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Tumorzellen unter Druck
Die ketogene Diät als Unterstützung in der
Onkologie
Rainer J Klement
Geschichtliches
Seite 2
Klement (2018)
J Tradit Complement Med
Geschichtliches
Seite 3
Geschichtliches
Seite 4
Wilhelm Conrad Röntgen
(1845-1923)
Einordnung von Röntgenstrahlen
Seite 5
Ionizing radiationNon-ionizing radiation
Therapeutische
Röntgenstrahlung
Biologische Effekte
Seite 6
Biologische Effekte
Seite 7
Li et al. (2008)
Chem Science 9:3159
Die 5 "Rs" der Strahlenbiologie
Seite 8
Klement & Champ (2014)
Cancer Metastasis Rev 33(1):217
5 R’s of Radiobiology
Repopulation
Reoxygenation
Intrinsic Radiosensitivity
Redistribution
Repair
Klement (2017)
Int J Radiat Biol
Die 5 "Rs" der Strahlenbiologie
Seite 9
Metabolism
Repopulation
Reoxygenation
Intrinsic Radiosensitivity
Redistribution
Repair
Reparatur und Redistribution
Seite 10
Metabolism
Repopulation
Reoxygenation
Intrinsic Radiosensitivity
Redistribution
Repair
Reparatur und Redistribution
Glucose restriction improves various DNA repair pathwaysand stops cell cycle progression
Seite 11
Glucose ↓ Insulin ↓ IGF-1 ↓ Ketones↑
Stress response proteins
XRCC4, XLF, Ku70
FOXO-transcription factors, p53, SIRT1
DNA repair pathways
Non-homologous end joining
Homologous recombination repairHeydari et al. (2007)
Nucleid Acids Res 35:7485
p16, p21, Gadd45a
G1/G2 cell cycle arrest
Radioresistance
Reparatur und Redistribution
Glucose restriction improves various DNA repair pathwaysand stops cell cycle progression
… but not in tumor cells
→ "Differential stress resistance"
Seite 12
Stress response proteins
FOXO-transcription factors, p53, SIRT1
No improved DNA
repairMostly M/S phase of
the cell cycle
Repopulation
Seite 13
Metabolism
Repopulation
Reoxygenation
Intrinsic Radiosensitivity
Redistribution
Repair
Repopulation
Seite 14
Kim & Tannock (2005)
Nat Rev Cancer 5(7):516
Die ketogene Diät verzögert Tumor Repopulation
… im Tiermodell …
Seite 15
Klement & Kämmerer (2011)
Nutrition & Metabolism 8:1
Klement (2014)
Cancer Biol Med 11(3):145Klement & Champ (2014)
Cancer Metastasis Rev 33(1):217
Otto et al. (2008)
BMC Cancer 8:122
Die ketogene Diät verzögert Tumor Repopulation
… und möglicherweise auch im Menschen
→ Rossi-Fanelli et al. (1991), Clin Nutr 10(4): 228
– 27 Patienten mit GI-Tumoren
– Nach 2 Wochen glukosebasierter TPE: Proliferation 32,2% ↑
– Fettbasierte TPE: Proliferation 24,3% ↓
28.11.2015Rainer J Klement –Fulda 2015
Seite 16
Rossi-Fanelli et al. (1991)
Nutrition & Metabolism 8:1
Reoxygenierung
Seite 17
Metabolism
Repopulation
Reoxygenation
Intrinsic Radiosensitivity
Redistribution
Repair
Reoxygenierung
• Durch das Abtöten von Tumorzellen durch Bestrahlung
kommt es zur Reoxygenierung ehemals hypoxischer
Tumorbereiche
• Hypoxie ist einer der wichtigsten limitierenden Faktoren
– Weniger ROS Produktion in Mitochondrien → weniger DNA
Schäden
– Hypoxie stabilisiert HIF-1α → Strahlenresistenz
– Bestrahlung reguliert HIF-1α über den AKT-mTOR Signalweg
hoch; dies ist abhängig vom Glukose- und Hypoxielevel
Seite 18
Reoxygenierung
Seite 19
Intrinsische Radiosensitivität
Seite 20
Metabolism
Repopulation
Reoxygenation
Intrinsic Radiosensitivity
Redistribution
Repair
Intrinsische Radiosensitivität
Seite 21
Intrinsic radiosensitivity
Seite 22
Glycolysis yields• Lactate• NADPH
Intrinsische Radiosensitivität
Seite 23
Sattler et al. (2009)
Radiother Oncol 94:102
"Our data support the hypothesis that the antioxidative capacity of
lactate may contribute to radioresistance in malignant tumors."
Intrinsische Radiosensitivität
Schroeder et al. (2013)Nutr Cancer 65(6):843
Seite 24
Intrinsische Radiosensitivität
Seite 25
Ketonkörper regulieren die Glykolyse herunter
→ NADPH↓ Laktat-Produktion ↓ → ROS↑
Allen et al. (2013)
Clin Cancer Res 19(14):3905
Intrinsische Radiosensitivität
Seite 26
Abdelwahab et al. (2012)
PLoS ONE 7(5):e36197
Intrinsische Radiosensitivität
Klement (2018)Complement Med Res 25:102-113
Seite 27
Weitere mögliche Vorteile für den Patienten
• Verbesserung der Körperzusammensetzung
• Verbesserung der Lebensqualität
• Verbesserung metabolischer Parameter
(Glucose, Triglyceride, Cholesterin etc.)
Seite 28
Body composition and metabolic parameters
Seite 29
Body composition and metabolic parameters
Seite 30
Unsere ersten 6 Patienten unter KD
Seite 31
Klement & Sweeney (2016)BMC Res Notes 9:143
Die KETOCOMP Studie
Rainer J Klement –Fulda 2015Seite 32
28.11.2015
Die KETOCOMP Studie
• Primäres Ziel: Veränderungen der Körperzusammensetzung während Strahlentherapie
• Sekündäre Ziele: Blutparameter, Lebensqualität
• Brust, Rektum, HNO Tumore
• Zwei Interventions Gruppen:
1. Ketogenes Frühstück: 10-50 g MCT Fett (betaquik®, vitaflo) plus 10 g essentielle Aminosäuren (MyAmino®, dr. reinwald)
2. Komplett ketogene Diät plus 10 g MyAmino®
• Kontrollgruppe: Nicht ketogene Standardernährung
Seite 33
Die KETOCOMP Studie
• Unser Ansatz ist eine"real food" KD.
• Patienten stehen unter extremen physiologischen und psychologischem Stress –> Sie brauchen hochwertiges Protein und Mikronährstoffe!!
• Versuchen die Integration einer Paläoernährung (Nährstoffdichte ↑, Pflanzentoxine ↓)
• Exception to the "real food" rule: MCT fat!
Die KETOCOMP Studie
Klement, Schäfer & Sweeney (2019)Under review
Die KETOCOMP Studie
Die KETOCOMP Studie
Klement, Schäfer & Sweeney (2019)Under review
Zusammenfassung
Seite 38
EMG Symposium 2019 Würzburg
Seite 39