si ritiene

attualmente che tale sopravvivenza sia dovuta alle differenze genetiche. In occidente si è voluta valutare la D2

rispetto alla D3 mediante studi randomizzati che convogliavano vari tipi di casistiche operate dagli stessi

chirurghi e si è visto che D2 presentava minori danni iatrogeni post-chirurgia, minore mortalità e quindi oggi la

D2 è il trattamento da effettuare

Radioterapia

La scarsa tollerabilità dello stomaco e delle strutture vicine limita l’uso di RT come singola modalità terapeutica

(non superabili i 50Gy)

Ha un ruolo come trattamento palliativo dei sintomi nei T. inoperabili e recidivanti o nella fase adiuvante post

chirurgica (soprattutto integrata con la chemioterapia) per bonificare le condizioni dichiarate come R0 che però

non sono realmente R0

Figura 9

Questa tabella (fig 9) ci mostra come il “catting age” che è ciò che avviene tra la sopravvivenza a 5 anni con uno

stadio 1 b che hanno il 60% di sopravvivenza e quelli che sono in un secondo stadio con sopravvivenza a 5 anni

del 34%, da tale stadio in poi bisognerà evitare sia le recidive loco-regionali e combattendo la

micrometastatizzazione che vi è già all’esordio con l’ausilio di una chemioterapia post operatoria

Chemioterapia adiuvante

È un trattamento discusso, sono stati valutati studi randomizzati tra sola chirurgia e chirurgia più chemioterapia

si ha avuto un trend positivo ma non si è raggiunto un miglioramento statisticamente significativo della

chemioterapia adiuvante nel migliorare la sopravvivenza globale negli studi clinici di fase III

Un miglioramento assoluto del 4-6% è stato valutato nelle meta-analisi degli studi disponibili

È un trattamento effettuato con la fluoropirimidina, poi vediamo il vecchio fluorouracile

Può essere un farmaco di nuova generazione somministrato per bocca come la capecitabina

Sappiamo anche che le associazioni di farmaci che hanno avuto valenza nel dimostrare una riduzione delle masse

nei pazienti con k stomaco metastatizzato (es combinazione tra etiriticina?? Cisplatino e fluorouracile ad

infusione) un ciclo piuttosto complesso ed estremamente pesante per il paziente.

Discusso è il ruolo della chemio-radioterapia.

Questo perché noi occidentali abbiamo un vantaggio rispetto agli americani, cioè dei chirurghi che sanno condurre

il paziente ad R0 in maggiore numero rispetto a quanto gli americani non abbiano mai fatto, per cui gli americani

erano estremamente preoccupati per la recidiva loco-regionale

Figura 10

Questo schema (fig 10) mostra i risultati in un pazienti che dopo essere stato portato in R0 con intervento

chirurgico, veniva trattato con 2 cicli di fluorouracile che poi veniva combinato con radioterapia e poi altri 2 cicli

di chemioterapia. In Europa abbiamo capito che avendo chirurghi qualificati, l'aggiunta della radioterapia con la

chemioterapia non portava vantaggi. Il problema è che noi non abbiamo la certezza dei risultati della radicalità

del chirurgo.

Parlando col pz non avendo la certezza della radicalizzazione, dopo consenso informato, noi attuiamo chemio-

radioterapia post-operatoria

CHEMIOTERAPIA postoperatoria: questo trattamento non è semplice perché il paziente ha una caduta del suo

performance status , il vantaggio si ha se viene iniziata precocemente , dopo 6 settimane dall'intervento non più

di 2 mesi e molto spesso questi pazienti non si riprendono ed iniziare una chemioterapia è molto difficile e quindi

il piano inclinato dose-risposta non è più valido e il paziente per una mancata intensità di dose finisce per fallire

la chemioterapia ecco che quindi si è pensato ad un trattamento preoperatorio

Chemioterapia preoperatoria: il carcinoma dello stomaco si è dimostrato particolarmente sensibile che permette

di offrire al chirurgo un paziente che è più adeguato ad un intervento resettivo che porti ad R0 quindi si è pensato

ad una chemioterapia perioperatoria perché ha un tempo pre e postoperatorio

Chemioterapia perioperatoria: queste terapie rappresentano uno standard alla base di molti studi di fase III tra cui

uno inglese, il MAGIC ed uno francese l’FFCD, in cui regimi di associazione terapeutica che prevedono entrambi

l'uso di florouracile in infusione continua con cisplatino abbiamo avuto risultati importanti in termini di

sopravvivenza

La storia del k gastrico è molto travagliata, inizialmente l'associazione di pochi farmaci ci faceva ottenere pochi

risultati, arrivammo al 40% di risposte obbiettive, e ci faceva ottenere molto poco in termini di sopravvivenza

con i nuovi regimi con Platino e Fluoro il k gastrico è diventato una malattia chemio sensibile

Le percentuali di risposta (40-73%) non corrispondono purtroppo a risultati significativi sulla sopravvivenza. La

svolta si è avuta con l'introduzione

Del cisplatino, farmaco fondamentale per alcune neoplasie,

Dalla comprensione del fluorouracile che ha una funzione se somministrato in bolo sul DNA, in infusione

sull'Rna sappiamo la sua forza da solo o combinato al florato, la sua modulazione in bolo con l'eucoveorin

Dall’inserimento di nuovi farmaci come lo oxaliplatino,

Dal trattare i pazienti con la capecitabina (farmaco orale)

Col raggiungiamo risposte significative in pazienti con metastasi,

Un’altra svolta nella sopravvivenza è stata data dalla caratterizzazione biologica del tumore, dalla scoperta che

nel k stomaco come nel k mammella si ha in alcuni casi un'iperespressione di Her2 per circa il 20% dei k stomaco.

Se consideriamo l'indice di sopravvivenza dei tumori dello stomaco che abbiano una caratterizzazione in

immunoistochimica di 0,1,2,3+ dell'her2 vedete come le sopravvivenze sono diverse rispetto ai pazienti che non

esprimono o esprimono molto poco questo recettore. Questa evidenza ha portato all'utilizzo del trastuzumab, uno

studio ha utilizzato pazienti her2 positivi in fase avanzata ad essere trattati con fluorouracile cisplatino verso la

stessa associazione insieme con il trastuzumab

Figura 1 1

Queste sono le curve di sopravvivenza globale (fig 11) l'inserimento di trastuzumab sposta la sopravvivenza di

oltre 2 mesi e mezzo quindi è un dato statisticamente significativo e anche in termini di risposta obiettiva vedete

come vengono raddoppiate le risposte complete dal 2,4% passano al 5,4%, sia la risposta parziale che il controllo

di malattia vengono ad essere migliorati dall'utilizzo del trastuzumab che quindi diventa parte integrante della

terapia. Nel k stomaco dobbiamo quindi chiedere anche la caratterizzazione immunoistochimica

GIST: ne parla nello stomaco perché la loro incidenza è molto più elevata nello stomaco che nel resto dell'apparato

gastrointestinale, gist sta per gastrointestinal stromal tumors, sono i più comuni tumori mesenchimali del tratto

gastrointestinale. Vengono a sostituire vecchie definizioni dei tumori non epiteliali dello stomaco, dell'apparato

digerente come i leiomiomi, leiomiosarcomi o schwannoma maligni.

Sono neoplasie mesenchimali con caratteristiche cellule a stella, sono caratterizzate dall’espressione di un

recettore: il c-Kit, un recettore tirosinchinasico che nell'ambito del GIST è costituzionalmente attivato, causando

la proliferazione degli stessi.

Sembrerebbe che originino dalle cellule interstiziali di Cajal che sono delle cellule che vengono ad essere

intercalate nell'apparato gastro-intestinale e servirebbero da pacemaker per la motilità del tratto gastroenterico.

Queste cellule sono quelle che già di per se posseggono questo recettore transmembrana ad estremità terminale

tirosinchinasico, il recettore c-Kit è espresso nel 98% dei tumori stromali gastrointestinali

Tumori stromali (GIST) che troviamo

Nel 70% nello stomaco

Nel 20% nell'intestino

Nel 5% nel colon-retto

Nel meno del 5% nell'esofago

E che nello stomaco si localizzano

Nel 40% nella porzione media

Nel 28% nell'antro

Nel 20% nel piloro

Si situano non sulla superficie mucosa perché non sarebbero tumori mesenchimali ma

Nella sottomucosa nel 60% dei casi

Sottosierosi nel 30% dei casi

Intramurali nel 10% dei casi

Sapere questo dato ci condiziona nella possibilità di fare diagnosi

La peculiarità nella conoscenza del c-kit e la sua funzionalità ha portato allo sviluppo di un nuovo farmaco che è

l'imatinib che viene a bloccare gli eventi che l’attività tirosinchinasica e l'azione dell'ATP a livello della tasca

recettoriale terminale viene a determinare nell'ambito del recettore, quindi blocca i due pathways di proliferazione

di PITK-AKT?? E quello di ras-raf e quindi determina una disfunzione del tumore che nell'ambito del GIST può

essere anche importante tanto importante da doverci far riflettere sulle tecniche di supporto

Figura 1 2

Questa (fig 12) è una riduzione di un GIST che è regredito nel giro di pochissimo tempo sotto terapia con imatinib

e questa riduzione può determinare un'emergenza in oncologia, legata alla lisi cellulare ed alla possibilità di

setticemia, bisogna quindi monitorare i pazienti con molta attenzione

Tumori Pancreas

INCIDENZA: è un'entità importante, nel 2015 sono attesi 12.500 nuovi casi, rappresentano il 3% di tutti i tumori

È un tumore su cui stiamo facendo informazione tramite un progetto che si chiama Pancrea perché si capì che

solo pochi erano a conoscenza di tale patologia

Nell’uomo non è una delle prime 5 cause di morte me lo è nella donna sopra i 70 anni, è la 5 causa di morte

È un tumore che purtroppo sta avendo un forte aumento di incidenza nei maschi ed in realtà abbiamo un aumento

dell'incidenza di 1,1% negli uomini ogni anno e di 0,1 nelle donne

È importante l'atteggiamento dietetico tanto che nel sud che si caratterizza per la dieta mediterranea abbiamo un

incidenza inferiore del 21%

Il tumore del pancreas in tutta la popolazione generale è il 5 tumore per mortalità (6% di tutti i tumori)

E nelle donne è al 4 posto per mortalità con in 6%

Ed anche la mortalità incrementa di anno in anno

La curva della incidenza e la curva della mortalità tendono a seguire un andamento parallelo, diverso dagli altri

tumori in cui si ha un incremento dell'incidenza ma una diminuzione della mortalità, ciò ci indica che dobbiamo

lavorare molto di più sul tumore del pancreas sia come prevenzione che come trattamento

L’indice di mortalità del tumore del pancreas è di 0,88 quindi sostanzialmente si muore e precocemente di tumore

del pancreas

La mortalità al sud come abbiamo detto è inferiore rispetto al nord

Il tumore de pancreas oggi da una sopravvivenza a 5 anni del 7% negli uomini e nel 9% nelle donne, si muore

precocissimamente di tumore al pancreas si muore sostanzialmente nel primo anno dalla diagnosi, perché i

pazienti che hanno superato il primo anno dalla diagnosi, hanno il 24% di possibilità di arrivare al 5 anno, ma i

pochi pazienti (7%) che hanno la possibilità di essere vivi a 5 anni hanno un'alta probabilità addirittura di essere

guariti

FATTORI ETIOLOGICI:

Fattori voluttuari

Fattori dietetici

Fattori associativi a situazioni mediche

Fattori genetici

Fattori voluttuari: alcool e caffè, si è parlato molto ma è un'associazione estremamente controversa

mentre non lo è affatto per quanto riguarda il fumo di sigaretta perché si è visto realmente sia tramite modelli

sperimentali che poi attraverso studi caso controllo in coorti di fumatori un' elevata incidenza di tumori del

pancreas , hanno un rischio dal doppio al triplo rispetto ad i non fumatori e tale incremento cresce al crescere del

numero di sigarette fumate dal paziente ed è anche documentata una riduzione del rischio per quei pz che

smettono di fumare , parrebbe che l'attribuzione di casi si carcinoma del pancreas dovuti al fumo è del 20-30%

negli uomini e del 10% nelle donne

Fattori dietetici: elevato consumo di grassi saturi

Scarsa consumazione di frutta e verdura fresca

Obesità

Sindrome metabolica

Ipertensione

Il tutto affiancato da una ridotta attività fisica che purtroppo ci attanaglia sempre di più

Quindi sorge la domanda se il diabete mellito causi o comunque concorra a causare il k pancreas o al contrario

ne sia una conseguenza, questo è un dibattito ancora molto aperto

Fattori genetici: vi è una trasmissione genica fino al 10 % dei casi ed in alcuni casi vi sono sindromi in cui tale

percentuale cresce: sindromi familiari con nevi atipici multipli (20-30 volte)

La pancreatite ereditaria fino a volte

Sindrome di Lynch

RAPPORTI ANATOMICI:

Figura 1 3

Figura 1 4

Queste slide (fig 13, 14) mostrano i rapporti del pancreas con arterie vene e fasci nervosi per far capire come

neoplasie così piccole possano risultare inoperabili anche se di 1cm

ANATOMIA PATOLOGICA: nei due terzi dei casi il tumore insorge nella testa del pancreas e per compressione

delle ultime vie biliari produce ittero e questo condiziona la possibilità di diagnosi tempestiva perché l'ittero mette

in evidenza qualcosa che poi va ad essere indagato

Laddove il tumore insorga a livello del corpo o della coda del pancreas, lo spazio è molto rilevante perché il

tumore può crescere di grandi dimensioni con invasioni di strutture vicine e con metastasi ai linfonodi di tipo

regionale e il dolore che ne consegue sarà molto vago, i tumori del corpo e della coda raggiungono dimensioni

maggiori di 5 cm prima di dare sintomatologia clinica,

Sono tumori fissi sui piani di clivaggio con tendenza all’invasione di strutture vicine (duodeno, dotti biliari, retro

peritoneo, vasi mesenterici)

Danno metastasi ai linfonodi regionali nel 70% dei casi

CITOLOGIA: nel'80% dei casi si tratta di k a cell duttali

In una piccolissima percentuale di casi (1-2%) il k è a cell acinose

SINTOMATOLOGIA: è molto aspecifica determinando ritardo diagnostico, il dolore è epigastrico, all'ipocondrio

di sinistra (soprattutto nelle forme localizzate a corpo e coda), è progressivo ed ingravescente con irradiazioni al

dorso per invasione delle strutture retroperitoneali e del plesso nervoso splancnico, il pz spesso lo descrive come

sottoscapolare a causa del coinvolgimento dei fasci vasculonervosi che può dare luogo ad una reflessopatia a

livello di una zona non dipendente da tumore. Si ha perdita di peso (>10%) conseguente ad anoressia, al

malassorbimento, all’azione di citochine che accelerano i processi catabolici.

Il sospetto di un tumore viene quando il pz mostra una facies cachettica abbastanza precocemente questo perché

il tumore produce una citochina procachetizzante che rende la qualità di vita poco valida.

Bisogna dire inoltre che questo tumore è tra i più tromboembolizzanti, questo deve spingere ad una ecografia

dell'addome soprattutto nei pz donna.

Tra i sintomi abbiamo quindi: ittero ostruttivo, splenomegalia per invasione o compressione della vena splenica,

tromboflebite migrante, diabete mellito

ESAMI DIAGNOSTICI: L'ecografia è l'esame che ci va a dare le prime informazioni ( sensibilità e specificità

intorno ad 80-90%) di qualcosa che deve essere meglio caratterizzata tramite TAC spirale ( con la ricostruzione

tridimensionale consente di descrivere con precisione >98% la presenza di interessamento vascolare, linfonodale

e l’infiltrazione degli organi vicini) e soprattutto risonanza magnetica nucleare RM che ci consente di avere una

definizione dei rapporti della neoplasia con fascio vascolare e nervoso ( può dare ottima definizione di immagine

per la diagnostica differenziale tra neoplasia e patologia benigna) .

L'ottenimento dell'istologia è spesso un problema, possiamo usare per i tumori della testa del pancreas la colangio-

pancreatografia retrograda endoscopica (ERCP), l'endoscopia è una diagnostica sempre più raffinata ed

importante, l'endoscopista oggi può ottenere più facilmente una biopsia (con ago sottile) guidata,

STADIAZIONE TNM: T1: tumore minore di 2 cm

T2: tumore maggiore di 2 cm

È importante perché la sopravvivenza varia molto da un T1 ad un T2

TERAPIA CHIRURGICA: si può provare la guarigione con un atto chirurgico di resezione completa, però solo

il 15-20% dei pz risponde ai criteri di resecabilità per estensione di malattia o decadute condizioni generali, vi

sono controindicazioni assolute ad un intervento:

Il coinvolgimento dei vasi del tripode celiaco

Della vena porta

Dei vasi mesenterici superiori

Dei linfonodi paraortici

Del mesentere

TECNICA CHIRURGICA: dipende dalla localizzazione del tumore

Dal' impegno nel preservare il più possibile l'organo

E dal chirurgo

In alcuni casi il chirurgo non si pone come risolutore di patologia ma come chirurgia palliativa

SOPRAVVIVENZA: Sopravvivenza media in pz non trattati: 3 mesi

Sopravvivenza media dopo Whipple procedure: 17 mesi

80% dei carcinomi sono inoperabili alla diagnosi

RUOLO DELL'ONCOLOGO:

L’intervento dell'oncologo si situa come terapia adiuvante e neoadiuvante in fase perioperatoria

Ed in fase della terapia avanzata

Terapia perioperatoria: ne possiamo parlare solo recentemente perché la monochemioterapia con vecchi farmaci

(florouracile) determinava delle risposte obiettive nel carcinoma metastatico localmente avanzato del pancreas in

circa il 15 % dei pz con sopravvivenza mediana a meno di 6 mesi

La polichemioterapia aumentava la risposta obiettiva ma la sopravvivenza mediana non variava eppure la

polichemioterapia agiva in qualche modo, perché se noi la confrontavamo con la best supporting care

incrementava la sopravvivenza anche se di poco, si vedeva anche che nei vari studi si notava che determinava

una aumento della qualità di vita influiva sulla disfagia, peso, il dolore, la nausea, il vomito, l'anoressia

nel 96 viene messa a disposizione dell'oncologo la gemcitabina e si è fatto uno studio randomizzato tra il vecchio

florouracile e la gemcitabina e si vide che quest'ultima agiva meglio : il florouracile raggiunge in 5% di risposte

obiettive mentre la gemcitabina il 6% però sui parametri quali peso , disfagia e i parametri detti prima dava un

vantaggio molto più rilevante rispetto al florouracile, il 24% dei pazienti ha un beneficio clinico dalla

chemioterapia contro il 5% dei pazienti trattati con florouracile e quindi ci si interessa a questo farmaco per la

terapia di supporto

in questo stesso periodo viene ad essere sviluppato un nuovo criterio di valutazione della risposta: quello del

clinical benefit che viene ad essere prodotto da Andersen proprio per i tumori del pancreas, vengono ad essere

misurati due parametri quali il dolore ed uno secondario e afferma che si ottiene un clinical benefit quando si

verifica una riduzione del 50% del dolore ,riduzione del 50% del consumo di analgesici , un miglioramento del

20% del performance status ed in assenza di questi parametri primari da un incremento del 7% del peso che

significa che il pz ricomincia a mangiare o comunque non catabolizza più

Quindi il dato precedente in cui la gemcitabina dava poco in più come risposte obiettive rispetto al florouracile

ma dava un grosso incremento di clinical benefits la fa classificare per la prima volta tra i farmaci oncologici

perché permetteva questo miglioramento della vita.

Nella terapia del tumore del pancreas si utilizza quindi la gemcitabina, si è anche provato ad associarla con altri

farmaci come il florouracile o il cisplatino ma si è visto che nella realtà dei fatti come incremento di sopravvivenza

si hanno avuto risultati negativi. La novità reale si ha avuta solo recentissimamente nel 2011 nello studio Monroy

che esegue un trattamento estremamente aggressivo sui pz: li tratta con gemcitabina in un braccio e con una

triplice associazione floro-flolati oxaliplatino e irinotecan ed ottiene dei risultati sorprendenti in termini di

risposte obbiettive: il 31,6% contro il 10% della gemcitabina, sia in sopravvivenza globale che in sopravvivenza

libera da malattia il folfirinox da un incremento statisticamente significativo

questi dati però vanno letti meglio perché questo studio viene fatto in condizioni che non si ritrovano nella pratica

clinica: con pz che non sono stati mai trattati e sono pz che hanno un performance status ottimo con una bilirubina

sostanzialmente normale , mentre la maggior parte dei pz con k pancreas che giungono da noi si può vedere già

in faccia che hanno il k pancreas per il loro aspetto cachettico , hanno una condizione clinica di ricaduta , i nostri

pz hanno iperbilirubinemia e in questi casi lo portiamo dall'endoscopista che inserisce lo stent e il valore della

bilirubina scende , in questo studio i pz con stent erano veramente pochi tutti questi pz inoltre avevano una

mancata storia di cardiopatia quindi l'insegnamento è che risultati importanti con cicli di chemio aggressive si ma

soltanto in popolazioni isolate che non sono nella vita reale.

Un'altra prospettiva che oggi si è aperta è quella di usare il taxano in particelle di albumina questo perché le cell

del tumore del pancreas avrebbero una maggiore affinità per Nab-paclitaxel. Questo è uno studio reale perché

randomizzato che ha mostrato che i pz trattati con questo farmaco hanno un vantaggio in termini di risposte

obbiettive e di sopravvivenza rispetto alla gemcitabina quindi si è aperto un altro scenario che ci fa pensare alla

possibilità di trattare questi pz in fase avanzata. Dal 90 al 2000 non si ha avuto un miglioramento della chirurgia

e quindi possiamo valutare degli studi che dimostrano che la gemcitabina rispetto alla chirurgia ha un ruolo

importante nel migliorare la sopravvivenza sposta la sopravvivenza globale da 20 a 23 mesi la sopravvivenza

libera da malattia viene raddoppiato da 6 mesi a 13 ed inoltre la gemcitabina agisce ugualmente a come agirebbe

il florouracile ma è un farmaco meno tossico.

Allora la terapia neoadiuvante in un k del pancreas localmente avanzato Qua rimane tutto nel dubbio perché

possiamo pensare sia a radio che chemio sappiamo che la chemio funziona meglio della sola chirurgia e che

chemioradioterapia funzione meglio di sola chemio però sappiamo che la sola chemio non è inferiore alla chemio

e radio che essendo un trattamento combinato è più tossico e quindi le linee guida ci dicono che dove non si può

operare , la chemio radio la usiamo solo in alcuni pz mentre il trattamento di base è la chemio

FINE

GC