8/10/2015 ONCOLOGIA (prof. Franchina)

NEOPLASIE DEL POLMONE

Come prima cosa intendo sottolineare che nonostante non tutti voi farete dell’oncologia il vostro futuro professionale è una di quelle materie che vanno affrontate con molta serietà, sia per i risvolti personali che soprattutto professionali. Non c’è specialista o medico di medicina generale che durante la carriera o la vita quotidiana non abbia contatti con pazienti neoplastici o sia chiamato a fare delle consulenze.Il quadro lineare dell’oncologia lo avrete studiando dai libri di testo consigliati con l’aggiunta delle lezioni .Se osserviamo questo grafico riguardante le principali cause di morte al mondo osserviamo come le malattie cardiovascolari rimangano in prima posizione mentre al secondo posto troviamo appunto i tumori, per cui capite bene come da qualsiasi punto di vista l’approccio oncologico sia fondamentale.Quanto incide il cancro per quanto riguarda la mortalità mondiale?Immaginate che circa 7 milioni e mezzo di persone(come l’attuale popolazione della Svizzera, dunque numeri importanti) ogni anno muoiono a causa del cancro; di questa cifra ben 1 milione e mezzo delle morti sono legate alle neoplasie polmonari. Vi avviso sin da ora che questo numero è in aumento. Per ogni neoplasia dovrete affrontare lo studio con ordine: epidemiologia (qual è l’incidenza, prevalenza e la mortalità), fattori di rischio e cause della data neoplasia, valutazione anatomo-patologica e molecolare, sintomi del paziente, iter diagnostico e infine la terapia. Parliamo ora di concetti generali riguardanti il cancro: si tratta di una patologia genetica e quando dico genetica non intendo ereditaria (non lo è esclusivamente), la patogenesi è basata sull’instaurarsi di alterazioni geniche a livello del DNA che ora andremo a vedere. Solo una piccolissima porzione dei tumori sono ereditari e legati ad alcune sindromi e patologie che via via andrete a vedere(ad esempio le mutazioni dei geni BRCA1 e BRCA2 di cui vi parlerà molto il professore), in genere i tumori sono sporadici (nella stragrande maggioranza dei casi); vedrete che in alcune famiglie c’è una maggiore suscettibilità legata a fattori ambientali o a determinate alterazioni a livello del DNA che facilita il processo di cancerogenesi. Fino agli anni 60-70 la cellula neoplastica era un’entità pressoché sconosciuta, si sapeva che si trattava di una cellula che sfuggiva al controllo sulla crescita e cominciava a crescere in maniera illimitata, c’era l’invasione dei tessuti e si formava questa massa; non sapevamo perché una cellula improvvisamente iniziasse a crescere illimitatamente e divenisse immortale(questo è il meccanismo). La cellula neoplastica sviluppa una serie di meccanismi grazie ai quali riesce a bypassare l’apoptosi e di sfuggire a qualsiasi controllo; oggi

attraverso i notevoli progressi della biologia molecolare e all’avvento di nuove tecniche diagnostiche più raffinate come la Next Generation Sequencing che ci permette simultaneamente di andare a valutare 30-40 geni e valutare le loro mutazioni. Abbiamo iniziato a tipizzare le neoplasie dando loro nome e cognome e capire di cosa si tratta,cominciate a pensare che anche se abbiamo 2000 pazienti affetti dallo stesso tipo istologico del tumore del polmone ciascuno di essi ne ha uno diverso: sapete che le caratteristiche istologiche sono correlate all’aspetto molecolare che viene dal DNA e voi sapete che quest’ultimo è unico in qualsiasi individuo (anche in gemelli omozigoti le sequenze sono personali), per cui capite che originando da alterazioni del DNA il cancro va affrontato e curato con terapie sempre più personalizzate e questa è la nostra sfida odierna. Concetti chiave:

ETEROGENEITA’ TUMORALE: le masse tumorali sono eterogenee essendo costituite da cellule policlonali (con differente potenziale proliferativo, invasivo e metastatico) e non dallo stesso tipo di cellule; c’è una prima cellula che sfugge al controllo e da origine a due cellule che hanno caratteristiche proprie, ciascuna di esse da origine ad altre due cellule diverse. Ognuno di questi passaggi moltiplicatelo all’infinito; avremo alcune cellule che rispondono ad alcuni farmaci ed altre che invece hanno dei meccanismi di resistenza attivati, per cui la prima difficoltà a curare i tumori è questa: la stessa terapia non funziona su tutta la massa tumorale o sulla massa iniziale e le metastasi, bensì su alcune parti della massa e su alcuni gruppi di queste cellule.

Differenti pathways di segnale sono attivati nel cancro Le cellule tumorali possiedono meccanismi intrinseci per superare l’inibizione

della proliferazione cellulare e l’induzione dell’apoptosi. C’è un blocco del controllo della crescita e voi sapete bene che l’armonia in un organismo è garantita da tutti quei meccanismi che stabiliscono ad esempio quando una cellula deve morire (vedi il caso in cui vi siano delle alterazioni nucleari viene indirizzata alla morte cellulare programmata), è tutto un equilibrio dinamico controllato dall’organismo tra crescita e morte. Quando questo equilibrio viene meno si instaurano i meccanismi che conducono alla cancerogenesi e alla formazione di un tumore.Notevole importanza ha l’attività della cellula tumorale che per sopravvivere necessita di glucosio e di ossigeno, dunque in assenza di ossigeno le cellule tumorali muoiono; pensate che la radioterapia agisce creando l’ipossia dunque riduce la quantità di ossigeno e le cellule non si trovano più nel microambiente adeguato per crescere.Due sono i gruppi di geni chiave interessati nella cancerogenesi:

PROTONCOGENI: stimolano la crescita cellulare fisiologicamente, se le mutazioni interessano questi geni diventano ONCOGENI e stimolano la crescita cellulare

ONCOSCOPPRESSORI: ad esempio p53, il gene Rb del retino blastoma, rallentano invece la crescita e normalmente c’è un equilibrio nella bilancia tra stimolo e inibizione della proliferazione e crescita; se c’è una mutazione che interessa questi geni la crescita non può essere più rallentata come quando si rompono i freni di una macchina e dunque prosegue l’iter che conduce alla crescita Se manca questo equilibrio tra l’acceleratore che sono i protoncogeni e il freno della crescita cellulare che sono gli oncosoppressori inizia la cancerogenesi; non è che ogni mutazione che avviene nel DNA conduce al cancro, mentre noi stiamo parlando nel nostro DNA avvengono migliaia di mutazioni le quali vengono prontamente riparate dai sistemi addetti della cellula; sapete che vi sono enzimi adibiti a far questo e qualora non vi riescano la cellula viene mandata in apoptosi essendo meglio farla morire che iniziare la cancerogenesi. Nella mutazione del protoncogene o dell’oncosoppressore l’alterazione del DNA può consistere anche banalmente in una sostituzione di una base che durante la trasduzione quando avviene la sintesi proteica porta al posizionamento di un amminoacido errato, ciò fa si che si viene a costituire una proteina diversa da quella di origine, oncogenica che stimola la crescita cellulare. Non tutte le mutazioni risultano funzionalmente attive: si distinguono mutazioni funzionalmente attive, DRIVER DEL FENOTIPO MALIGNO e causano la cancerogenesi, e mutazioni PASSENGER, che invece NON ESITANO IN VARIAZIONI FENOTIPICHE e sono quelle che avvengono quotidianamente nel nostro DNA e non generano conseguenze drammatiche. ONCOGENIC ADDICTION: fenomeno per cui una cellula tumorale, nonostante le molteplici alterazioni a livello genetico, diventi per la propria sopravvivenza e proliferazione completamente dipendente da un solo pathway derivato dalla attivazione di un determinato oncogene. Nella cellula tumorale ci sono migliaia e migliaia di pathway alterati e attivati ma noi non potremmo mai andare a colpirli e bloccarli tutti; per fortuna esiste questo fenomeno.. pensiamo ai pathway di EGFR e di ALK1. Nei tumori del polmone in cui c’è una mutazione di EGFR o una traslocazione del gene ALK sono questi i target prevalenti, ossia queste vie di trasduzione del segnale prevalgono su tutte quelle che vi ho fatto vedere; se noi riusciamo a bloccare queste vie nonostante poi ci siano tutte le altre attivate la via prevalente è quella per cui possiamo lavorare con dei farmaci specifici su quel target. Fine della nota introduttiva, passiamo ai tumori del polmone.I tumori del polmone hanno una storia naturale complessa, sintomi aspecifici: la maggior parte dei pazienti sono fumatori e spesso i sintomi iniziali si confondono con quelli che hanno normalmente i forti fumatori bronchitici

cronici, abituati ad avere escreato al mattino,tosse e difficoltà respiratorie a tratti, un dolorino all’emitorace che viene a va ma non è tanto significativo; spesso purtroppo non vengono attenzionati abbastanza. Purtroppo quando arrivano alla nostra attenzione nella stragrande maggioranza dei casi non sono operabili, sono in uno stadio avanzato e le loro possibilità di guarigione per questo sono ridotte notevolmente (la guarigione è possibile solo nei primi stadi, mentre negli stadi avanzati è solo aneddotica e non ci sono possibilità di guarire un tumore del polmone metastatico).Abbiamo notevolmente allungato la sopravvivenza, considerate che quando ho iniziato a fare oncologia i pazienti in stadio avanzato avevano dal momento della diagnosi una sopravvivenza di circa 6 mesi, oggi arriviamo anche a 2 anni e in buone condizioni di vita; sapete bene che dobbiamo mirare non solo ad aumentare la durata della sopravvivenza ma in particolare a garantire una buona qualità di vita al paziente:di certo se rimane allettato per 2 anni questa non è qualità di vita mentre se continua nelle sue attività quotidiane, è inserito in un ruolo familiare e sociale sono due anni di vita che abbiamo acquistato a discapito del tumore e bloccandone l’avanzamento. EPIDEMIOLOGIA:

C’è una maggiore incidenza nei paesi sviluppati, è più raro nei paesi in via di sviluppo; presenta diversa distribuzione nelle varie zone

Aumento dell’incidenza nelle donne osservata negli ultimi 20 anni, negli uomini invece l’incidenza si sta riducendo anche se lentamente; ciò perché l’abitudine al fumo di sigaretta era tipica in passato quasi esclusivamente del sesso maschile, in seguito all’emancipazione femminile tutto è cambiato e a partire dagli anni 60 c’è stato il boom delle donne fumatrici e sono proprio le donne che hanno iniziato a fumare in quegli anni che oggi hanno i tumori del polmone. Questo incremento è stato osservato dapprima negli Stati Uniti, pian piano si acquisisce questo dato a livello europeo e italiano. Dunque nelle donne aumento, negli uomini lieve riduzione grazie molto all’effetto delle campagne anti-fumo che stanno raggiungendo fortunatamente in parte gli obiettivi sperati.

Aumento dell’incidenza nell’età degli anziani, considerate che l’età media è verso i 50-60 anni ma si sta notevolmente abbassando: oggi noi abbiamo pazienti di 28 e 35 anni che prima non vedevamo mai quando il target del paziente con neoplasia polmonare più giovane aveva 50-55 anni. Oggi purtroppo vedremo che non è così e non è una problematica legata esclusivamente al fumo di sigaretta. Le 5 CAUSE prevalenti:

1. Fumo di sigaretta2. Radon: considerate che siamo circondati da questo gas dato che nel suolo e

nelle lavorazioni è molto diffuso 3. Asbesto: c’è una legge che ha assolutamente vietato l’utilizzo dell’asbesto,

isolante che veniva utilizzato nelle pareti, nelle tute dei pompieri; fin quando rimane a livello di una parete integra non crea problemi, se si forma un piccolo foro i silicati di asbesto cominciano a fuoriuscire (rischio elevato per chi lavora in fabbrica). Il primo tumore correlato all’asbesto è il mesotelioma, ma è patogeneticamente correlato anche al tumore del polmone. È un problema ancora attuale: recentemente in due quartieri centrali a Bologna sono stati chiusi perché vicini a delle cave in cui ancora utilizzavano l’asbesto,il quale si trovava in diversi edifici in pieno centro che ormai sono stati isolati. Nelle pareti sono stati trovati i silicati che poi vedremo come si strutturano a maglia, è un ottimo isolante ma ha effetti drammatici sulla salute.

4. Inquinamento atmosferico e qui purtroppo molto poco ci possiamo fare, non è sotto il nostro controllo ma purtroppo l’aria che noi respiriamo è il primo problema. È vero che ognuno di noi può assumere dei comportamenti mirati a ridurre la problematica dell’inquinamento atmosferico, tuttavia è un problema non di scelte di vita ma molto molto più grande.

5. Fattore genetico di cui vi parlavo: nei tumori del polmone si riconosce dal 10 al 14% di correlazione con delle problematiche di tipo genetico cioè suscettibilità correlata ad alcuni geni, però vi ripeto che non è frequente. Parliamo adesso del fumo di sigaretta:

Responsabile dell’80-90% di morti per tumore del polmone, patologia non esclusiva dei fumatori nonostante la maggioranza lo siano;c’è un buon 20% di pazienti donne che si ammalano senza aver mai fumato una sigaretta

Il fumo passivo ha una grandissima importanza: considerate i bambini che se hanno genitori fumatori sin dall’infanzia vi sono esposti; questo ci spiega perché a 25 anni ci si ammala di tumore polmonare avendo in carico 20 anni di fumo passivo alle spalle. Se ha poi assunto l’abitudine dei genitori a 10-11 anni accendendo la prima sigaretta, già a quell’età di 20-25 anni è quasi come un forte fumatore. Le campagne che noi facciamo nelle scuole contro il fumo ci fanno capire come già ragazzini abbiano avuto le prime esperienze dato che fumando pensano di sentirsi più grandi ed emancipati, è tipico dell’età

adolescenziale; purtroppo con la stimolazione nicotinica a livello centrale inizia la dipendenza che porterà all’abitudine al fumo costante.

Un uomo che fuma ha 23 volte più probabilità di ammalarsi di tumore del polmone di uno che non fuma, mentre per la donna il pericolo è 13 volte maggiore.

Se smette di fumare il rischio di sviluppare la malattia si riduce progressivamente e dopo 10-15 anni le possibilità che si ammali sono identiche a quelle di una persona che non ha mai fumato. Non è tardi per smettere di fumare. Il rischio correlato al fumo si abbatte completamente dopo quel tot di tempo mentre permangono quelli correlati ai fattori ambientali (pensate ai soggetti che vivono in zone come Pace del Mela o Milazzo esposti ai fumi della raffineria e ci sono tanti studi riguardo la bronchite cronica)

I medici che fumano, vi voglio raccomandare ciò che è stato detto ai medici americani: ognuno di voi può fare le proprie scelte di vita e decidere di fumare o meno, ma è vostro dovere anche se sarete medici fumatori informare adeguatamente i vostri pazienti riguardo i rischi del fumo e di sottolineare le problematiche fumo-correlate separando le vostre scelte di vita dall’obbligo di orientare ed educare i pazienti nel modo giusto. È stata fatta una campagna pubblicitaria degli Stati Uniti con cartelloni per strada e immagini sui pacchetti di sigarette, per me questa non è informazione ma fare impaurire e fare terrorismo, non riuscendo adeguatamente a distogliere i soggetti dal fumo o spingerli tantomeno a cambiare idea bensì solo a farli allontanare dall’argomento. Tutti quanti conoscete bene l’ottobre rosa dedicato alla prevenzione ed informazione del tumore della mammella; avete mai sentito parlare del mese “bianco” dedicato al tumore del polmone? È novembre. La giornata mondiale contro il tumore del polmone è il 17 novembre, nessuno di voi lo sa perché nessuno ve lo dice, lo sappiamo solo noi “addetti ai lavori”. Prestate attenzione a questi dati:

Ogni anno negli Stati Uniti ci sono 240.000 diagnosi di tumore della mammella, di queste donne ne muoiono 39.000

Ogni anno negli Stati Uniti ci sono 110.000 diagnosi di tumore del polmone e 73.000Capiamo bene che le proporzioni tra numero di malati e decessi è ben diversa e la campagna che andrebbe fatta con più attenzione sarebbe quella del tumore del polmone; le campagne contro i tumori femminili hanno portato a grandi risultati spiegando alle donne l’autopalpazione, l’importanza di sottoporsi a degli screening periodici. Purtroppo non è lo stesso per le campagne contro il tumore polmonare: tanti fumatori si rivolgono al medico quando già hanno emoftoe da 6 mesi perché spesso non sanno che si tratta di un importante segnale di allarme che può indicare la presenza di un tumore polmonare sottostante. Fino all’ultimo pensano che avere tosse e un po’ di sangue nell’espettorato sia correlato al fumo e sia normale; purtroppo c’è tutto un

business dietro alle multinazionali che producono sigarette e non c’è interesse ad informare gli individui in modo corretto, ma voi da medici dovete farlo.Fare screening per il tumore del polmone non è per niente facile come sapete; far smettere di fumare un soggetto deve essere una cosa graduale e non improvvisa: se un uomo fuma 20 sigarette al giorno non può privarsene in toto immediatamente per la dipendenza causata dalla nicotina, bisogna attuare un programma in cui ogni 2 settimane si priva di una sigaretta; essendo una cosa estremamente graduale ha maggiore facilità.CLASSIFICAZIONE ANATOMO-PATOLOGICA E MOLECOLARE:

Carcinomi: categoria diagnostica che comprende l’insieme delle neoplasie maligne che originano dai tessuti epiteliali di bronchi e parenchima (>95%)

Tumori benigni: <5% Linfomi e tumori connettivali 0.5%

Negli anni del 90 non c’era alcuna classificazione, si faceva una chemio uguale per tutti i pazienti e tutti i tipi di massa; non esistevano i macchinari adatti.

Nel 2000 comparve la divisione, valida tutt’oggi, in:

NSCLC: tumore non a piccole cellule SCLC: tumore a piccole cellule o microcitoma

Sono due tipi di entità nosologiche che hanno aspetti istologici, patogenesi, andamento clinico, prognosi, completamente separati. Il tumore NSCLC ha una minore risposta alla chemio e alla radioterapia, il microcitoma risponde meglio alla terapia, tuttavia è molto più aggressivo perché va frequentemente incontro alla recidiva e metastatizza rapidamente specialmente all’encefalo. Le metastasi all’encefalo riducono notevolmente la sopravvivenza dei pazienti poiché ogni mm di tessuto cerebrale che viene sacrificato per la presenza delle cellule tumorali non risulta più funzionale; spesso abbiamo pazienti con crisi epilettiche, disfunzioni emilaterali che sembrano di origine vascolare legate in realtà ai secondarismi a livello cerebrale. Sono edemi gene le metastasi cerebrali, possono dunque determinare compressione e se questa viene esercitata sul 3° ventricolo si può instaurare un quadro estremamente grave che fa affrontato in urgenza: l’ipertensione endocranica. Nel 2008 andò poi in auge la sottodivisione dei tumori non a piccole cellule in vari tipi istologici:

Adenocarcinoma Carcinomi squamocellulari o epidermoidali

Carcinomi a grandi cellule

Immagine riguardante la distribuzione istologica: c’è stato un periodo in cui i tumori maggiormente rappresentati erano i carcinomi squamosi perché correlati al fumo di sigaretta; questo è un dato più americano, partite dal presupposto che comunque anche in Italia c’è una tendenza all’aumento degli adenocarcinomi pur rimanendo al primo posto il tumore squamoso. Considerate che su 10 pazienti 6 li vediamo con tumori squamosi e 4 con adenocarcinomi. Dunque questo è un dato americano portato solo come riferimento. Qual è la differenza tra questi tipi di tumore?? Carcinoma squamocellulare:

Prevalente sviluppo centrale Sviluppo endoluminale con stenosi bronchiale (atelettasie), occludendo i

bronchi darà sintomi come tosse, sanguinamento e dispnea, poiché se si chiude un bronco provoca un effetto diretto sull’albero respiratorio

Possibile necrosi centrale con formazione di cancro ascesso Tendono a metastatizzare più frequentemente al polmone, alla parete toracica

e ai linfonodi regionaliDobbiamo stare attenti a capire se la massa è centrale o periferica: non possiamo pensare di fare diagnosi con la broncoscopia se ci troviamo di fronte ad una massa periferica, in questo caso andrà fatta comunque l’indagine endoscopica al fine di completare lo studio dell’albero respiratorio. Imparate sin da ora che per qualunque neoplasia la vera diagnosi di conferma la ottenete solo ricorrendo all’indagine citologica o istologica dopo il prelievo del tessuto e diffidate del medico che guardando una radiografia dice al paziente che ha un tumore. Non potete fare una diagnosi se non avete la certezza. Adenocarcinomi:

Istotipo più frequente in entrambi i sessi Hanno un prevalente sviluppo periferico e tendono a diffondere a livello

metastatico a distanza più frequentemente. (metastasi ossee,cerebrali,epatiche)Ogni volta che studiate un tumore cercate di conoscere gli organi ai quali più frequentemente da metastasi, fatelo riflettendo logicamente riguardo la vascolarizzazione e la perfusione in generaleCarcinoma a grandi cellule “indifferenziato” (qualificato come tale recentemente con questa nuova dizione) , sono tumori che hanno componente neuroendocrina avendo una secrezione atipica ormonale di cromogranina, che provoca una serie di sintomi e alterazioni caratteristici dei tumori di questa natura. Generalmente di grosse dimensioni e periferico.

Questa è la forma sdifferenziata rispetto al carcinoide. Ha una frazione di crescita elevatissima.Il carcinoide è sempre un tumore di natura neuroendocrina e si suddivide in tipico e atipico (il tipico è proprio benigno e si può eliminare con un intervento chirurgico e ha una frazione di crescita abbastanza ridotta).

Microcitoma (SCLC)(immagine):

Precoce interessamento mediastinico (masse mediastiniche)

Componente neuroendocrina

Sviluppo in sede ilare Si diffonde rapidamente ma

risponde bene a chemio e radioterapia, difatti quando noi facciamo il trattamento dopo 3 cicli alle volte il

tumore scompare ed il paziente è molto contento; dobbiamo avvisarlo che si tratta il periodo della “luna di miele” e di lì a poco, anche un mese, può avvenire lo sviluppo di secondarismi o la recidivaPATOGENESI:

1. Esposizione ai carcinogeni (40 sostanze del fumo di sigaretta)

2. Avvengono le alterazioni genetiche3. Si realizza il cambiamento istologico4. Si sviluppa il tumore del polmone

Di certo un evento esplosivo del genere non si sviluppa nell’arco di 6 mesi, 1 anno, la cancerogenesi di qualsiasi tumore è un

processo multi-step e può essere attuata una modifica in alcune parti di questo processo: se un soggetto smette di fumare precocemente la metaplasia resta tale.ITER del carcinoma squamoso: stimolo oncogeno epitelio iperplastico (aumento della crescita) metaplasia ( fino a qua si può tornare indietro); se arriviamo alla DISPLASIA è solo questione di tempo, potrà passare un anno, 20 anni, ma si arriverà dapprima al carcinoma in situ e successivamente al carcinoma invasivo.Per quanto riguarda l’iter dell’adenocarcinoma la lesione iniziale preneoplastica è costituita dalla iperplasia adenomatosa tipica; trattandosi di ghiandole il percorso verso la neoplasia avviene più lentamente con passaggi più lenti.Momenti critici: mutazioni protoncogeni e oncosoppressori, alterazione dei contatti intercellulari, crescita che si svincola dai meccanismi di controllo, deregolazione dei fattori di crescita (oncogeni) con stimolo costante

Alterazioni genetiche: non dovete conoscerli tutti ma almeno sapere alcuni geni implicati come MYC, KRAS, perdita dell’eterozigosi di alcuni frammenti cromosomici, la metilazione del p16 che controlla il ciclo cellulare, mutazioni del p21; dovete avere un’idea chiara riguardo i meccanismi che conducono alle alterazioni del DNA a livello di geni cruciali della cellula.

SINTOMATOLOGIA: più del 90% dei pazienti al momento della diagnosi è sintomatico, sono rarissimi i casi in cui durante un’indagine eseguita per altri motivi vedi un intervento ortopedico ad esempio viene fatta un rx torace casualmente viene riscontrato un addensamento strano e a buon cuore del collega si fa un approfondimento e si trova un nodulo, facendo così diagnosi in un paziente asintomatico, potendo arrivare ad una escissione completa fino alla guarigione totale grazie alla diagnosi precoce. (INCINDENTALOMA)Sintomi di esordio:

Tosse, dispnea, emoftoe, emottisi Perdita di peso Dolore osseo localizzato Cefalea Lipotimia Tremori Astenia (sintomo estremamente aspecifico, che spesso viene sottovalutato dal

medico di base, una stanchezza in un soggetto sano che non ha altre patologie deve suonare come un campanello d’allarme e dunque fare una visita più accurata valutando in modo approfondito cercando fattori di rischio; ad esempio bisogna attenzionare un soggetto giovane con una astenia ingravescente inspiegata)

Anoressia

Debolezza muscolare agli arti Recenti cambiamenti dello stato mentale Sindromi paraneoplastiche

PRESENTAZIONE CLINICA

I sintomi per una questione di ordine, suddivideteli in: 1. Sintomi legati alla crescita del tumore,sia essa centrale o periferica Crescita endobronchiale: tosse, dispnea, emoftoe o emottisi2. Sintomi correlati alla diffusione all’interno del torace: quando c’è una disfonia vi

può essere compromissione del laringeo o del frenico, attenzione alle disfonie che possono originare da un problema oncologico! Sindrome della vena cava superiore in cui viene schiacciata la vena a causa della massa ed è un’emergenza oncologica, un versamento pleurico, una difficoltà a deglutire.

3. Sintomi correlati alla diffusione al di là del torace dunque alla presenza di metastasi: a volte noi facciamo diagnosi con una metastasi cerebrale, quando ad esempio un paziente in pieno benessere ha una crisi epilettica all’improvviso, con la diagnostica per immagini troviamo la lesione e cercando il primitivo troviamo una massa di 6 cm al polmone, pur essendo il paziente asintomatico. Capite bene che trovare una neoplasia in stadio avanzato rende l’approccio più complicato, tuttavia oggi abbiamo chance notevoli anche per questi pazienti. Per quanto riguarda le metastasi ossee: pensate ad esempio alle fratture patologiche, vedi ad esempio una rottura di femore; durante l’intervento il chirurgo che è ovviamente abituato a fare delle sintesi su osso sano, sente che c’è qualcosa che non va dato che il tessuto neoplastico si avverte che non è normale avendo una consistenza burrosa;a quel punto il chirurgo manda il pezzo ad analizzare e si arriva alla diagnosi. Capite bene che questa condizione peggiora notevolmente la prognosi del paziente.

4. Sindromi paraneoplastiche, un po’ più di nicchia anche se talvolta rappresentano l’esordio della neoplasia. Quadro particolare: tumore di Pancoast

(tumore dell’apice polmonare), data la presenza di strutture come la catena del simpatico, vasi succlavi, plesso brachiale , se il tumore le intacca ad esempio può portare a limitazione della motilità dell’arto superiore e un difetto di sensibilità. Quadri che dovete attenzionare perché un po’ più particolari. Per quanto riguarda l’infiltrazione della parete toracica possiamo avere oltre che il dolore anche la dispnea,poiché il torace non riesce ad espandersi in maniera adeguata e viene meno la dinamica dei movimenti respiratori. Riferendosi alla slide: quadro che vedrete raramente nei reparti cioè s. della vena cava superiore, con edema a mantellina, del collo(collare di Stokes) e reticoli venosi legati ai circoli collaterali, il soggetto arriva con il viso spesso arrossato, lo sguardo fisso, gli occhi quasi sembrano spesso spostati in avanti, è presente turgore delle giugulari, si vede proprio che sono ingrossate. Quando c’è un emergenza di questo tipo il paziente va visitato adeguatamente perché se il paziente ha la camicia voi l’edema a mantellina non lo vedete, magari vi dice che respira male e lo mandate dall’otorino, a fare una valutazione dello spazio respiratorio e invece va mandato al radioterapista e di corsa perché lì si tratta di un’emergenza oncologica; se non si tratta con radioterapia per ridurre l’edema e con terapia medica vedi cortisone e quant’altro il paziente rischia di morire. La SVCS origina da:

compressione da parte della massa o dei linfonodi trombosi endoluminale da stasi venosa cronica.

Per quanto riguarda il discorso metastasi, prestate particolare attenzione ai linfonodi vedi i laterocervicali o i sovraclaveari: sono spesso il campanello d’allarme di una massa polmonare chiaramente se aumentati di volume e di consistenza lignea e non è mobile sui piani sottostanti e a volte voi sentite la difficoltà a separarlo dai piani, quello è un segno bruttissimo perché denota infiltrazione. I linfonodi in generale anche se sono patologici ma per condizioni non neoplastiche, sono nella maggioranza dei casi ben delimitabili, mobili, dolenti; questo tipo di linfonodi no. Alcune volte si configura un quadro di compressione a livello del midollo spinale: la metastasi sconfina nel tessuto osseo e nel canale vertebrale, si crea così un’emergenza che va trattata in poche ore perché il paziente può in breve tempo andare incontro ad una sindrome di tipo midollare, in cui si ha la possibilità di perdere la funzionalità degli arti e la deambulazione. Questo può mettere a rischio la qualità di vita se sopravvive ma può anche portare a morte.Sindromi paraneoplastiche: quadri clinici correlati alla produzione di sostanze ormonali o simil-ormonali da parte della neoplasia; quest’ultima anche se di piccole dimensioni (non lo fanno tutte) in modo anomalo e atipico cominciano a secernere queste sostanze (cosa che non dovrebbero chiaramente fare). Ciò determina una serie di sintomi, che può

essere anticipatrice del tumore e presentarsi anche 6 mesi prima della comparsa radiologica del tumore,a volte le lesioni sono talmente piccole che la TC non riesce a valutare una lesione al di sotto dei 5 mm in maniera adeguata. Oggi con la TC spirale possiamo vedere anche i micronoduli, ma di certo non si può fare una definizione di natura di un micronodulo di 2.5-3 mm, capite che la risoluzione è minima. Eppure a volte arrivano questi pazienti che hanno una sindrome di Cushing, una ipercalcemia strana; ovviamente voi non dovete conoscerle tutte ma sapere a cosa possono servire e quindi che possono essere il primo momens diagnostico. Pensiamo ad una tromboflebite di natura indefinita può sottendere ad un tumore che si sta sviluppando. DIAGNOSI: deve essere confermata la presenza della neoplasia ed effettuata la tipizzazione istologica o se non riusciamo citologica.

A differenza del tumore del colon o della mammella nei quali si possono fare numerose biopsie, è difficile fare biopsie su una massa tumorale polmonare poiché sanguina subito e bastano 400 cc di sangue per riempire l’albero respiratorio e condurre a morte il paziente. Per cui il momento in cui agisce un chirurgo toracico è fondamentale e solo un bravo chirurgo può fare diagnosi di tumore del polmone, il prelievo deve essere a primo colpo, rapido e mirato dentro la neoplasia, di solito si fa eco o TC guidato.L’EBUS è un’ecografia che va direttamente a livello bronchiale ma è più rara, in genere il prelievo è TC guidato o su guida broncoscopica.

Strumenti diagnostici:

1. citologia dell’espettorato, se si tratta di un tumore centrale è probabile che si vadano ad esfoliare delle cellule che dunque ritroveremo facendo questa indagine.

2. broncoscopia con biopsia, la andremo a fare solo nei tumori centrali ; in realtà va fatta anche nei tumori periferici la broncoscopia però solo al fine di studiare l’albero respiratorio.

3. Prelievo bioptico TC guidato trans toracico (agobiopsia): s erve per la diagnosi dei tumori periferici

4. Toracentesi su liquido pleurico, difficilmente si fa diagnosi con questa però può essere d’aiuto

5. agoaspirato transbrochiale

A volte non abbiamo la possibilità di accedere alle lesioni, perché o sono troppo periferiche o già è stato fatto un paio di volte il tentativo di fare la biopsia. Rischio della biopsia transtoracica eseguita con ago??? PNEUMOTORACE iatrogeno, evenienza purtroppo assai frequente. Capite che in un paziente oncologico che ha già delle problematiche respiratorie questo quadro complica le cose. A volte se non riusciamo a bioptizzare il tumore primitivo perché è troppo piccolo, l’accesso è

difficile o il paziente è molto anziano e non si può fare la broncoscopia, possiamo bioptizzare una metastasi epatica o un pacchetto linfonodale e fare diagnosi di tumore polmonare partendo da questi prelievi (casi piuttosto rari rispetto al totale ma importanti da tenere a mente).Durante la broncoscopia si può eseguire anche il BAL sul quale si fa un esame

citologico. TUMORE PERIFERICO: AGOBIOPSIA TRANSTORACICA TC GUIDATA + BRONCOSCOPIA PER VALUTARE E STUDIARE L’ALBERO RESPIRATORIOTUMORE CENTRALE: BRONCOSCOPIA CON PRELIEVO BIOPTICO ED ESAME CITOLOGICO DEL BALQuando abbiamo solo una massa polmonare e su questa non possiamo fare diagnosi perché troppo esigua o c’è un elevato rischio procedurale perché magari è situata vicino ad un’arteria, possiamo ricorrere ad una TORACOTOMIA ESPLORATIVA o una TORACOSCOPIA VIDEO-ASSISTITA, nei centri in cui abbiamo maggiore approccio con l’oncologia toracica i nostri chirurghi eseguono la VATS pur essendo comunque rara come evenienza. È fondamentale per noi capire di che tipo di tumore si tratta poiché cambia completamente la terapia e non dobbiamo correre il rischio di fare farmaci al paziente che non servono a nulla.

STADIAZIONE TNM: fondamentale dovete conoscerla per tutti i tumori che affronterete, specialmente la divisione in stadi. Una domanda frequente di esami è: “parlami di questo stadio tipo 3a oppure quarto”, alcuni dei vostri colleghi tuttavia ci guardano come se stessimo parlando della vita su Marte.T: DIMENSIONI TUMORE PRIMITIVO N: METASTASI LINFONODALI LOCO-REGIONALIM: METASTASI A DISTANZA VII edizione della stadiazione tnm dei tumori polmonari:

T1 ≤3 cm

T1a ≤ 2 cmT1b >2 cm, ≤ 3 cmT2 Bronco principale ≤ 2cm dalla carena, invasione della pleura viscerale,parziale atelettasiaT2a >3cm, ≤ 5cmT2B > 5 cm, ≤ 7 cmT3 > 7 cm; parete toracica, diaframma, pericardio, pleura mediastinica, broncoprincipale < 2 cm dalla carena, atelettasia completa; uno o più noduli separatinello stesso loboT4 Mediastino, cuore, grossi vasi, carena, trachea, esofago, corpi vertebrali, unoo più noduli separati in un lobo omolaterale diverso

N1 Peribronchiali omolaterali, ilari omolateraliN2 Mediastinici omolaterali; sottocarenali omolateraliN3 Mediastinici ilari controlaterali, scalenici o sovraclaveariM1 Metastasi a distanzaM1a uno o più noduli separati in un lobo controlaterale; noduli pleurici oversamento maligno pleurico o pericardico (era T4)M1b Metastasi a distanzaCome facciamo a valutare il T? TC DEL TORACE, la radiografia del torace non è dirimente spesso e anche masse di grosse dimensioni non si vedono, perché magari sono molto periferiche o per ispessimenti della parete toracica; anche senza mdc si valuta bene il torace, chiaramente se vogliamo una valutazione migliore dei linfonodi e dei rapporti utilizzeremo il mdc, e faremo una TAC che interessi anche addome ed encefalo, consentendoci di fare diagnosi di metastasi a distanza.Se vogliamo ricercare delle metastasi ossee eseguiamo la scintigrafia ossea; se abbiamo delle lesioni dubbie utilizziamo la PET (tomografia ed emissione di positroni): la cosa fondamentale è che da un’immagine di tipo metabolico a differenza della TC che è come una fotografia. Lesioni accese o spente: le zone illuminate sono dovute al fatto che il glucosio marcato che noi iniettiamo viene

assunto dalle cellule neoplastiche (che sono avide di glucosio) con elevata attività metabolica e dunque le masse tumorali sono più accese. Ricordate che alcuni adenocarcinomi non si riescono a rilevare alla PET nonostante vi sia il tumore attivo.

Allora per quanto concerne i marcatori tumorali, la loro ricerca a livello ematico è un po’ il sogno di noi oncologi: riuscire a stabilire solo attraverso un prelievo se il soggetto ha o no la neoplasia. Purtroppo a tutt’oggi la situazione è diversa, ci sono tanti studi e ricerche in corso, tuttavia non ci sono marker ancora oggi

specifici per la neoplasia. Per il tumore del polmone noi ricerchiamo il CEA e l’NSE. Il CEA è aumentato anche nei fumatori, in patologie benigne, nei tumori gastroenterici; allora perché usiamo questo marcatore? Qualora sia elevato e lo troviamo a 200-300, lo utilizziamo come base di riferimento questo valore per verificare se dopo la terapia il tumore si sta riducendo e dunque stiamo ottenendo l’effetto sperato (chiaramente essendo il valore del marker associato all’andamento della neoplasia); durante il follow up del paziente oncologico, se dopo un abbassamento dei valori del marker questi tornano nuovamente ad innalzarsi, allora vuol dire che la neoplasia sta ripartendo e sta riaumentando la crescita tumorale(anche se è un dato empirico, certamente non è al 100% correlato). Se è basso non si può utilizzare per escludere il tumore, ci sono anche pazienti con tumori polmonari gravissimi in stadio terminale e hanno il CEA perfettamente normale. Avevo copiato dalla slide: CEA: marker storico. Aumenta soprattutto negli adenocarcinomi, raramente nel microcitoma. Modicamente correlato con l’estensione della malattia e prognosi.ENOLASI NEUROSPECIFICA(NSE): insieme con altri più recenti markers neuroendocrini (vedi il GRP-bombesina)è molto utile nel microcitoma(è più specifica per questi tumori), soprattutto nel monitoraggio della risposta alla chemioterapia. In genere appunto aumenta quando c’è una componente neuroendocrina ma anche qui vi sono ovvie eccezioni: se un tumore è troppo sdifferenziato non va a secernere questa componente, ma sostanze atipiche che non vengono riconosciute dal kit che utilizziamo. Vediamo ora la suddivisione in stadio iniziale o stadio I (IA E IB), già 2A e 2B è operabile ma già con chemioterapia successiva (adiuvante). Riprendiamo il

concetto di chemioterapia neoadiuvante: viene fatta prima dell’intervento chirurgico e ha lo scopo di andare a ridurre la massa, renderla più operabile e verificare la sensibilità che ha questa massa nei confronti dei farmaci; quella adiuvante viene fatta dopo l’intervento chirurgico quando non c’è più la malattia e serve per ridurre il rischio di recidiva e ridurre le micrometastasi. Vi avrà detto il professore che anche quando non c’è evidenza di malattia potrebbero comunque esserci in circolo le micrometastasi e sono proprio queste che conducono alle recidive a distanza di anni. Una paziente che aveva avuto un tumore della mammella,subito una mastectomia, ha fatto la recidiva nell’altra mammella dopo 20 anni e per di più con lo stesso tipo istologico. Le metastasi possono rimanere silenti per anni e anni ed è per questo che la chemio adiuvante è fondamentale; abbiamo avuto risultati rilevanti con quest’ultima nell’ambito dei tumori del colon e della mammella, nel caso del tumore del polmone la facciamo ma non ci sono questi stratosferici risultati, la stragrande maggioranza dei pazienti tendono a recidivare.SOPRAVVIVENZA PER STADI: vedete come cambia via via che lo stadio diventa più avanzato, ma prestate attenzione anche a come nello stadio IA non sia del 100%;nel caso ad esempio del tumore della mammella in uno stadio così iniziale ci troviamo di fronte ad un nodulo al 100% guaribile, qui non abbiamo il 100% di guaribilità perché c è quel 5% o più che purtroppo recidiverà. Osservate la sopravvivenza per lo stadio IV metastatico..è bassissima.FATTORI PROGNOSTICI E PREDITTIVI(argomento importante che dovete conoscere per ogni neoplasia):

calo ponderale performance status stadio di malattia istotipo: tra uno squamoso e un adenocarcinoma abbiamo molte più possibilità

di trattare un adenocarcinoma, poiché ci sono molti più farmaci e nell’ambito di quest’ultimo abbiamo molte più possibilità di andare a trattare quelli con particolari caratteristiche molecolari, per esempio con mutazione del gene dell’EGFR,queste donne(interessate di più da questo istotipo) hanno possibilità di sopravvivenza anche di 3-4 anni. Noi abbiamo avuto un paziente che con queste mutazioni è sopravvissuto per 7 anni ed è deceduto per un infarto pur avendo metastasi cerebrali, essendo trattato con radioterapia e con vari farmaci. Capite che importanti risultati possiamo ottenere conoscendo perfettamente le caratteristiche del tumore, spieghiamo ai pazienti che prima di disperarsi noi dobbiamo avere tutte le info sulla loro neoplasia per valutare la prognosi; ci possono essere differenze nell’iter e nella risposta anche nell’ambito della stessa famiglia: stiamo trattando due fratelli con tumore polmonare, uno è deceduto pochi giorni fa, l’altro sta continuando a combattere e fare una terapia che probabilmente gli sarà veramente d’aiuto per il tipo di tumore che ha.

STADIAZIONE DEL TUMORE A PICCOLE CELLULE: diversa da quella degli altri, il tnm si usa poco.

Malattia limitata: confinata al torace Malattia estesa: interessa altre sedi (60-70% dei casi alla diagnosi)

TERAPIA: in tutte le patologie oncologiche non dobbiamo pensare che l’oncologo, il radioterapista, il chirurgo lavorino separatamente. Dovete ricordare che si tratta di un approccio terapeutico integrato, oggi noi facciamo riunioni multidisciplinari, ci organizziamo e cerchiamo di tenere delle linee guida comuni e creare delle vere e proprie strategie di comune accordo e in modo perfettamente organizzato. Oggi abbiamo strumenti che funzionano se ci parliamo tra di noi e comunichiamo, ci deve essere un regista che nella stragrande maggioranza dei casi è l’oncologo a stabilire l’iter.Elenco opzioni terapeutiche:

1. Cure palliative2. Chirurgia3. Targeted therapy4. Chemioterapia 5. Radioterapia

Criteri per la scelta terapeutica: 1. Condizioni del paziente: se noi abbiamo un paziente in condizioni scadute non

potremo di certo fare una chemioterapia aggressiva perché peggioreremmo le sue condizioni, se abbiamo un paziente giovane la chemioterapia che farà rispetto al paziente di 80 anni, sarà notevolmente diversa; un discorso a parte vale per gli anziani: non tutti gli anziani sono classificabili nello stesso sottogruppo. Abbiamo FIT, cioè pazienti in ottime condizioni che fanno attività fisica, stanno bene e hanno pochissime patologie o addirittura nessuna, assumono per la loro età pochi farmaci o alcun farmaco; UNFIT, pazienti anziani con diverse patologie croniche sovrapposte tra loro,vedi il diabete, le cardiopatie, l’ipertensione, insufficienza renale. È fondamentale prima di cominciare una terapia andare a valutare la funzionalità d’organo: deve funzionare bene il cuore (EF mantenuta), il rene (adeguata VFG per eliminare i metaboliti non attivi dei farmaci), il fegato (dato che la stragrande maggioranza dei chemioterapici vengono metabolizzati dal fegato, se questo non funziona provochiamo tossicità al paziente senza dargli beneficio). Tutte queste cose vanno messe insieme e dobbiamo valutare il rapporto rischio-beneficio.

2. Stadio della malattia 3. Istotipo

Partiamo dalla CHIRURGIA: Pneumonectomia

Lobectomia Segmentectomia

Oggi le resezioni più brevi (tipo la wedge suppongo) sono molto criticate, le resezioni di minima sono utilizzate in alcuni casi, vedi a scopo palliativo o a scopo diagnostico; in genere le lobectomie sono preferite alle resezioni di minima. Cosa serve per l’approccio terapeutico chirurgico? Anche se un nodulo è piccolo, non tutti i pazienti sono candidabili alla chirurgia purtroppo, bisogna valutare la funzionalità respiratoria, specialmente se si deve togliere un intero polmone bisogna considerare la funzionalità respiratoria residua. Che ce ne facciamo di salvare la vita ad un paziente quando rimarrà attaccato ad un respiratore 24 ore su 24? Non concludiamo nulla. In questi casi bisogna orientarsi verso terapia medica o approccio radioterapico che possano migliorare la situazione garantendo una qualità di vita. Se un paziente non ha una adeguata condizione cardiologica, c’è già lo stop dell’anestesista, ma comunque dato che cuore e polmone lavorano insieme ne risente molto la funzionalità polmonare. Trattamento degli stadi iniziali IA E IB OPERABILI: il trattamento chirurgico è radicale e in questi stadi ha il massimo dell’efficacia, mi preme sottolineare che oggi nello stadio IB è controversa la tipologia di approccio perché alcuni gruppi di ricerca optano per eseguire in alcuni casi anche la chemioterapia adiuvante (in alcune occasioni) dopo l’intervento; il beneficio è minimo, inferiore al 10% ma sembra dare qualche input in più. Si percorre questo percorso quando il grading del tumore è molto alto dunque è differenziato e quando manifesta una importante invasività; se è un tumore squamoso a basso grading non la facciamo, ma se è un adenocarcinoma che è più aggressivo o c’è un alto grading (tipo G3) o se c’è invasione vascolare documentata da un buon anatomo patologo che riconosce nei vasellini la presenza di cellule neoplastiche. Quest’ultimo è un bruttissimo segno perché sta a significare che quel paziente ha delle micrometastasi; a quel punto si parla con il paziente spiegando che quello della chemio adiuvante non è un beneficio assoluto (anche perché sono 4 cicli), il paziente può anche rifiutare questo iter. Discorso diverso vale per gli stadi 2A E 2B, perché se il paziente rifiuta la chemioterapia adiuvante dopo 6 mesi viene da noi

per fare la terapia per lo stadio metastatico perché il tumore ha una notevole tendenza a recidivare, purtroppo anche negli stadi iniziali e nonostante venga fatta la chemio adiuvante; in questi casi di stadi iniziali la probabilità è sicuramente minore e dura di più il periodo in cui non c’è ancora la recidiva, nonostante la chemio adiuvante il rischio rimane seppur diminuito e questo va detto al paziente, che non si può ritenere guarito da tumore del polmone, deve continuare i follow-up! Perché vedere la recidiva quando è lì da poco e il paziente fa controlli semestrali ci permette di avere una risposta adeguata.

Parliamo ora dello stadio 3A: è molto complesso perché comprende diversi sottotipi di tumori

T3 : tumori che hanno una massa notevole Quando c’è interessamento di 1 o 2 linfonodi, di una stazione linfonodale e ci

sono lesioni di tipo microscopico In questi casi si può fare la chirurgia e si fa la chemioterapia adiuvante. Se il paziente non si può sottoporre all’intervento chirurgico in questo stadio abbiamo la possibilità della radioterapia che non ci da radicalità ma ci aiuta nel controllo locale della malattia. Breve parentesi: a volte se il paziente è anziano, pur essendo negli stadi iniziali, non potendo fare la chirurgia si può eseguire a scopo palliativo per alleviare i disturbi del paziente la radioterapia. Altro caso: sempre stadio 3A in cui c’è un interessamento multi stazione di 2 o più livelli linfonodali, in questo caso abbiamo chemioterapia neoadiuvante e poi la chirurgia. Non sempre si arriva alla chirurgia perché la lesione può aumentare di volume e peggiorare e il paziente non sarà più suscettibile di terapia chirurgica. Ultimo caso dello stadio 3A: presenza di massa bulky, grossa massa linfonodale superiore a 10 cm (o come veniva definita 1/3 del diametro del torace misurato passando dalla quinta-sesta vertebra). Queste sono masse imponenti non operabili e il trattamento è chemioterapia più radioterapia in

modo concomitante. Anche le masse che invadono la carena tracheale e la colonna vertebrale non sono operabili. Non tutti riescono a ricevere questo trattamento bimodale concomitante e allora esiste anche la modalità sequenziale: prima 3 cicli di chemio e poi la radio, poi riprendo la chemio e così via (chemio-radio-chemio, lei l’ha chiamata modalità a sandwich). La concomitante è quella che da maggiori risultati ma nella pratica clinica non è la

più utilizzata e spesso si utilizza l’altra. Gli interventi di debulking non sono fattibili perché sarebbero interventi altamente demolitivi incompatibili con la vita e gravati da mortalità intraoperatoria notevolmente alta, non c’è radicalità chirurgica e il rischio è maggiore del beneficio. Nello stadio 3B quando c’è un interessamento dei

linfonodi controlaterali alla massa, non possiamo più fare nemmeno radio e chemio concomitanti, si farà solo la chemioterapia sistemica. Lo stadio 3B in questo caso è considerato come molto avanzato e alla pari di uno stadio metastatico, il paziente è pieno di micrometastasi e non esiste più la possibilità di agire con una terapia loco-regionale vedi la radioterapia; le uniche cose che si possono fare sono la terapia biologica e la chemioterapia sistemica.