54.

XVIII.

Arbeiten aus dem Pharmakologischen Institut zu GSttingen. 2. Reihe.

Uber die Wirkung yon Blut und Eisen bei der hderlafianltmie des Hundes.

~r Georg Stieger.

(Mit 9 Abbildungen.) (Eingegangen am 29. VIII. 1928.)

Io

Seitdem ~ e n g h i s im Jahre 1746 land, da~ im Blutfarbstoff Eisen vorhanden ist, wurde dem Eisen eine giinstige Wirkung auf die Blut- bildung zugeschrieben. ~an hat den Eindruck, dal~ theoretisch aus der Tatsache des Vorhandenscins eine Wirkung vermutet wurde. Es liegt ja auch aul~erordentlich nahe, dem Stoff, der ein notwendiger Bestandtefl des Blutfarbsto[fmolekiils ist, insofern eine Wirkung auf die Bildung desselben zuzuschreiben, als eine vermehrte Zufuhr eine vermehrte Bil- dung seiner Verbindung zur Folge hat. Diese Folgerung ist n~turgemiil~ nut fiir ein einfaches chemisches Gleichgewicht richtig. Im Organismus dtirften die Bedingungen, die zur Bildung eines komplizierten ~olckiils ftihren, d~s eisenhMtig ist, doch yon einer groi]en Zahl anderer ~o- mente abh~ngig sein. So mu~te auch die Forschung, die sich in eincr grol~en Zahl yon hz'beiten mit dieser Frage beseh~ftigte, zu dem Resultat ftthren, dab ein Beweis dieser so einleuchtenden Annahme nur schwer zu crbringen w~r, so schwer, dM~ eigentlich his vor wenigen Jahren die Meinungen zwischen vollkommener Ablehnung und Annahme bin und her schwankten.

Fragt man nach den Grtinden, die die Entscheidung dieser experi- mentcllen Frage so schwer machen, so kommen bier verschiedene ~Sg- lichkeiten in Betracht. Vor a]lem anderen ist zu bedenken, daI~ die Fragc nach der Wirkung des Eisens auf die Blutbildung welter geht, als sich aus dem Vorhandensein des Eisens im Blutfarbstoff ablciten li~l]t. Zur Bildung neuer toter BlutkSrperchen gehSrt sowohl Bildung des Blut- farbstoffes als Bildung der Stromata. Es miiSten also diese beiden

270 XVIII. GNORCx STINGER.

Fragen getrennt voneinander geprtift, oder die Bildung yon H~moglobin nur unter Bedingungen nntersueht werden, we keine StSrung der Stroma- bildung angenommen werden kann. Diese versehiedenen Faktoren, die far die Neubildung des BlutkOrperehens in Betraeht kommen, dtirfen bei der Beurteilung der Wirkung nieht auger aeht gelassen werden. Ihre Vernaehlgssigung ist mit grol~er Wahrseheinliehkeit der Grund for die so versehiedene Beurteilung der Wirkung des Eisens bei der Blutbildung.

Ein grol]er Teil dieser Meinungsversehiedenheiten seheint n~mtieh dadureh bedingt, dag die Eisenwirkung bei sehr versehiedenen Arten yon Blutmangel untersueht worden ist. Bei der Bearbeitung des Problems hgtten naturgemgl~ die oben angegebenen Bedingungen erfiillt oder doeh einigermagen bekannt sein mttssen. Davon kann aber wohl keine Rede sein. Sowohl im Tierversueh wie bei der therapeutisehen Anwendnng am Mensehen kSnnen eine ganze Reihe yon Untersuehungsbedingungen aufgezeigt werden, die vollkommen voneinander versehieden und zum Tell ganz uniibersiehtlieh sind. Im Tierversueh hat man bei An~mien gearbeitet, die dutch Blutgifte, dureh einseitige Ernghrung, dureh G~llen- fistel, dnreh H~morrhagien und dutch Eisenmangel erzeugt waren. Dal3 bier sehr verschiedene Bedingungen vorliegen, braueht nieht ngher be- tent zu werden. Am einfaehsten diirften die Verhgltnisse bei tier Eisen- mangelan~mie liegen. Dal3 diese dureh Eisen geheilt wird, diirfte nie- manden wundern. Aber sie hat kanm praktisehes Interesse. Nur O. Heubner (45) fand, dag bei sehr lange fortgesetzter einseitiger Brust- nahrung sieh angmisehe Zust~nde entwiekeln kSnnen, die auf Zulage eisenreicher Beikost versehwinden.

Sehon etwas komplizierter sind die Beziehungen bei der Blutungs- an~tmie, doeh kSnnen wohl aueh bier unter Einhaltung bestimmter Be- dingungen ttbersiehtliehe Verhgltnisse gesehaffen werden. Ganz anders liegen dieselben bei den iibrigen angmisehen Zustgnden. Es ist wohl sieher, dal3 bier StSrungen des Organismus vorliegen, die zum Teil erst sekundar sine Sehgdigung der Blutbildung hervorrufen. Bei diesen sollte man fast geneigt sein anzunehmen, dal~ sine Wirkung des Eisens ohne Beseitigung der prim~tr seh~tdigenden Faktoren sogar unwahr- seheinlieh ist. Ganz ~hNieh liegen die Verhgltnisse am gensehen. Bei allen angmisehen Znstgnden ist hier dis Eisenwirkung untersucht worden, bd der perniziOsen Angmie, bei der Chlorose, bei Angmien, die im Verlauf yon Infektionskrankheiten auftreten, bei Blutungsangmie, bei Angmie dureh Ernghrungsst(}rungen. DaB aueh hier die Bedingungen, die zur Angmie ftihren, ganz versehiedene sind, braueht night betont zu werden. Niemand wird die pernizi~se Angmie mit der Blutungsan~tmie ver-

tTber die Wirkung yon Blur und Eisen bei der Aderlaf3aniimie des ttundes. 271

gleichen. Aus diesen Uberlegungen folgt, da]~ yon einer Eisenwirkung •bei An~mien<< nicht gesprochen werden sollte, ohne auf die Form der untersuchten Aniimie eingehend Riicksicht zu nehmen.

Wenn nun bereits aus diesen Griinden eine grol3e Unsieherheit in der Beurteilung der Eisenwirkung erwachsen muB, so wird die Unsicher- heir noeh in betraehtliehem ~aBe dadurch gesteigert, wenn bei der Eisenwirkung beliebige Eisen-r als Grundlage fiir alas Urteil benutzt werden. Uberblickt man die angewandten Eisenpraparate und stellt sie in einer Tabelle zusammen, wie es zum Beispiel S t a r k e n - s t e in (145) getan hat, so ergibt sich, daI~ yore rein ehemischen Stand- punkt derartig verschiedene Typen yon Verbindungen vorliegen, dal~ auf Grund ~'on Versuchen mit einigen dieser Verb]ndungen eine MSg- liehkeit der Wirkung anderer durchaus nicht beurteilt werden kann. Zuniiehst sind zwei groBe Grnppen zu unterseheiden: Verbindungen, die eine chemisehe Reaktion auf Eisen geben, und solche, die dies nicht tun, d.h. solehe, die ionisiertes Eisen oder komplex gebundenes, ,maskiertes <, Eisen enthalten. In beiden Gruppen sind Verbindungen des zweiwertigen und dreiwertigen Eisens vorhanden. Es ergibt sieh aus diesen Betraeh- tungen, dal~ anf Grund tier Untersuehungen beliebiger An~mien und beliebiger Eisenpraparate keinerlei allgemeines Urteil iiber die Wirkung des >>Eisens (< auf die >>Blutbildung<< abgegeben werden kann.

Wenn so die Entstehung yon ~einungsverschiedenheiten verstiind- ]ich ist, und die Schwierigkeit der LSsung des Problems sieh dartut, so geben solche Uberlegungen aueh den Weg, eine Fragestellung heraus- zuarbeiten, die ein eindeutiges Resultat ermSglieht. Es ist das Ver- dienst W h i p p l e s (154ff.), in ausgezeichneter Weise diese ~Sglichke~t realisiert zu haben. W h i p p l e hat unter Einhaltung ganz bestimmter Versuehsbedingungen an tier Blntungsani{mie des Hundes gewisse sichere Wirkungen des Eisens auI die Blutbildung aufgezeigt. Er konnte bei leiehter Form der Ani~mie keine Wirkung beobachten, wohl aber nach schwerer Anhmie. Die untersuchten Faktoren, Blutvolumen, H~moglobin, Hi~matokritwert, 7Nahrung und die konstant gehaltenen Bedingungen, Temperatur, bestimmte Sti~rke der Hi~morrhagien, Alter der Tiere, Rasse usw. sind so zahlreieh, aber doeh ~tir die Eindeutigkeit des Resul- tares so notwendig, dab gleiehzeitig diese Versuche eine Kritik vieler Arbeiten der Literatur ergeben. Es kann deshalb yon einer Ausfiihrung und Besprechung aller dieser Arbeiten im einzelnen abgesehen werden. DaB eine grol~e Zahl yon Untersuchungen ~alsehe oder ungewisse Resultate erzielt haben, ist auch frtiher yon verschiedenen Seiten hervorgehoben worden.

272 Xu GEORG STIEGER.

ES gen~gt hier, das Wesentliche der ~Iteren Literatur anzuffihren. I-I6ss- fin (51) nahm junge, noch wachsende Tiere. Bei solchen ist aber in erh6htem Mal~e mit individuellen Eigenttimlichkeiten zu rechnen. Welter ing(183) arbeitete am erwaehsenen Kaninchen. Die von ihm angefiihrten Zahlen er- gaben ]edoch zu kleine Differenzen gegen~iber den Kontrollen und sind daher nieht beweisend genug. Aus den seh/Snen Untersuehungen Kunkels (78) geht horror, dal~ Gabon yon anorganischom Eisen die tt~moglobinbildung befOr- dern: Er entzog jungen Hunden gleichen Wurfes Blur in gleieher Menge, ftitterte die einen nur mit Milch, die anderen mit Milch und Liquor ferri albuminati. Die Tiere mit Eisenzusatz ersetzten ihren tt~moglobinvorrat rascher, als die nur mit Milch ern~hrten Tiere.

Seine Untersuehungen warden yon Clo o t ta (17) und Abde rha lden (1, 2) best~tigt. Hierdurch wurde, entgegen der yon Bunge(12--15) vertretenen Ansicht, erwiesen, dal~ zum H~moglobinaufbau die Aufnahme einer organisehen Vorstufe des tI~moglobins nicht nStig ist. Auch anorganisches Eisen wfl'd resorbiert und assimiliert.

Die bisher genannten Untersueher arbeiteten stets mit Kontrolltieren. Als erster setzte Eger(22), dessen Versuehe auSer denen yon Whipple den meinigen am moisten ~hneln, die Kontrollversuche bei demselben Individuum an. Er stellte eine gtinstige Wirkung yon Ferrum lacticum und Pfeufferschem H~moglobin sowohl bei eisenarmer wie bei Fleischnahrung fest. Bei letzterer sollte die Wirkung yon Eisen geringer sein als beider ersteren. Die Ergeb- nisse shad jedoeh nieht sehr tiberzeugend, denn die einzelnen An~mieperi0den fo]gten zu schnell aufeinander; oft verstrichen zwischen ihnen nut wenige Tage. Ferner waren die Untersehiede in den Regenerationszeiten h~ufig nur sehr gering, so land sich z. B. bei seinem Hund A und Ferrum lacticum-Be- handlung nur 1 Tag Differenz. Mit Recht gibt Morawitz (103) folgende mOg- liche Erkl~trung: Durch die h~ufigen, schne]l aufeinanderfolgenden ttamor- rhagien wird die Regeneration aueh schon ohne Eisen schneller ablaufen, da sieh auf Kosten des Fettmarkes erythroblastisches ~[ark unter den herrschen- den Verhaltnissen ausbildet. ~>Vielleicht <<, so meint ~Iorawitz, ~>ist die schnelle Regeneration in den spateren Perioden gar nicht auf Eisen, sondern auf diese Vorgange zu beziehen. << Auch Inagak i (65) stellte lest, da6 wiederholte Ader- ]~tsse die Regeneration begiinstigen. Ferner sprechen hierftir aueh Whipples Versuche, der naehwies, dal~ starke ttamorrhagien den starksten Anreiz znr Bhtbildung darstellen, und hierauf in seinen letzten Arbeiten (167) geradezu eine 1V[ethode gr~indet (s. S. 273).

Weitere Arbeiten liegen yon t toffmann(52) , F ranz Mtiller(114), T a r t a k o w s k y (148, 149), Morawitz (103), Abde rha lden (1, 2), M. B. Schmidt (133--136) u. a. vat. Das Bild, das diese Untersuchungen ergeben, ist durchaus nicht einheitlieh.

Neuerdings sind in Amerika Stimmen laut geworden, die eine Wirkung des Eisens, wenigstens gewisser Praparate, bestreiten. Whipple , Robsche i t u. a. haben ausgezeiehnete Serien yon Regenerationsversuchen an an~tmischen Hunden verOffentlieht, die in ihrer Exaktheit und Geradlinigkeit Bewunderung verdienen. Die Versuehe waren wirklich amerikanisch allgesetzt; man mul3 im Original die langen und stets besser ausgebildeten methodischen Arbeiten nachlesen. Stets wurden nur ttunde eigener Zucht, derselben Rasse und in

Uber die Wirkung yon Blut und Eisen bei der Aderlal?aniimie des Hundes. 273

genau bekanntem Alter verwandt; ausgezeichnete Pflege, gute Stallverh~lt- nisse, konstante Temperaturen in allen Unterkunftsr~umen standen zur Ver- fiigung, und for reichliehe BewegungsmiSglichkeit der Hun@ war trotz gleieh- bleibender Versuchsbedingungen Sorge getrage n. Das Prinzip der Methode war die Behandlung der h~morrhagischen Anhmie. Diese ist besonders dureh Norawi t z und seine Mitarbeiter in ihren physiologisehen Erseheinungen in zahlreiehen Arbeiten durchforscht und festgelegt worden. Whipple nahm zu den gebri~uehlichen Untersuchungsdaten die Bestimmung der Blutmengen hinzu. Die Sehwankungen derselben wurden an normalen ttunden und solchen mit hhmorrhagiseher Anemic untersueht. Der Verfasser benutzte zun~ehst die Farbstoffmethodcn; unter 60 untersuehten Farbstoffen fand er einen Azur- blaufarbstoff T=18241). Sphter gaben seine Nitarbeiter Quarr ie und Davis (118) eine refraktometrisehe Nethode an, die gute Ubereinstimmung mit der Farbstoffmethode gab und dutch Hhmolyse, Lipgmie und Chol~mie in ihrer Brauehbarkeit nieht beeinflul~t wurde. Aueh eine Kohlenoxydmethode gibt Whipple (178) an. Doeh liefert diese h0here Werte als die Farbstoff- methode, da das Muskelhgmoglobin mitbestimmt wird. In den Arbeiten: ~>Bloodregeneration following simple anaemia<< (166) nnd den darauffolgenden Untersuchungen lggt sieh die Regeneration vonder Angmie an dem Produkt Hgmogl0bingehalt • Blutvolumen genauer verfolgen als bei allen anderen his- her verSffentlichten Arbeiten. Ist das Blutvolumen aus irgendeinem Grunde kleiner geworden als bei einer vorhergehenden Messung, so wird ein hSherer Wert der Erythroeytenzahl gefunden, der eine Regeneration vortgusehen kann, falls die Beobaehtung des Blutvolumens nieht stattgefunden hat. In dem ange- gebenen Produkt gleicht sieh dieser Fehler Meder aus. Dadureh wird das Tempo der Regeneration viel sehgrfer erfagt: tt~r quantitative Messungen der Nut- regeneration ein den bisherigen Bestimmungen entsehieden iiberlegener Weg.

Spgter, namentlieh in den VerSffentliehungen ,>Bloodregeneration follow- ing severe anaemia<< (168, 170, 173a), hglt Whipple dutch eine gewisse Standarddi~t und regelm~,l~ige kleine Bhtentnahme die erzeugte Angmie auf konstanter tt0he. Das so gewonnene tIgmoglobin wird als Nag der Regenera- tion betraehtet. Die physiologische Tatsaehe, die dieser Nethodik zugrunde liegt, hat Ri tz (120) mitgeteilt. Er zeigte sehon 1907, dag im sehweren SehS, di- gungsstadium dutch hgufige tIgmorrhagien bisweilen ganz kleine Aderlgsse genfigen, nm die Anemic auf dem erreiehten Stadium zu erhalten.

Whipple (166) meint nun, ~>The cleams for the potency of iron in con- dition of secundary anaemia do not stand on firm ground<< und erhglt in seinen Versuehen das Ergebnis, dag Pil. Blaudii wirkungslos seien, und zwar sowohl bei gfinstiger, wie bei ungfinstiger Standardkost fiir die Blutregeneration. Der Hauptfaktor ist naeh des Verfassers ~einung der Digt zuzusehreiben. Auch an ganz jungen, 4--5 ~{onate alten Tieren hat Verfasser naeh seiner Ansicht keinen Beweis for die Wirkung der Blaudsehen Pillen linden kOnnen.

Bei schwerer Anemic war eine B ehandlung mit denselben Pillen auch erf01glos, wenn die Anemic yon kurzer Dauer war. Bei langdauernden Anhmien

1) Als Literatur zu dieser Spezialfrage siehe: Whipple, Dawson und Evans (21), Whipp le , Pe igh ta l und Clare (186) und Seyderhe lm und Lampe (142).

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol. Bd. 137, 18

274 XVIII. GEORG STIEGEI{,

war tin ganstiger Einflu6 zu beobachten. Whipple hatte also wechselnde Erfolge. Richtig unter allen Umst~nden scheint mir seine Auffassung, dab die Di~t Kauptfaktor sei.

Zu ~ihnlichem Ergebnis wie Whipple kommt I. H. Musser (112). Dieser untersuehte ebenfalls den Einflul~ yon anorganischem Eisen (FeS04) auf die Blutregeneration naeh Aderlal~ bei normaler, also eisenhaltiger Ern~hrung. Sein Ergebnis steht 1 : 1 und Musser ist der Ansieht, da6 anorganisches Eisen keinen konstanten Einflu6 auf die Blutbildung hat.

Dies Ergebnis ist nicht vcrwunderlich, da FeSO 4 schleehtc Resorptions- verhNtnisse sehafft, wie W. H e u b n e r mit ~ [a t sumuru (46) experimentell an abgebundenen Darmschlingen feststellte. Und aul~erdem kann man nicht aus Versuehen mit einem Priiparat auf ~>Eisenwirkungen<~ sehliet}en.

Weiterhin lehnen yon den Amerikanern Wil l iamson und Ets eine be- gtinstigende Einwirkung yon Eisen ab. Sic erzeugten (181) ebenfalls durch tthmorrhagien An~mien und fanden keinen Unterschied zwischen eisenfrei und mit Eisen gefatterten Tieren. Auch dutch Injektion zugeftthrtes Eisen war unwirksam. Alle Versuehe wurden an Hunden und Ratten mjt demselben Resultat ausgefahrt. Die Verfasser spreehen der Anwendung anorganischen Eisens, obwohl eine Anreicherung im KSrper stattfindet, bei Anhmien keinen therapeutischen Wert zu.

Die An~imiestudien yon Scot t (139), die an Ratten ausgefahrt wurden, sind nieht ohne weiteres mit den Ergebnissen am Hund zu vergleiehen. Sco t t konnte durch Eisengaben allein keine erhShte Resistenz gegenaber Blutent- ziehungen erzielen.

Einen grundsgtzlieh anderen Weg gingen die folgenden Untersueher: sie w~ihlten den Weg, An~mien dutch einseitige Ern~ihrung zu erzeugen. Sco t t erhielt bei diesen Vcrsuehen positive Resultate (139). Setzte er Ratten auf Weigbrot- und Milchdigt, so stellte sich bei den Jungen Anamie ein. Im Alter yon 8 Woehen bekamen die Tiere t~glieh 20 mg Eisenchlorid; dadurch wurde die Erholung besehleunigt. Gab tier Verfasser anstatt Vollmilch lagermilch und PalmkernS1 (2 g tgglich), mn das Vitamin A fortzulassen, so konnte er keine Wirkung der Eisengaben erzielen. Scot t weist se]bst darauf hin, da6 aus dieser zweiten Versuehsreihe nieht mehr geschlossen werdcn darf, als dal~ Eisen nicht heilt, wenn die Kost in irgendeinem anderen Punkte unzureichend ist. Ha r t , E lveh jem, S teenbock , Waddel und }Ierrin (39, 40) erzielten an anamischen, jungen Kaninehen bei Gaben yon F%0 a und frischem Ge- mase oder auch der Asche dieser Gemiise (Kohl und Lattich), eine An~imie verhindernde oder heilende Wirkung. Auch die Asehe eines Alkoholextraktes zeigte sieh wirksam. Einen merkwardigen Befund erhoben sie bei FeSO~. Unreines FeSO~ hatte gute Wirkung, reines FeSO~ dagegen in erheblich ge- ringerem Mal~e 1).

Ni tehc l l und Schmidt (97) halten es nieht far ang~ngig, durch Unter- suchung nur eines Repr~sentanten des Eisens al!gemein tiber anorganischcs Eisen auszusagen, und untersuehten daher selbst an an~hnisehen Ratten Eisen

1) Nacht rag bei der Korrek tur : Bei den in Frage kommenden Ver- unreinigungea ist naeh einer sp~iteren Arbeit der gleichen Autoren vielleieht auch an Kupfer zu denken: Journ. ofbiolog. Chemistry 1928, Bd. 77, S. 769, 770 und 797.

[Iber die Wirkung yon Blut und Eisen bei der Aderlal3an'~mie des Hundes. 275

aus verschiedener Nahrungsquelle. Am besten wh'kten Melasse, Fleisch, 0vo- ferrin, dann Eigelb und Spinat, ungewil~ Datteln und Rosinen. Eisen aus an- organischer Quelle wirkte am besten als Ferriehlorid und Ferriammonium- zitrat. Wenig gut erwies sieh Ferrioxyd und Ferrokarbonat.

Man sieht, a]le Verfasser haben durchaus verschiedene Ergebnisse erzielt. Eine Ubertragung der an Pflanzenfressern gewonnenen Ergeb- nisse auf den lgensehen dtirfte schwieriger sein als die Ubertragung der Resultate, die an der sekundi~ren Ani~mie des Hundes erhalten wurden. Es ist wohl Grund vorhanden, den Stoffwechsel yon Fleiseh- und Pflan- zenfressern fiir so verschieden zu halten, da6 eine 3Iodifikation der Eisenwirkung mSglieh erscheint. Dieser Ansieht sind auch Hesse (44), sowie W i l l i a m s o n und E t s (181).

Da ich auch mit h~moglobinartigen Stoffen Versuche angestellt babe, so sei kurz auf die Ansichten frtiherer Autoren hingewiesen.

Whipple (166) formuliert seine Erfahrung mit einfacher An~mie dahin, dal~ ganze rote BlutkSrperehen oder Hhmoglobin per os in Form yon Troeken- pulver die Regeneration nicht stark zu beeinflussen scheint; gi~moglobin hat zwar einen Einflul~, aber nieht gentigend, um in Anbetraeht der gtinstigen Reaktion auf F]eisch und andere Di~tfaktoren einen Gebrauch des B]utfarb- stoffes bei unkomplizierter sekundarer An~mie zu beftirworten. Dabei gab Whipple ttiimoglobin per os, intraven(~s und intraperitoneal. Aus der Peri- tonealhOhle wird Hhmoglobin sehnell resorbiert, schon nach 8--24 Stunden ist die Bildung yon Gallenfarbstoffen naehweisbar (63). IntravenSs zugeftihrtes H~moglobin wird nieht quantitativ als Bilirubin in der Galle ausgeschieden, sondern zum gro6en Teile andersartig verwendet, z. B. zum Au~bau des I-I~mo- globins neuer Erythrocyten. Da Zerfallsprodukte des roten Farbsto~fes im endogenen Eisenstoffwechsel grol~e Bedeutung haben (Whipple, S eyderhe lm und ~Tammann), so ist die Wirkung einer H~moglobinmedikation durchaus einleuehtend. Das Wirksame soll naeh Hooper und Whipple der Pyrrol- komplex des tthmoglobins sein, und zwar ist dieser wichtiger als das Eisen. ttier kSnnte man an B tir gis Chlorosan denken.Whipp le nimmt nicht an, dal~ die Molektilgruppen des Chlorophylls in das H~moglobin eingebaut werden kSnnten, wie Biirgi zuerst glaubte. Igeuerdings suchtauch dieser die Wirkung dieser Substanz nicht in einer Substitution, sondern in einer anregenden Wirkung.

Eine weitere Sttitze ltir die Wirkung -<on tt~moglobin linden wir bei Ritz (120) und I tami (69), Sie erzeugten bei Kaninchen dutch Injektion yon Phenylhydrazin einerseits und dutch Aderl~sse andererseits Anamien gleieher Intensit~t. Bei Aussetzen der An~misierung verl~uft die Regeneration im ersten Teil schneller und au6erdem traten schon naeh 14 Tagen regelma6ig in der Milz Blutbfldungsherde auf, bei der hi~morrhagisehen Aniimie dagegen naeh 3 Woehen noeh nieht. Spritzte nun I t a m i einem dureh Aderlat3 an~mi- sierten Kaninchen laekfarbenes Blut intraperitoneal, so verwisehten sieh die erwiihnten Untersehiede. Hess und Saxl(44a) bestiitigten dies.

Ph.D. )/[eMaster und H. H~ssler (94) sahen am Kaninehen, bei dem eine etwa 50~ hi~morrhagisehe Ani~mie .gesetzt war, die Regeneration

18"

276 XVlII. GEOR~ S~IEGER.

unter subkutanen I-I~mogIobininjektionsn schneller verlaufen; au~erdsm zeigtsn dis bshandsltsn Tiers im Humerus rotes Knochsnmark, dis fibrigsn Tiers zum griJl]ten Tell dagegen Fettmark. Die Anwesenheit yon H~moglobin oder seiner Vorstufen bedingt alto bei der hhmorrhagisehen Angmie eine mehr odsr minder reiehe Bildung yon rotem Knoehenmark.

I t ami , Hess und Sa:~l benutzten laekfarbenes Blur, die Versuche sind also streng, genommen nicht mit den Ergebnissen der anderen Autoren zu vergleichen. Serum und namentlieh die Stromata der roten BlutkOrperehen kSnnen die Wirkung beeinflussen. So bsriehtete Is eoveseo (66, 67) fiber ein Lipoid, dargestellt aus retch BlutkSrperehen, das im Tierexperiment einen deutlishen Einflug auf dis Erythropoese austibt. Und gepinow(185) b e - obaehtete eine abgektirzte Regenerationsperiode bei Xaninehen, die dutch Aderlag an~miseh gemaeht waren und Injektionen yon Blutlipoiden aus Rinder- blur erhalten hatten.

I s t o m a n o w a und S e h i 1 i p e n k o (68) injizierten Milzvensnbluts erum in- travenSs und beobashteten sine Vermehrung der vitalgranulierten Erythro- eyten yon 4~ auf 7--8C/o ", naeh einigen Tagen gingen dices Zahlen auf die Norm zurtiek. Die Zah] der roten BlutkSrperehen im Quadratmillimeter war nieht deutlieh vermehrt. Beim Aderlagtier wirkte Ohrvenenblut sehwaeh, Nilzvenenblutserthn wie obsn.

Die Mbeiten C. Gibellis (30--32) fiber den Weft des Serums an~misch gsmaehtsr Tiers bei tier Regeneration des Bhtss werden yon Norawi t z (98) und yon D. Ge rha rd t (29) abgelshnt. Norawi tz infundisrte nieht gesundsn Kaninehen das Serum yon an~misehen, sondsrn sehwaeh an~misehsn das Serum yon sehwer an~misehsn, in der Annahme, da6 der gesunde KSrpsr bestrebt ist, seine normale Zahl zu erhalten, und daher sine eindeutige Wir- kung verdeekt sein k6nnte, w~hrend bsi an~misehen Kaninehen, die dsr Norm zustreben, sin positiver Erfolg vorhanden ssin kSnnte. Dices Annahme hat sieh jedoeh nieht best~tigt.

Unter den yon mir unten angegebenen und untersuehten Prgparaten bs- findst sieh aktives Eisenoxyd yon Baudis eh. Dieses ist neuerdings yon Biekel

C und seinen ~Iitarbeitern untersueht dutch Bestimmung des Quotisnten ~ in

Hot und Harm Naeh A. A. Goldbloom (33) soil Siderae, sin dsm aktivsn B au dis ch sehen Pe203 analoges Pr~parat, dis Eiwsigresorption erhShen; hier sell nun gerade wieder anorganisehss Eissn dis Wirkung entfalten, doeh spre- chert mehrfaehe Grfinds gegen dieses Resultat: Die Untersuehungen fanden an ~lensehsn start. Aeht Patienten wurden untersueht, und alle wiesen sins andere klinisehe Diagnose auf. Dadureh wird die Bedeutung der Unter- suehungen auf diesem nieht durehsieMigen Gebiet eingesehr~nkt. Angerdem ist bei dieser, wie in allen frttheren Arbeiten gegen die ~Iethodik einzuwenden, dag der anorganisehe Kohlenstoff mit in dis Rsehnung eingsgangen ist. An- gaben abet dis Harnreaktionen fehlen. Um einsn vollstgndigsn Einbliek zu erhalten, h~tte ss sich empfohlen, auch den Gasstoffweehsel mit zu untsr- suehen. Dies ist neusrdings yon Nonnenbrueh ( l lT ) am Menschen ge- sehehen, abet es konnte keine Beeinflussung dutch dis Eisengaben konstatisrt werden. Dazu steht in gewissem Gegensatz Langfeldt(80) , der Hunden Eisenoxydhydrosol intravenSs injizisrte und sine Steigerung des Oe-Verbrau-

Uber die Wirkung voh Blut und Eisen bei der Aderlal]aniimie des Hundes. 277

ehes und der CO~-Bfldtmg land. Niseh iura (116) sah deutlieh Verlinderungen des Gasstoffweehsels naeh intraVen6ser Injektion yon weinsaurem Eisenoxyd- natrium. . C

Goldblooms Normalwerte ftir den Quotienten ~ sehwanken zwisehen

0,58 und 0,85. Dies ist betrgehflich, vergliehen mit den Werten der einzelnen Perioden. Bei Goldblooms Patient Nr. 1 liegen die Werte in 4t~giger Vor- periode zwischen 0,773 und 0,82, in 10thgiger Hauptperiode jedoeh zwisehen 0,734 und 1,09. So]eh ausnehmend hohe Werte sind abet nut an 2 Tagen zu linden, in den darauffolgenden 6 weiteren Tagen entspreehen die Zahlen dnrehaus den Werten der Vorperiode. Lggt man diese beiden einzelnen hohen Werte fort, so unterscheidet sich die dann 8tggige ttauptperiode in niehts yon der halb so langen \rorperiode. Entweder aueh" die Vorperiode bgtte 10 Tage dauern miissen, oder dieser Versueh miigte als nieht beweisend fort- fallen. )~hnliehe Verhhltnisse kehren in den anderen Versuehdn teilweise wieder. Auf alle Fh]le ha]re ieh den Satz: Siderae als ein Tonikum ~)par ex- eellenee(< zu bezeiehnen, das in allen Krankheitsfgllen Anwendting verdient, indem man eine allgemeine roborierende Wirkung auf dem Wege der Stoff- weehselwirkung und Ansatzf(irderung herbeiftihren will, fiir verfrtiht. Als weitere Arbeit fiihre ieh noah die yon Rosenkran tz (130) an. Stickstoff soll retiniert worden sein. Die N-Retention betrug 15,26 g, das entspr~tehe etwa 430 g Fleiseh und mtil3te sieh in der Gewiehtskurve dokumentieren. Die Ge- wiehte bleiben aber konstant. Aueh Harpude r s Kritik(38)verwirft die Bickelschen Untersnehungen, sogar mit den Worten: ~)Vergebliehe Versuehe am untaugliehen Objekt(< (43. Balneologenkongreg).

Ein weiteres wichtiges Problem in der Frage nach der Eisenwirkung hat in letzter Zeit S t a rkens t e in (146) bearbeitet. Er legte sich die Frage vor, welehe Eisenverbindungen tiberhaupt imstande sind, yore Organismus resor- biert zu werden und Eisenwirkungen zu geben. Als )~ag der Eisenwirkung nahm er allerdings nieht die Blutbildung, sondern Vergiftungssymptome des behandelten Tieres. Es zeigte sieh dabei, da6 eine Eisenvergiftung des Tieres nur dutch das zweiwertige Eisen hervorgerufen wird. Das dreiwertige Eisen kommt nieht zur Resorption yore Darm aus oder wird bei enteraler Zufuhr als Hydroxyd ausgef~llt. Komplexe Eisenverbindungen geben nieht die Ver- giftungsbflder des Eisens; sondern Bilder, die ftir die Wirkung des Komplexes eharakteristiseh sind. Diese Ergebnisse lassen naturgemS~g keine Schltisse auf die Wirkung dieser Substanzen bei Angmie zu, da ja immerhin die ~Sglieh- keit besteht, da6 aueh aus dreiwertigem Eisen nnd komplexen Eisenverbin- dungen genfigend Eisen abgespalten wird in einer Form, die die Blutregenera- tion begiinstigt, besonders, da ja aneh beim zweiwertigen Eisen die Dosen, die nach Whipple anf die Blur wirken, nicht so grog sind, dal~ sie Vergiftungssymptome hervorrufen. Doeh dtirfte die Beaehtung de~ yon S t a rke ns t e in gefundenen Verhiiltnisse bei der Priifung der Eisenwirkung yon Wiehtigkei~ seinl).

1) Igachtrag bei der Kor rek tu r : Vgl. auch Arch. f. exp. 2athol. u. Pharmakol. 1928, Bd. 134, S. 274~ 288 und 300, sowie Klin. Woehenschr. 1928, S. 1224.

278 XVIII. GEORCr STIEGER.

I I . Will man erneut die Blutregeneration bei Eisenmedikation unter-

suche n, so kommt woh] nur in Frage, mit der yon W h i p p l e benutzten Methode weiterzuarbeiten oder abet andere konstante Bedingungen aufzufinden, die eine hhnliehe Sicherheit gewhhrleisten. Diese Ab- ~nderungen, zu denen ich aus ~ul~eren Griinden gezwungen war, sind weiter unten besprochen. Da W h i p p l e in seinen zahlreichen Arbeiten nur Pil. Blaudii verfgtterte, Musser nut FeSO~ pr~fte und auch in friiheren Arbeiten eine zusammenhgngende biologische Prtifung yon Eisenprgparaten versehiedenster chemiseher Gruppen fehlen, so habe ich Versuche mit den fo]genden Pr~paraten angesetzt.

Die Auswahl der ~[edikamente erfolgte nach ihrer Zugeh6rigkeit zu den Gruppen der H e u b n e r schen Einteilung (47) der Eisenprgparate:

1. Ferroionen liefernde Prgparate: a) Ferrum earbonicum, das in dem unten angegebenen Prozent-

gehalt dem Eisenhgmatopan zugesetzt war. b) Ferrum reduetum, gegeben als Feometten. Jede Tablette ent-

hielt 0,1 g Fe. Dieses Prgparat ist therapeutiseh und in Versuehen be- senders gelobt worden, da metallisches Eisen am reinsten Ferroionen liefert und lange haltbar ist. T~gliehe Gabe eine Tablette.

c) Eisensirup, yon der ehemisehen Fabrik Promonta nach Vorsehrift von Prof. } t eubner angefertigt. Dabei wurden Bariumehlorid mid Ferrosulfat in Traubenzucker gelOst, in gquivalenten Mengen vermischt und veto ausfallenden Bariumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wurde auf Freiheit von Barium geprtift. Die yon mir verwendete LSsung enthielt 2,i2% Fe. Tagliehe Gabe 4,7 ecru, entsprechend einer Gabe yon 0,1 g Fe pro die.

2. Ferrihydroxyd iiefernde Prgparate; a) Eisenzucker. Dieser enthielt 4% Fe, daher wurden 2,5 g Eisen-

zucker pro die verftittert. b) Hgmatopan-Wolff. Dieses enthglt 0,2 % Eisen als Ferrum

albuminatum peptonatum. Tggliehe Gabe 25 g. 3. Komplexe Verbindungen. Aus dieser Gruppe wurden h~matin-

haltige Substanzen verwandt, und zwar: a) Itgmoglobin-Wolff. Fe-Gehalt (analysiert) 0,26%. Tggliehe

Gabe 25 g. b) Eisenh~matopan-Wolff. Dieses bestand aus dem Pr~Parat a und

einem Zusatz yon 9 ~o Fe (Ferrum earbonieum). Tagliche Gabe 1,1 g. c) K6rpereigenes Blut. Dieses wurde 2 Tage naeh beendigter An~-

misierung in derselben h~enge, in der es zwecks Au~misierung entzogen

Uber die Wirkung yon Blut und Eisea bei der Aderlai~aniimie des Hundes. 279

war, intraperitoneal injiziert. ]:)as bei der Ani~misierung gewonnene Blur wurde zentrifugiert, das Serum abgehebert, der Rtickgtand 3mal mit physiologigcher Kochsalzl(igung ausgewaschen. Das Zentrifugat wurde in der dem abgenommenen Blur entsprechenden Menge 0,9%iger NaC1- L(igung aufgesehwemmt und intraperitoneal injiziert (s. Protokolle).

d) Arteigenes, abet kSrperfremdeg Blur. Dieses Blur wurde genau wie unter c) behandelt und in entsprechender ~[enge ebenfallg intraperi~ toneal injiziert (g. Protokolle).

4. a) Aktives F%Oa yon Prof. B a u d i g e h aug dem Rockefeller-In- stitute for Medical Research, New York. Tiigliche Gabe 0,142 g.

b) Thaumaquelle. Da der damit behandelte Hund jedoeh vor Be- endigung der Versuche einging, go kann hiertiber leider nicht berichtet werdeI1.

Kritisohe 1%sprechung der Methodik,

Ich w~hlte die h~morrhagisehe An~mie, die dureh mehrmaligen Blutentzug gegetzt war, und deren mehr oder wen]ger rasehe Riiekkehr zur Norm beobachtet wurde. Die Tiere bekamen eine akute, abet nicht

Nr.6.

go ~ Nr. 8. ~ ~----~~-~--.-'~'~

. ~ Vers ~chs~ aoe 5. 10. 15 20.

Normalkurven Ordinate: Oxyh~'rnoglobin in % o'er Norm.

Abb. 1.

280 xvIII. GEORG STIEGER.

welter einsehneidende Sch~digung, so dal~ die biologiseh gegebene F~hig- keit zur Regeneration des Blutes als normal anzusehen war. Auf diese Eigenschaft ist man ja als Grundlage fiir alle Vergleiehe angewiesen. Jedoeh ist mit aller Eindring]iehkeit zu betonen, dal~ diese Eigensehaft yon Individuum zu individuum sehwankt, wie bereits Eger (22) ver- mutete, aber erst meine eigenen Beobaehtungen klargelegt haben. Die fehlende Beriieksiehtigung dieser Tatsaehe ist ein wesentlieher 3gangel vieler friiherer Arbeiten und mag erkl~ren, dal], wie oben ausgefiihrt, so vielfach untereinander widerspreehende Ergebnisse erhalten wurden. Als Beweis zeige ieh im vorstehenden die Norma]kurven aus neun Ver- suelaen, in denen nach zwei kr~ftigen Aderl~ssen naeh der unten n~her besehriebenen Methode die Neubildung des H~moglobins laufend ver- folgt wurde (s. Abb. 1, S. 279).

Es ist erstaunlieh, in welehem Ausmal~e sieh Untersehiede in dan Regenerationsgeschwindigkeiten der einze]nen Individuen zeigten. Ver- gleieht man die tlehandlungskurven unter Eisenmedikation aus den unten wiedergegebenen Versuehsreihen, so kann man fast jedes be- liebige Ergebnis konstruieren, wenn man, wie es frtiher viel gesehah, mit Kontrolltieren arbeitet.

Wie welt die Versehiedenheit der Kurven mehr auf individuellen oder mehr auf Rassenuntersehieden beruht, l~l~t sieh bei der geringen Zahl der Versuehe nieht entseheiden. Doeh glaube ieh, dal~ es mehr die letzteren sind, da C. Kl i eneberge r s (74) Angaben in diese Riehtung weisen. K l i enebe rge r gibt z.B. den normalen H~moglobingehalt (Sahliwerte) einzelner Rassen wie folgt an:

Pintscher 125 % Sch~ferhund 112 7> Misc, hung 94 7> Wolfshund. 92 ~> D a c k e l . . . 86 ~>

Aber aueh in derselben Rasse sind nach den Angaben des Autors ganz erhebliche Schwankungen festzustellen, z. B. mal~ er bei Daekeln (H~moglobinwerte wieder in Sahliwerten) Werte yon 86%, 106%, 125% und 147%.

A. Zih untersuchte die BlutkSrperchenzahl yon 52 normalen Ka- ninchen und fand Werte, die zwJschen 3,2 und 7,72 1Viillionen lagen, so dal] ein ~iittelwert gar nicht bestimmbar war (184).

Bei diesen Schwankungen wird viel yon dem Alter der Individuen abh~ngen. Es ist z. B. auffallend, dag bei einem Bernhardiner, der ji~nger war als 1/2 Jahr, der Sahliwert nur 64% betrug. Bei einem be-

Uber die Wirkung yon Blut und Eisen bei der Aderlal~an~imie des Hundes. 281

senders a]ten Versuchshund von mir (Nr. 2) war der Verlauf mehrerer Regenerationskurven sehr ungleich. Auch bei anderen Versuchen in unserem Institut zeigten sieh alte Hun@ als wenig geeignet. Und nieht nur der Hi~moglobinwert, sondern auch das Blutvolumen unterliegt naeh Whipple (171) betri~chtliehen individue]len Sehwankungen. Aueh B 1 u m e n t hal und K o r a wit z (!0) fanden bei der Regeneration groge indi- viduelle Unterschiede und stellten ebenfalls einen Einflug des Alters lest.

Die F~higkeit zum Wachstum und zum Erreiehen des ftir die Spezies und Rasse charakteristischen Entwicklungspunktes, sowie die Eigenttim- liehkeit tier funktionellen Abnutzung der Organe innerhalb einer gewissen Frist und das Fortschreiten senilen Verfalles des Organismus his zum imagini~ren Eintritt des physiologischen Todes sind Faktoren, die in reeht komplizierter Weise unsere Methodik ersehweren und ein klares Ergebnis verhindern ktinnen, wenn nieht, wie die oben wiedergegebenen Kurven einwandfrei beweisen, Normal- und Behandlungskurve n an ein und demselben Individuum aufgenommen werden Und zwar sollte die Normalkurve zeitlich zwisehen zwei Behandlungskurven liegen

Der Einflug des Alters auf das rote Blutbild ist schon vielfaeh unter- sucht worden [Lange (79a), Sus t sehowa (147), BSt tge r (11)]. Die Untersuehungen ergaben, dag die jugendlichen Tiere eine grOgere Erythrocytenoberfli~ehe und einen hOheren Hhmoglobingehalt haben. GStze sagt: ,)Es erscheint die Annahme berechtigt, dag feste Be- ziehungen bestehen zwischen dem Farbstoff im Blur und seinen Tr~gern, den retort BlutkSrperehen, auf der einen Seite und den ztichterisehen Eigenschaften und Leistungen auf tier anderen Seite (< (34).

Daher habe ich besonders darauf geaehtet, gMchaltrige Tiere und nieht zu junge Individuen zu benutzen. Bei der besehr~nkten Auswahl der Tiere, die mir mOglich war, suehte ieh ungefi~hr 5ji~hrige Itunde liir meineVersuehe zu erhalten. 2jiihrige Hunde,wieWhipple und~itarbeiter sic benutzten, vermied ieh mOglichst. Das ausgewachsene Tier sehien mir die grSgere MSgliehkeit zu bieten, konstante Bedingungen zu erreichen.

Die Schwierigkeit, geeignete Tiere zu fin@n, lieg Mder in den ge- nannten Punkten (Rasse, Alter) keine ideale LSsung zu. Das Geeignete waren allein Hun@ gleieher Rasse, gleiehen Wurfes und eigener Zueht, doeh dieses verbot sieh wegen Raum- und Geldmangel. Von allen Be- arbeitern unseres Gebietes verftigte nur Whipple tiber die Gunst soleher Umstande, die seine exakten Versuehsbedingungen ermSgliehten.

Dureh Quineke (119) weig man, dag das regeneratorisehe Ver- mSgen des Erythroblastengewebes augerordentlieh grog ist, bei sehr starken Anforderungen jedoeh allm~hlich versagt, wodureh sieh ein

282 xvIII. GEOaa STIEa~.

chroniseh an~mischer Zustand ausbilden kann. Au~h Morawitz und Blumenthal kommen zu doln gleiehen Ergebnis. Ferner stellte Whipple in seinem Versuehe 1920 fest, daI3 die Regenerationsgesehwin- digkeit gegen Ende der Regeneration abnimmt, der H~moglobingehalt bei h~ufigen Aderl~ssen also nieht mehr die Norm erreieht. Daher habe ich meinen Hunden grol3e, oft monatelange Sohonzeiten zwischen den einzelnen Versuohsperioden gew~hrt, so dal~ ErsohSpfung der Indi- viduen in meinen Versuehen nieht vorliegt.

Nun legt Whipp le groSen Wert auf konstante AuSentemperaturen, und zwar besonders bei langdauernden Aniimieversuchen. Dem ist bei den gro$en Erfahrungen des Autors niehts Stiehhaltiges zu entgegnen. Jedoch verboten die Kosten, die eine Bertieksichtigung dieses Faktors verursacht hiitten, yon vornherein, diese Bedingungen zu erftillen. Die Temperatursehwankungen sind deme~tspreehend wi~hrend meiner Ver- suehszeiten oft betrgchtlieh. Im Sommer betrugen die Temperaturen im Stallinnern zeitweise 25~ und auSen im Auslauf 28 ~ C, in den Wintermonaten im Stallinnern his zu - - 2 ~ C. Zeitweise wurden die Tem- peraturen fortlaufend beobachtet, sowohl im Stallinnern wie im Auslauf, um auffallende Schwankungen in meinen Erythroeyten- und I-Iiimo- globinwerten eventuell hierauf zuriickfiihren zu kSnnen. Doch hat sieh irgendeine Gesetzmg$igkeit daraus nicht ergeben; deshalb sind die Temperaturkurven nicht wiedergegeben.

Da ieh hierin den Whippleschen Versuehen gegeniiber doeh zu- riickstehen mu~]te, so glaubte ieh aueh, auf die gleichzeitige Blutmengen- bestimmung wahrend meiner ~essungen verziehten zu kSnnen, wenn ich nut darauf aehtete, ob DiarrhSen, Eiterungen an den Narben auftraten, und dieselben mSgliehst verhinderte oder solehe ttunde, bei denen dies eintrat, aussehied (s. Protokolle). Fernerhin vermied ich, den tIunden Wasser ad libitum anzubieten. Fliissigkeit bekamen die Tiere nur gleichzeitig mit dem Futter. Auf diese Weise glaube ich ein geniigendes iVfa$ von Zuverliissigkeit meiner Beobaehtungsdaten zu haben, soweit es die Verhiiltnisse zuliel~en. Da ieh ferner nut groSe Aussehlage, und diese wiedermn nur qualitativ und nieht quantitativ bewcrten will, so brauche ich wohl W hip p 1 e s folgende Worte nieht auf reich zu beziehen:

,)It is obvious that no comprehensive study of blood pigment can be made without reasonable accurate determinations of blood volume. It is remarkable how much effort has been expended in a study of cell counts and hacmatocrit readings under various experimental conditions with no knowledge concerning the blood volume figures. If a critic chooses to assume any fluc- tuations in blood volume all the carefully drawn hypotheses in such papers must become valueless. (<

Uber die Wirkung yon Blur und Eisen bei der Aderlal3anitmie des Hundes. 283

Die Blutproben zur Bestimmung der Erythrocytenzahl wurden aus der Ohrvene entnommen und gegebenenfalls stets vor den Aderl~ssen. Bedenken gegen die tt~moglobinwerte und Z~hlung der Erythrocyten aus dem Ohrvenenblut sind nieht stiehhaltig; erstens sind die Sehwan- kungen im peripheren Kreislauf nicht so gro~, dal~ sie bei einer kurven- m~ltigen Auftragung starke Unregelm~l~igkeiten bedingen wtirden, die allgemeine Tendenz des Abfalls oder Anstiegs l~l~t sieh deft eindeutig festlegen. Zweitens mul~ eben die Blutentnahme, wie ja selbstverst~nd- lieh, unter m~glichster Schonung der Ohrvene und auch der ttunde (~Iilz), ferner nnter stets gleichbleibender Technik geschehen. Die Hunde gewShnen sich sehr gut an diesen kleinen Eingriff. Da alle Versuehsdaten durch ein und diese]be Person ermittelt wurden, ist grSl~te Gleichm~6ig- keit verbiirgt.

Bei Wt~rdigung der besproehenen Faktoren ergab sieh die ~ethode wie folgt:

1. Die Ani~misierung geschah dureh Blutentzug aus der Vena jugu- laris oder Arteria femoralis (in den spi~teren Versuehen) unter Einbindung einer Kaniile und darauffolgender Unterbindung. Die Blutentnahme k0nnte auf diese Weise unbedenklich geschehen, well die Erhalt-ang der Vena jngularis und Arteria femoralis nieht notwendig war, da be- queme Zugangsstellen zur Blutgewinnung ftir das Blutvolumen niclIt ge- braueht wurden.

Bei den leichten An~mien erfolgten die ttiimorrhagien an 2 auf- einander folgenden Tagen, wobei je 20 cem Blut pro Kilogramm KSrper- gewicht abgenommen wurden. Bei den schweren Aniimien wurden an 2 aufeinander Iolgenden Tagen 30 ccm Blut pro Kilogramm KSrper- gewicht ued nach 14 Tagen nochmals dieselbe ~enge abgenommen. Auf diese Weise gelang es gut, An~mien zu erzeugen, bei denen 3--5 g I-Ii~moglobin in 100 ccm Blur enthalten waren. Bei Wiederholung des Aderlasses starben jedoch zwei Hun@. Sie hielten die Fortnahme solcher grol~e n ~engen Blut innerhalb 14 Tagen nicht mehr aus. Infolgedessen entzog ieh in sp~teren Versuchen zur Erzieiung einer schweren Ani~mie an 2 aufeinander ~olgenden Tagen 30 ecru und naeh 14t~giger Pause 20 cem Blur pro Kilogramm Ktirpergewicht. Dabei trat dennoeh eine gleich starke An~mie auf. Offenbar war die Blutmenge in der sp~teren Ver- suchsperiode geringer als bei Anfang der Versuche/

2. Die Erythrocytenziihlungen wnrden mit der 5Teubauerschen Kammer ausgefiihrt, und zwar wurden bei:jeder )Iessung zwei Pipetten aufgesogen. Dem Durchschnitt aus beiden entsprechen die angegebenen Zahlen. Die Angabe ist stets in Millionen je Knbikmillimeter erfolgt.

28~ XVIII. GEO~ S~E~a.

Se]ten bekam ich zwischen der ersten und der zweiten Pipette grS~ere Unterschiede als eine Abweichung um 1--3 Einheiten in der zweiten Stelle nach dem Komma.

3. Das H~moglobin bestimmte ieh mit dem Sahliappa.rat (~Iodi- fikation Hellige) and mit dem Authenriethapparat; dieser war mit einem H~moglobinkeil yon Hell ige (Eichungsdatum 22. XII. 1926) versehem Die Sahliwerte dienten mir nut zur Orientierung. In den Kurven sind nur die Authenrie~hwerte als die ohne Zweifel sichersten verwanc[t. Zur Ver- folgung der Blutregeneration eignet sich der Sahliapparat nieht sehr, ob- wohl er auch heute viel in Arbeiten erscheint, z. B. L. S c h m i d t , Seake and anderen. Whipple and Robsehe i t haben Sahliwerte nur in ihren ersten Arbeiten verwandt und die Xritik yon R o b s c h e it bei einem Ver- gleichvon tI~moglobinometern f~llt nicht ztlgunsten des Sahliapparates arts.

4. Die H~moglobinwerte in meinen Kurven sind in Prozenten der ~orm jedes einzelnen Individuums angegeben.

5. Die Festlegung dieser Ausgangswerte gesehah durch 2--3 malige Messung an anfeinander folgenden Tagen am normalen Tier. Der Durch- schnitt dieser Zahlen wurde a]s Norm angenommen.

6. Der tiefste Stand des I-Igmoglobingehaltes wurde 2 Tage nach vollendeter An~imisierung festgestellt.

7. Die StSrungen des Appetits in den ersten Tagen ~laeh der Anami- sierang liel~en sich nieht immer vermeiden, glichen sieh jedoeh in aller Xtirze aus.

8. Stuhlgang sowohl, wie das Allgemeinbefinden der Tiere bot niehts Auffiilliges, wenn es nieht in den Protokollen vermerkt wurde.

9. Zwecks Vermeidung unkontrollierter Anfnahme yon Eisen oder Chlorophyll wurde sorgfgltig alles im Stall oder im Auslauf vorhandene Eisen durch Holz ersetzt: das den Auslauf umgebende Eisengitter wurde durch ein hOlzernes abgetrennt, die Tiirklinken mit dicker (Jlfarbe ge- striehen, und im Sommer m~glichst alle abgefallenen grt~nen Friiehte yon B~umen aus der l~aehbarsehaft 2--3mal t~iglich aufgelesen. Das Futter wurde selbstverstiindlich in eisenfreien TSpfen gekocht und in gut emaillierten l~l~ipfen verabreicht. So halte i~h eine Aufnahme yon irgendwie nennenswerten Eisenmengen au~er dutch l~lahrung und Xedikation ftir ausgesehlossen.

10. Die ersten Versuehe nfit den Hunden ~r. 1--6 (s. die Tabellen unten) wurden bei eiwei~armer Kost ausgefiihrt. Die Tiere erhielten nnr Kartoffeln und Reis. Tiiglich wurde 2 real gefiittert, und zwar morgens nnd abends. In alien weiteren Versuehen erhielten die Hunde *i~glich einmal eine Zulage yon 125 g Quark.

0ber die Wirkung von Blur und Eisen bei der Aderla2aaiimie des Hundes. 285

III. Protokolle.

Im folgenden sind die Ergebnisse kurz in Tabellenform wieder- gegeben. (Dabei bedeutet die Rubrik ~)Hi~moglobin in g(~ jeweils: g in lOO ccm Blut.) Da das Ergebnis dureh graphisehe Wiedergabe deut- licher wird, fo]gt die Besprechung welter unten.

I-Iund Nr . 1, O ~. t l a s s e : T e r r i e r - B a s t a r d .

1. B e h a n d ! u n g s k u r v e ffir l e i eh t e Anamie .

Medikation: Eisenzueker 2,5 g pro d ie=0,1 g Fe. Normaler Blutstatus: Sahli 101%; Erythrocyten: 6,6; Farbeindex: 0,76; H~moglobin: 20,97 g = 100%.

8,6 kg Gewieht.

Datum 1927

4. II. 9. 1I.

15. II. 4. III.

Versuehs- tag

1 .

6. 12. 30.

Sahli: wert

46.0 61;o 68,5 84,0

Erythro- cyten

3,75 4,25

,5,8 6,97

F~rbe- index

0,62 0.7 if,6 o',6

tt~mo- globin

in g

11,7 11,68 15,62 17,74

H~moglobin Gewicht in o/0 in kg

der Norm I

55,79 55,69

' 74,48 84,59 8,6

2. B e h a n d l u n g s k u r v e ffir l e i eh i e An~mie.

Medikation: Eisenzucker 2,5 g pro die : 0,1 g Fe. Blutentnahme: 10. I I I . 1927: 175 ecru = 20 cem/kg, 11. I I I . 1927:175 cem = 20 eem/kg.

Datum 19~7

Versuehs- tag

Sahli- weft

Erythro- cyten

F~rbe- index

HEmo- globin in g

Hiimoglobin in %

der Norm

Gewieht in kg

14. III. 23. III. 29. lII:

4. IV. 13. IV. 26. IV.

1~

10. 16. 22. 31. 44.

44.0 59:0 62:o 71:o 7915 95,0

3,85 0,56 5,2 " 0,56 5,7 0,54 6,88. 0,52 6fl 0.59 7,9 0;6

10,88 14.0 15178 16,8 18,0 20,5

51,88 66,76 75,25 80,11 86,0 97,5

9,0 8,5

N o r m M k u r v e ftir l e i c h t e An~mie.

Bhtentnahme: 3. X I 1927:200 ccm, 4. XI. 1927:180 ccm. 8,75 kg Oewicht.

Datum 1927

6. XI. 11. XI. 19. XI. 26. XI.

9. XII. 22. XIL

Versuehs- tag

1 ,

6 , ~

14. 21. 34. 47.

Sahli- wert

44 46 48 57 63

Erythro-. cyten

3,23 4,3 5,14 5,6 6,3 7,5?

F~rbe- index

r

0.51 0',44 0,43 0,45 0,42

Hiimo- globin

in g

H~moglobin in o/o

der Norm

9,22 44,0 10,28 49,O 10,52 . 50,2 10,3 49,0 12,62 60fi 13,6 64,9

Gewicht in kg

8,8 8,9 8,2 8,3 8,5 8,7

286 XVIIL GEORG STIEGER.

H u n d N r . 4 , ~ . R a s s e : D a e k e l .

1. B e h a n d l u n g s k u r v e ftir l e i c h t e An~mie .

3[edikation: Eisensirup 4,7 ecru pro die = 0,1 g Fe. Normaler Blutstatus: Sahli 95 %; Erythroeyten 6,7; F~rbeindex: 0,71 ; Hgmoglobin: 18,57 g = 100 %.

4,85 kg Gewi.eht.

Datum 1927

9. II. 15. If. 4. III.

I0. III.

Versuehs- tag

Sahli- wert

1. 42 7. 44

25. 64 31. 79

Erythro- cyten

2,3 3,15 5,39 5,44

Fgrbe- index

0,9 0,7 0,6 0,7

H~mo-] H~tmoglobin

m g i der Norm

7,02 37,8 9,04 48,68

15,62 I 84,11 14,88 i 80,12

Gewicht in kg

4,65

2. B e h a n d l u n g s k u r v e ffir l e i e h t e Angmie .

~edikation: Eisensirup 4,7 cem pro die = 0,1 g Fe. Blutentnahme: 10. I I I . 1927:100 ccm, 11. I I I . 1927:100 ecru. 5,4 kg Gewicht

Datum 1927

14; Ill . 22. III. 29. III . 4. IV.

13. IV. 26. IV.

Versuehs- Sahli- tag wert

I

' Hgmo- Erythro- i F~rbe- globin

cyten i n d e x i i i n g

tt-gmoglobin in o/o

der Norm

1o

9. I

16. I 22. 31. 44.

42 3,45 53 4,8 60 5,1 65 5,35 69 5,9 73 8,55

0,6 0,55 0,58 0,6 0,6 0,6

10,11 12,64 13,5 14,4 15,7 16,6

54,38 68,08 72,69 77,5 84,5 89,2

Gewicht in kg

m

4,7 4,4

Y~orma lkurve ffir l e i c h t e An~mie .

Blutentn~hme: 3. XI. 1927:130 ccm, 4. XI. 1927:80 ccm. 5,3 kg Gewicht.

Datum Versuchs-

1927 tag

6. XI. 11. XI. 19. XI. 26. XI. 9. XII.

22. XH.

1 .

6. 14. 21. 34. 47.

Sahli- weft

35 37 45 51 62 59

Erythro- cyten

3fi8 3,5 4,3 5,5 6,4 6,3

Fgzbe- index

0,5 0,53 0,52 0,46 0,5 0,47

H~mo- globin in g

9,1 9,96

10,64 11,2 12,6 13,76

H~moglobin in O/o

der Norm

49,4 53,5 57,3 60~3 87,8 74~1

Gewicht in kg

5,3 5,1 5,0 5,0 5,0 5,1

Uber die Wirkung yon Blut und Eisen bei der Aderlal3an~mie des tIundes. 287

H u n d N r . 7, (~ , R a s s e : Sehf i f erhund-Bas tard .

N o r m a l k u r v e fiir le ichte An~mie.

Normaler Blutstatus: Sahli 85 %; Erythrocyten 7,3 ; Fiirbeindex: 0,56; H~mo- g]obin: 15,0 g =100%. Blutentnahme: 19. V. 1927:200 ccm, 20. V: 1927:

200 ccm. 9,7 kg Gewicht.

Datum 1927

21. V. 24. V. 27. V. 3. Vi. 9. VI. 5. VII.

Versachs- �9 tag

Sahli- wert

Erythro- cyten

F~rbe- index

Hgmo- globin

in g

H~moglobin Gewicht in O/o

] in kg der Norm

1.

4. 7.

14. 20. 46.

49 50 54 57 64 67

4,0 4,2 4,7 5,25 5,7 6,0

0,61 0,59 0,57 0~55 0,56 0,56

10,22 11,18 12,12 12,76 13,38 13,5

68,1 74,5 80,8 85,0 89,2 90,0

9,85 9,95

B e h a n d l u n g s k u r v e ftir sehwere Anhmie.

)fedikation: Baudisehsches F%0 a=0,142 g pro die = 0,] g Fe. Blutent- nahme: 27. VII. 1927:320 ccm = 30 ccm/kg, 28. VII. 1927:300 ecru=30 cem/kg, 2. VIII. 1927:160 cem=16 ccm/kg, 8. VIII. 1927 :200ccm~20 eem/kg,

10. VIII. 1927:210 ccm=20 ccm/kg. 10,0kg Gewieht.

Datum 1927

13. VI I I .

20. VIII. 25. VIII. 3. IX.

12. IX.

Ver-

tag

1.

8,

13.

22. 31.

22

32 36 50 57

Erythro- cyten

1,7

2,9 3,9 6,05 6126

i Hiimo- Fgrbe- i globin index] in g

0,65

0,55 0.46 0142

0145

4,54

6,4 7,84

10,16 11,54

Hgmoglobin Ge- in O/o wieht

der Norm in kg

30,3

42,66 52,27 67,73 77,0

9,2

9,92

:Be- merkungen

Halswunde leicht ei- ternd.

Am 10. XI. wurde eine Normalkurve ftir sehwere An~mie begonnen. Blutentnahme 10. XI. 1927:250 ccm und am 12. XI. 1927 ebenso, bei einem Gewieht yon 10,i kg. t am 28. XI. w~hrend der Blutentnahme, dabei waren eben 20 cem/kg entnommen. So besteht leider keine Vergleichskurve yon dem- selben Tier.

288 XVlII. GEOaG STINGER.

Hund l~r. 8 , 0 ~. l~asse: grauschwarzer Schgferhund-Bastard.

N o r m a l l ) u r v e ffir l e i e h t e An~mie .

Normaler Blutstatus: Sahli 77 % ; Erythroeyten 6,2 ; F~rbeindex: 0,62; H~mo- globin: 1 5 , 7 2 g = 1 0 0 % . Blutentnahme: 23. V. 1927: 2 2 5 e e m = 2 0 e e m / k g ,

24. V. 1927:230 eem = 2 0 eem/kg. 11,3 kg Gewieht

Datum 1927

25. V. 28. V.

3. VI. 11. VI. 15. VI.

Versuehs- tag

1.

4. 10. 18. 22.

Sahli- were;

Erythro- eyten

42 3,46 45 3,72 51 4,2 63 5,4 66 6,2

F~irbe- index

0,6 0,6 0,6 0,58 0,53

H~imo- g!obin in g

9,54 10,88 11,44

14,46 14,42

H~moglobin Gewieht in O/o in kg

der Norm

60,8

69,0

73,0 ,

92,0

92,0

11.4 11,1 11,3 11,2 11,1

B e h a n d l u n g s k u r v e f~ir s e h w e r e Anihnie.

Medikation: Feometten = 0,1 Ferrum reduetum pro die. Blutentnahme: 27. VII. 1927:325 eem, 28. VII. 1927:290 ecru, 2. VIII . 1927:225 cem,

8. VII I . 1927:150 eem, 10. VII I . 1927:225 cem. 11,75 kg Gewieht.

Datum 1927

13. VIII. 20. VIII. 25. VIII. 3. IX.

12. IX.

i Versuchs- tag

1.

8. 13. 22. 31.

Sahli- wert

23 3~ 42

�9 50 66

Erythro- cyten

1 ,78 3,0 4,5 4,8

6,5

F~rbe- index

0,63 0,57 0,47 0,52 0,51

H~imo- globin

in g

4,72 7,4 8,94 9,78

13,08

Hiimoglobin in %

der Norm

30,0 47,0 56,9 62,2 83,2

Gewieht in kg

10,8

11,0

N o r m a l k u r v e fiir s chwere Angmie .

Blutentnahme: 17. XI. 1927:300 ccm, 19. XI. 1927:300 ccm, 12. XII.-1927: 260 cem, 14. XII . 1927:250 cem. 10,5 kg Gewieht.

Datum Ver-

suchs- tag

Sahli- w e r t

Erythro- cyten

F~rbe- index

16. XII. 1927 1. 24. XII. 1927] 9. 31. XII. 1927 I 15.

9. I. 1928 24. 25. I. 1928 40.

24 1,9 0,63 25 2.6 0,5 25 3!3 0,38 36 4.25 0,42 47 ? 5,9 0,4

Bis zum 20. XII . starke Diarrh6en.

tt~imo- globin in g

6,04 7,1

7,44

8,32 11,28

H~moglobin in O/o

der Norm

38,4 45,1 47,3 52,9 71,8

Gewieht in kg

10,4 10,01

9,51 10,0

Uber die Wirkung von Blut und Eisen bei der Aderlal3aniimie des Hundes. 289

H u n d Nr . 10, ~ . R a s s e : S e h ~ f e r h u n d - B a s t a r d .

N o r m a l k u r v e ftir schwere Ani~mie. Normaler Blutstatus: Sahli 85%; Erythroeyten: 6,45; F~rbeindex: 0,66; H~moglobin: 16,77g=100%. Blu~entnahme: 29. VII. 1927: 225ccm= 30 cem/kg, 2. VIII. 1927:210 cem= 30 ecm/kg, 8. VIII. 1927:210 ecru=

30 eem/kg, 9. VIII. 1927: 210eem=30ccm/kg. 7,15kg Gewicht.

Datum 1927

11. VIII. 20. VIII. 25. VIII. 3. IX.

12. IX.

HEmo- Hilmoglobin Versuchs- Sahli- Erythro- F~irbe- globin in %

tag wert eyten index in g der Norm

1. 24 1,48 0,80 5,64 33,6 10. 41 3,42 0,6 9,26 55,1 15. 49 4,3 0,57 9,9 58,9 24. 56 5,2 0.54 11,0 65fi 33. 60 6,4 0;47 12,8 76,2

Nr. 10 waft sparer Junge und sehied dann aus, da er sich schlech

Gewicht in kg

7,3

7,6

erholte.

Hund Nr. 2, ~ . Rasse: J agdhund (alt). 1. B e h a n d l u n g s k u r v e ftil" le lchte An~mie.

Nedikation: Eisenhhmatopan 1,1 g pro die =0,1 g Fe. Normaler Blutstatus: Sahli 90 %; Erythroeyten: 7,6 ; F~rbeindex: 0,59; H~moglobin: 20,5 g = 100 %.

12,95 kg Gewieht.

Datum 1927

4. II. 9. II.

15. II. 4. Ill.

10. IlL

Versuchs- Sahli- tag wert

Erythro- eyteu

F~rbe- index

ttRmo- tt~moglobin globin in o/0 in g der Norm

1. 34 2,44 0,7 8,92 43,51 6. 47 3,01 0,78 9,48 46,24

12. 51 3,60 0,7 10,96 53,46 29. 64 5,4 0,6 13,42 65,46 35. 82 6,55 0,62 18,0 87,8

2. B e h a n d l u n g s k u r v e f/it Ie ichte An~mie. Medikation: Eisenhiimatopan 1,1 g pro die = 0,1 g Fe.

300 ccra. Blutentnahme: 10. III. 1927:200 ccm, 11. III. 1927:

Gewicht in kg

m

m

12,1

Datum 1927

14. IlL 22. III. 29. III. 4. IV.

13. IV. 26. IV.

ver- Sahli- suehs-tag i wert

1.

9. 16. 22. 31. 44.

39 48 64 72 76 75

Erythro- eyten

2,88 4,25 5,75 6,1 6,7 6,0

F~rbe- index

0,67 0,56 0,56 0,6 0,57 0,6

H~imo-i globin in g

9,22 11,98 15,76 15,9 16,8 16,0

Hiimoglobin in %

der Norm

44~98 58,45 76,88 77,56 82,o 78,1

G e -

wieht in kg

12,5 11,7

Archiv f. experiment. Path. u. Pharmakol . Bd, 137. 19

B e -

merkungen

Blutverlust dureh Bill

290 XVIII. GEORG STIEGER.

l~ Io rma lkurve fiir l e i c h t e An~mie .

Blutentnahme: 29. VI. 1927: 230ccm, 1. VII. 1927:320 cem. 12,8 kg Gewicht.

Datum 1927

4. VII. 9. VII.

20. VII. 29. VII.

5. VIII.

Versuehs- tag

1.

17. 26. 33.

Sahli- wert

41 40 53 57 58

Erythro- cyten

3,47 2,63 5,09 5,0 5,0

F~rbe- index

0,59 0,77 0,52 0,57

0,58

H~mo- globin

in g

8,78 8.44

1012 10176 11,54

H~moglobin in O/o

der Norm

Gewieht in kg

44,0 13,3 41,0 49,7 12,4 52,4 56,0 12,5

3. B e h a n d l u n g s k u r v e ffir l e i c h t e An~mie .

Medikation: Eisenh~mutopan 1,1 g pro die = 0.1 g Fe. Blutentnahme: 1. XI. 1927:275 cem, 3. XI. 1927:330 ccm. 12,2 kg Gewieht.

Datum 1927

5. XI. 10. XI. 18. XI.

25. XI. 7. XII.

22. XII.

Ver- suchs-

taff

1.

6. 14.

21. 33. 48.

Sahli- Erythro- wert eyten

F~rbe- index

0,63 0,64 0,61

H~imo- g}obin m g

9,48 9,56

13,58

H~moglobin [ Ge- in o/0 '1 wicht Be-

der Norm in kg merkungen

46,3 46,6 66,2

40 3,2 45 3,55

5,2 63

7O 6,1 74 6,2 74 6,6

12,1 12,0 1116

11,7 11,9

0,57 0,6 0,57

14,1 14,8 15,5

68,8 72,2 75,2

Halswunde leieht ei- ternd.

H u n d l~Ir. 5, C~. R a s s e : Sch~ i f e rhund -Bas t a rd .

1. B e h a n d l u n g s k u r v e fi~r l e i c h t e Angmie .

Medikation: I-I~matopan 25 g pro die = e t w a 0,1 g Fe. Normaler Blutstatus: Sahli 85 %; Erythrocyten: 6,75; Farbeindex: 0,63; Hgmoglobin: 17,86 = 100 %.

13,85 kg Gewicht.

Datum 1927

4. II. 9. II.

15. II. 4. I lL

10. III.

i Versuehs- tag

1,

6. 12. 30. 36.

Sahli- wert

38 50 60 69 80

Erythro- cyteu

F~irbe- index

2,7 0,7 4,0 0,63 5,04 ' 0,6 6,05 ! 0,57 6,64 I 0,6

H~imo- globin in g

9fl4 10,78 12,42 15,88 17,68

H~imoglobin in o/o

der Norm

53,41 60,35 69,54 88,91 98,99

Gewicht in kg

13,5

Uber die Wirkung yon Blur undEisen bei der Aderlal3ani~mie des Hundes. 291

2. B e h a n d l u n g s k u r v e fiir l e i c h t e An~mie .

Medikation: )>H~moglobin (( .(= Trockenbht) 25 g pro die = 0,06 g Fe. Bhtentnahme: 10. I I I . 1927:270 ccm, 11. I I I . 1927:270 ccm. 13,8 kg Gewicht.

Versuchs- Datum tag 1.927

14. III . 22. III . 29. III .

4. IV. 13. IV. 26. IV.

1.

9. 16. 22. 31. 44.

Sahli- wert

44 57

67 69 83 83

Erythro- cyten

3,35 4,85 6,5 6,9 7;5 7,4

F~rbe- index

0,61 0,6 0,51 0,5 0,55 0,56

Hi~mo- globin

in g

10,04 13,26 16,7 16,8 17,3 17,4

H~imoglobin Gewicht in O/o in kg

der Norm

56,21 74,24 93,51 94,06 96,7 97,2

13,8 13,8

N o r m a l k u r v e fiir l e i e h t e An~mie .

Blutentnahme: 29. VI. 1927:300 ecru, 1. VII. 1927:325 ecru. 14,2 kg Gewieht.

Datum

1927

4. VII. 9. VII.

20. VII. 29. VII.

5. VIII. i

Versuehs- tag

1.

6. 17. 26. 33.

Sahli- wert

39 39 46 48 54

Erythro- eyten

3,55 3,7 5,4 5,43 6,0

Fiirbe- Hi~mo- index i gl~

i m g I

0,54 : E 8,46 0,53L 8,76 0,42 9,98

10,1 0,44 [10,4 0,45 I

Hiimoglobin in O/o

tier Norm

47,4 49,0 55,88 56,55 58,3

Gewicht in kg

14,7

13,37 13,8

3. Behand lungskurve ftir leichte Angmie.

Medikation: ttiimatopan 25 g pro die=etwa 0,1 g Fe. Blutentnahme: 1. XI. 1927:300 ccm, 3. XI. 1927:325 ccm. 13,65 kg Gewicht.

Datum 1927

5: XI. 10. XI. 18. XI. 25. XI. 7. XII.

22.: XII.

Ve~- suehs-

tag

1.

6. 14. 21. 33.

I [ 48.

Sahli- weft

45 51 63 70 80 90

Erythro- cyten

4,9 5,25 6,1 7,48 8,0 8,5

F~irbe- index

0,46 10,82 0,48 11,18 0,51 13,68 0,47 14,74 0,50 16,36 0,50 i 17,62

Hiimo- ] tt~imoglobin globin I in o/o in g der Norm

60,6 62,6 76,6 82,6 91,6 98,6

Ge- Be- wicht in kg merkungen

13:6 Beinwunde 13,6 i leicht ei- 13,7 ternd. 14,2 14,7

19"

292 XVIII. GEon~ STInGEr.

Hund Nr. 8, ~ . I~asse: W e i B e r Spitz-Bastard.

1. N o r m a l k u r v e fiir l e i c h t e An~mie .

Normaler Blutstatus: Sahli 104%; Erythrocyten: 7,54; Farbeindex: 0,67; I-I~moglobin : 21,3 g = 100 %. 6,6 kg Gewieht.

Datum 1927

15. II. 4. I lL

14. III. 23. III.

Versuchs- tag

1,

18. 28. 37.

Sahli- wert

55 61 ?

74

Erythro- eyten

4,9 5,73 7,1

] 7,25

F~irbe- index

0,56 0,54

0,5

HEmo- globin

in g

13,02 13,52 16,16 15,88

g~imoglobin in O/o

der l~lorm

61,12 63,51 75,86 74,57

Gewicht in kg

5,9 6,15

2. N o r m ~ l k u r v e f~ir l e i c h t e An~mie .

Blutentnahme: 23. I I I . 1927:130 ccm, 24. I I I . 1927:130 ccm. 5,8 kg Gewicht.

Datum 1927

29. III. 4. IV.

13. IV. 26. IV.

Versnehs- tag

1~

7. 16. 29.

Sahli- wert

51 54 57 79

Erythro- cyten

5,2 5,4 5,2 7,4

F~irbe- index

0 , 5 �84

0,5 0,54 0,54

l:[~mo- globin in g

11,92 13.o

1410 16,4

H~moglobin ia o/o

der Norm

55,96 61,03 65,6 77,1

Gewicht in kg

5,8

1. B e h a n d l u n g s k u r v e fiir l e i c h t e An~mie .

Medikation: Eigenhhmoglobin (BlutkSrperchen) intraperitoneak Blutentnahme: 19. V. 1927:140 ecru, 20. V. 1927:140 ecru. 6,76 kg Gewicht.

Datum 1927

21. V. 24. u 27. V. 2. VI.

11. VI. 15. VI. 22. VI. 1. VII.

Versuchs- tag

Sahli- wert

1. 48 4. 47 7. 53

13. 55 22. 63 26. 68 33. 61 42. I 60

Erythro- cyten

4,7 4,62 4,7 5,95 6,3 6,8 5,7 5,05

F~rbe- index

0,51 0,51 0,56 0,46 0,5 0,5 0,53 0,58

H~mo- g!0bin

m g

10,54 10,68 12,02 12,68 14,74 13,96 13,16 12,62

tt~moglobin in O/o

der Norm

49,48 50,0 56,4 59,5 69,0 65,5 61,0 59,0

Gewicht in kg

6,5 6,5 6,4

7,35 7,9 8,23

4. VII.

Am 8. VII. vier Junge geworfen.

t~ber die Wirkung Yon Blut und Eisen bei der AderlaJ]an~imie des ttundes. 293

Hund Nr . 6, ~. R a s s e : Daekel.

1. ~ o r m a l k u r v e ft ir l e i c h t e A n ~ m i e .

/qormaler BlutStatus: Sahli 73 %; Erythrocyten: 5,9; F~rbeindex: 0,61; H~moglobin: 15,54 = 100 %.

Datum 1927

15. II. 4: III .

14.111. 22. III.

Versuchs- tag

1,

19. 29. 37.

Sahli- Erythro- welt cyten

F I

30 67 70 74

2,36 5,7 5fi6 6,8

F~irbe- index

0,6 0~6 0:63 0,56

H~imo- globin in g

6:88 15,22 15,34 i5,7

Ham~176 Gewich t in O/o in kg

der Norm

44,4 92,1 98,3 4,42

] 100,0 4,8

2. ~Norma lku rve f l i t l e i c h t e An~mie .

Blutentnahme: 23. I I I . 1927:105 cem, 24. I I I . 1927:110 cem. 4,3 kg Gewicht.

Datum 1927

29. III . 4. IV.

13. IV. 26. IV.

u tag

Sahli- wert

1. 41 7. 49

16. 56 29. / 67

Erythro- cyten

Fiirbe- index

i 3 ,25 ' ] 0,63 4,4 0,56 4,5 0,62 6~2 0,56

Hiimo- g}obin

in g

9,4 11,0 14,4 15,1

Hi~moglobin in %

der Norm

61,0 71,6

93,0 97,4

Gewicht in kg

4,3

1. B e h a n d l u n g s k u r v e ftir l e i c h t e An~mie .

Medikation: Frisches arteigenes, abet kSrperfremdes ttamoglobin (Blut- kSrperchen) intraperitoneal. Blutentnahme: 18. V. 1927:120 ccm, 19. V. 1927:

115 ecru. 5,2 kg Gewieh*.

Datum 1927

Versuchs- tag

Sahli- weft

Erythro - cyten

F~irbe- index

tf~mo- globin in g

ttiimoglobin in O/o

der I%rm

Gewieht in kg

21. u 24. V. 27. V.

2. u 9. u

15. VI. 22. VI.

2. VII.

1.

4. 7.

i3. 20. 26. 33. 43.

42 55 58 58 65. 65 65 74

3,3 4,8 5,2 5.3

0,63 0,59 0,59 0,55

5,8 Off6 5,8 0,56 5,8 0,56 6,88 0,54

9.48 1210 12.4 123 13,74 13,9 14,12 15,9

61,0 77,2 80,0 79,0 88,4 89,4 90,9

100,0

5,1 5,1 5,3

5,15

5,7 4. VII.

294 XVIII. GEORG STIEGER.

IV. Ergebnisse.

Die Tabellen und noeh besser die naeh Umreehnung daraus er- haltenen Kurvea zeigen die Wirkung yon Eisenzueker bei leiehter An~mie eindeutig: er besehleunig t die Regeneration. Es kann wohl vernaeh]~ssigt werden, dag die ~ormalkurve zeitlieh nicht zwischen beiden Behand- lungskurven liegt, denn sowohl bei Mr. 2 wie bei Mr. 5 ist das Regene- rationsvermSgen des 0rgaaismus im gleiehen Zeitintervall unver~ndert geblieben; wie sollte attch sonst ein Zus~mmenfallen der zeitlieh aus-

gO

80

70

60

50'

./l //!

j S./ , ~

+ j l

. ~ ,,rye / / / /NC r ir '=

/ // I

/ : VOI', ',lChslogo

I 5 14 21. 30. 94 Abb. 2. Hund bTr. 1. Eisenzucker.

einander liegenden Behandlungskurven mSglich sein, das sich bei ~r. 3 und ~r. 6 ebenfalls best~tigt. Der F~rbeindex blieb bei allen Kurven konstant.

Eine fast gleich gute, wean auch nieht so deutliche Wirkung war@ mit Eisensirup erzielt. Aueh blieb der Farbeindex konstant. Sowohl bei Hund Mr. 1 and bei tIund Nr. 4 ist ein Unterschied zwischen eiweil3- reicher und eiweigarmer Kost nieht festzustellen (s. Abb. 3, S. 295).

~ieht nur bei leichter h~morrhagischer An~mie konnte eine gtinstige Eisenwirkung festgestellt werden, sondern auch, wie die folgenden Ver- suche an ~r. 7 und Mr. 8 zeigen, bei sehwerer An~mie.

tJber die Wirkung von Blur und Eisea bei der Aderlat3aniimie des Hun des. 295

Da Hund Nr. 7 withrend der schweren Ani~misierung fiir eine ~or- malperiode starb, ist keine Normalkurve desselben Individuums zum Vergleich vorhanden. Doch konnte auf die Regencrationsgeschwindigkeit der beiden Tiere ~r. 7 und Nr. 8 durch :Normalkurven bei leichter Ani~mie geschlossen werden. Wena sich diese letzteren gleichartig verhalten, so kann man wohl auf dasselbe Verhalten auch bei schwerer Ani~mie

700~

! I

=r ,oj

/ , 40 L

I

t 30~ 6. 16.

f

Ve•uchs :age'

25. 34. 44.

Abb. 3. Huud Nr. 4. Eisensirap.

schlie~en und damit die Behandlungskurve von Nr, 7 mit der Normal- kurve Nr. 8 vergleichen. Aus folgender Abbildung geht die )i_hnlichkeit des RegenerationsvermSgens bei beiden ttunden einwaadfrei hervor (s. Abb. 4, S. 296).

Daher bringen die folgenden Kurven die Wirkung yon B aud i sch- schem Eisenoxyd und yon Feometten bei schwerer Anamie zum Ausdruck. Ich glaube, dab das Ergebnis ehawandfrei ist, obwohl bier nicht an dem- selben Individuum eine Kontrollkurve aufgenommen wurde. Wie weit

296 XVIII. GEORG STIEG~.

d~s Ergebnis modifiziert wird d~rch die Tatsache, d~B bei dem Kontroll- tier in der ersten Zeit ganz erhebliehe Di~rrhSen ~uftraten, verm~g ich mangels einer Vergleiehskurve nicht zu entseheiden (s. Abb. 5).

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Uber die Wirkung yon Blur und Eisen bei der Aderlaf3aniimie des Hundes. 297

In die tetzte Kurventafel ist aueh die Mormalkurve der Hiindin Nr. 10 mit eingezeichnet, die wegen schleehter Erholung yon einem Wurf yon weiteren Versuehen ausgeschaltet wurde. Ein Vergleich zwisehen den Mormalkurven Mr. 8 und Nr. 10 ergibt hier noehmals, wie sehr nStig es ist, die Regenerationskurven an demselben Tier aufzunehmen. Die Wirkung von Baudisehschem Eisenoxyd und yon Feometten wtirde nieht erkennbar sein, wean die Mormalkurve v0n Mr. 10 start yon Mr. 8 zum Vergleieh dienen wtirde.

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Abb. 6. Hund ~r. 2. H~imatopan -4- Fe.

Bei ttund Nr. 2, der mit It~matopan behandelt wurde, war die Re- generation stets besehleunigt. Die drei Behandlungskurven stimmen in ihrem Verlauf nieht so gut iiberein, wie es bei den iibrige~ Hunden der Fall war; ieh fiihre dies auf das hShere Alter des Tieres zuriick. Aueh glaube ich, dal~ er interkurrenten Seh~digungen eher unterlag als d i e tibrigen Versuchstiere. Bei jiingeren Tieren gelang es mit dieser )[ethode sehr wohl, einen fast mathematisch gleiehen Verlauf der Kurven zu erzielen.

Auch die I-Ii~moglobinmedikation zeigt eine deutliche und starke Wirkung. Da die Dosen auf aquivalente ~engen Eisen berechnet waren,

298 XVIII. GEORG STIEGER.

bekam der Hund Nr. 5 eine erheblieh grSl~ere absolute lV[enge Eiweil] und stand unter besonders giinstigen Ern~thrungsbedi~gungen.

Eine Zulage yon 0,2% Eisen, wie sic dem Prgparat ttgmatopan ent- spricht, vermochte keine bessere Wirkung zu erzielen. Die sehr gute Ubereinstimmung der Behandlungskurven mit Hgmatopan unter ein- ander und die zeitlich zwisehen diesen liegende Iqormalkurve lassen das Resultat zweifelsfrei erseheinen.

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Abb. 7. Hund Rr. 5. H~matopan.

Fiir einen Vergleieh mit altem Blur wurden Hund ~r. 3 und Nr~ 6 mit frischem Blut behandelt. Beiden ttunden wurde am Tage ihres tt/~moglobinminimums eine der entzogenen Blutmenge gleicbe ~enge frisehen kSrpereigenen Blutes (ttund Nr. 3) oder kSrperfremden Blutes (Hund Nr. 6) intraperitoneal gegeben. Beide Hun@ lassen eine schla- gende Wirkung nieht erkennen, mindestens keine nachhaltige. Aueh ist alas Resultat nicht verbindlich.

(~ber die Wirkung yon Blur und Eisen bei der AderlaBan~imie des Hundes. 299

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29.

Abb. 9.

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37.

300 xvIII. GEORG STIEGEI~.

Bei Hund Nr. 3 war namlich Schwangerschaft eingetreten und da- her ein Absinken der Hamoglobinkurve in der zweiten ttiilfte der Be- obaehtungszeit. Der Zeitpunkt des Belegtwerdens lieB sigh night genau bestimmen. Es ist sehr wohl mUglich, da6 die Behandlungskurve miter normalen Bedingungen im Anfangsteil steiler anges{iegen ware. Die Frage bleibt also o~fen, auch fiir ttund ~r. 6 (s. Abb. 9, S. 299).

Ein klares Resultat wgre jedoch unter normalen Verhaltnissen bei dieser Anwendungsweise des Hiimoglobins wahrscheinlich ausgeblieben; denn das einmalige grol~e Hitmoglobinangebot kann mSglicherweise yore KUrper nicht gut ausgeniitzt werden. Daher soll bei den weiteren Ver- suchen die Medikation in tiigliehen kleineren Gaben erfolgen.

Zusammenfassung. 1. Es wurde festgestellt, dab sowohl das Ferrieisen wie das Ferro-

eisen die Neubildung yon Blur bei der hiimorrhagischen Anamie des Hundes beschleunigen.

2. Ein Unterschied bei gleicher Dosierung wurde night festgestdlt. 3. Die Anschauung amerikanischer Autoren, da~ Eisen keinen

oder nur einen ungewissen Einflul~ auf die RegenerationsgesGhwindigkeit austibe, halte ich fiir widerlegt.

4. Aus diesen VersuGhen k6nnen noch keine q u a n t i t a t i v e n Ver- gleiche gewonnen werden, und infolgedessen kSnnen sie auch keine Aug- ktinfte dariiber geben, welches oder welche der vielen Eisenpr~tparate des Handels fiir die Eisentherapie am meisten geeignet sind. Ihr Zweck war lediglich, nachzuprtifen, ob die Angaben der amerikanischen Autoren fiber die Wirkungstosigkeit der Eisenmedikation bei hamor- rhagischer Anamie sigh bestatigten oder night.

5= Ferner sollten dutch biologisehe Untersuchungen einer Mehrzahl yon ~iedikamenten , - go dal~ jede der ehemisehen Gruppen vertreten war, - - die Grundlagen ftir den Begriff ,Eisenwirkung << erweitert werden. Dureh eine den u entsprechend abgeiinderte siehere ~ethodik scheint ein festerer Boden gewonnen zu sein.

6. Bei Beurteilung der Resultate der Hun@ Nr. 2, 3, 5 und 6 ist zu beaehten, dal~ es sieh urn Wirkungen yon Blur handelt, also streng genommen nieht um >>I-Iamogl0bin<<. Die Praparate, mit denen ttund lqr. 2 und Nr. 5 behandelt wurden, enthalten alle Bestandteile normalen Blutes, wlihrend das, was ich bei Hund l~r. 3 und Nr. 6 als Hamoglobin bezeichnete, yore Serum befreit war. Aus der oben angefiihrten Literatur ergibt sigh, wieviele Verschiedene Faktoren bei der Wirkung mitsprechen. Man kann schon annehmen, dal~ denaturiertes und frisches I-tamoglobin

l)ber die Wirkung yon Blur und Eisen bei der Aderlal~anitmie des Hundes. 301

verschieden und nicht ohne weiteres vergleichbar sind, worauf W. H e u b n c r hinwies, und wie W hip p 1 e, H o o p e r und R o b s c h eit in ihren Versuchen zeigten.

Die mitgeteilten Befunde stehen daher zunachst isoliert und bilden dementsprechend nut den Anfangsteil einer Versuchsreihe, die die Auf-

spaltung des therapeutischen Agens ~)Blut<( zum Ziele hat.

Literatur. 1. A b d e r h a l d e n , Zeitschr. f. Biol. 1900, Bd. 39, S. 113, - - 2. D e r s e l b e ,

Ebenda S. 483. - - 3. A b e r l e , M e y e r - R o d a n s k i , Journ. of biol. chem. Bd. 72, S. 643. - - 4. A d d i s , Arch. of internal reed. 1915, Bd. 15, S. 413. - - 5. A m a t s u , Arch. internat, de pharmacodyn, et de th~rapie 1913, Bd. 23, S. 325. - - 6. B e l t , S m i t h und W h i p p l e , Amerie. journ, of physiol. 1920, Bd. 52, S. 101. - - 7. B i c k e l und R e m e s o w , Biochem. Zeitschr. Bd. 186, S. 54--63. Berliner Universit~it - - 8. M. A, B l a n k e n h o r n , Journ. of exp. reed. 1927, Bd. 45, S. 191--94. - - 9.1~. B J u m e n th al , Dtsch. Arch. f. klin. Med. 1907, Bd. 90, S. 1 3 2 . - 10. B 1 u m e n- t h a l und ~ o r a w i t z , Ebenda 1908, Bd. 92, S. 25. - - 11. B i i t t g e r , Zeitschr. f. Tierziieht, u. Ztiehtungsbiol. 1926, Bd. 7, S. 1--114. - - 12. B i i r g e r , Klin. Wochen- schrift 1925~ S. 1241. - - 13. B u n g e , Zeitschr. f. Biol. 1874, Bd. 10, S. 319. - - 14. D e r s e l b e , Hoppe-Seylers Zeitschr. f. physiol. Chem. 1884, Bd. 9, S. 49. - - 15. D e r s e l b e ~ Ebenda 1892, Bd. 16, S. 173; Lehrbueh d. physiol. Chem. 1898, S. 402ff.--16. C a r r i e r ~ L e a und W h i p p l e , Americ. journ, of physiol. 1922, Bd.61, S. 138. - - 17. C t o e t t a , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1895, Bd. 37, S. 69; 1897, Bd. 38, S. 161; 1900, Bd. 44, S. 3 6 3 . - 18. C o o k e , R o d e n b a u g h nnd W h i p p l e , Journ. of exp. reed. 1916, Bd. 23, Nr. 6~ S. 717--739. - - 19. C ul 1 e n und v a n S 1 y k e, Proc. of the soc. of exp. biol. a. reed. 1916, S. 1 9 7 . - 20. D a v i s und W h i p p l e , Arch. of intemaI reed. 1919, Bd. 23, S. 6 8 9 . - 21. D a w s o n , E v a n s und W h i p p l e , Americ. journ, of physiol. 1920, Bd. 51, S. 232. - - 22. E g e r , Zeitschr. f. klin. Med. 1897, Bd. 32, S. 324. - - 23. E l v e h j e m und H a r t , Journ. of biol. chem. Bd. 67, S. 4 3 . - 24. E v a n s und B i s c h o p , Journ. of metabolic research Bd. 3, S. 233. - - 25. Fr. F i s c h e r , Physiol(~gie nnd Pathologie der Leber, 2. Aufl., 1925.

- - 26. F i s c h l e r und P a u l , Zeitschr. f. klin. Med. 1924, Bd. 99, S. 447. - - 27. F o s t e r , E o o p e r und W h i p p l e , Journ. of biol. chem. 1919, Bd. 38, S. 393. - - 28. G e l l h o r n , Neuere Ergebnisse der Physiologie. Leipzig !926. - - 29. D. G e r h a r d t , Verhandl. d. Kongr. f. inn. Med. 1910, Bd. 27, S. 109--135. - - 30. G. G i b e l l i , Aead. reed. Genova, Sitzung v. 20. II. 1911. - - 31. D e r - s e l b e , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1911, Bd, 65, S. 284. - - 32. D e r - s e l b e , Ebenda. - - 33. G o l d b l o o m , Zeitschr. f. d. ges. exp. ~Ied. 1928, Bd. 59, S. 514. - - 34. G( ; tze , Zeitschr. s d. ges. Anat., Abt. 2: Zeitschr. f. Konstitntions- lehre 1923, Bd. 9, Eft. 3/4. - - 35. It. J. H a m b u r g e r , Bioehem. Zeitschr. 1922, Bd. 129; S. 163--182.--36. D e r s e t b e , Zeitschr. f. physiol. Chem. 1878, Bd. 2, S. 191; 1880, Bd. 4, S. 248. - - 37. H a m b u r g e r uud S t r a n s k y , Monatsschr: f. Kinderheilk. 1921, Eft. 6. - - 38. H a r p n d e r , Zeitsehr. f. wiss. Biiderkunde 1928, 2. Jhg., S. 773. - - 39. H a r t , E l v e h j e m , W a d d e l l uud E e r r i n , Journ. of biol. chem. Bd. 72, S. 299. - - 40. H a r t , S t e e n b o c k , E l v e h j e m und W a d d e l l , Ebenda Bd. 65, S. 67. - - 41. H ii u s e r m a n n, Hoppe-Seylers Zeitschr. f. physiol. Chem. 1897, Bd. 23, S.555. - - 42. D e r s e 1 b e, Ebenda 1897, Bd. 28, S. 595. - - 43. F. H a u r o w i t z, Verhandl.

302 XVIII. GEORC~ STIEC-ER.

d. dtsch, physiol. Ges., 16. Tagung (zitiert nach R o n a Bd. 42, S. 5/6). - - 44. H e s s e , Ergebn. d. ges. Med. 1927, Bd. 10, S. 408. - - 44a. H e s s und S a x l , Dtsch. Arch. f. klin. Med. 1912. Bd. 108, S. 180. - - 45. 0. H e u b n e r , Zeitschr. f. Kinder- heilk. 1906, Bd. 2. - - 46. W. H e u h n e r , Zeitschr. f. klin. l~Ied. 1924, Bd. 100, S. 675.

- - 47. D e r s e l b e , Klin. Wochenschr. 1926, S. 588. - - 48. D e r s e l b e , Zeitschr. f. ~irztl. Fortbild. 1926~ S. 655. - - 49. D e r s e l b e , Handb. d. Balneo]ogie 1922, S. 275--282. - - 50. H o c h h a u s und Q u i n c k e , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1896~ Bd. 37, S. 159. - - 51. H o e s s l i n , Miineh. meal. Wochenschr. 1889, Nr. 47; 1890, kNr. 38/39. - - 52. A. H o f fm a n n , Virchows Arch. f. pathol. Anat. u. Physiol. 1900~ Bd. 160, S. 235. - - 53. D e r s e l b e , Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1903, Bd. 100, S. 242--249. - - 54. D e r s e l b e , Zeitschr. f. analyt. Chem. 1901~ Bd. 40, S. 73. - - 55. H o f f m a n n , N e u m a n n und W o l t e r , a. a. 0. - - 56. H o n i g m a n n , Arch. f. Yerdaunngskrankh. 1896, Bd. 2~ S. 196. - - 57. H o o p e r , Americ. journ. of physiol. 1910, Bd. 27, S. 24; 1915~ Bd. 28, S. 200. - - 58. D e r s e l b e , Journ. of pharmacol, a. exp. therapeut. 1913, Bd. 4~ S. 443. - - 59. H o o p e r , R o b s e h e i t und W h i p p l e , Americ. journ, of physiol. 1920, Bd. 53, S. 206, 214 u. 235. - - 60. D i e s e l b e n , Ebenda S. 263. - - 61. H o o p e r und W h i p p l e ~ Ebenda 1918 Bd. 45, S. 573--576. - - 62. D i e s e l b e n ~ Journ. of exp. med. 1916, Bd. 23, Hft. 1, S. 137--147. - - 63. D i e s e l b e n , Proc. of the soc. f. exp. biol. a. med. knew York 1915, Bd. 13~ Hft. 1/2, S. 22. -- 64. S. H. H u r w i t z and H. G. W h i p p l e , Journ. of exp. med. 1916, Bd. 25, lift. 2, S. 231. - - 65. I n a g a k i , Zeitschr. f. Biol. 1906, Bd. 49, S. 77. - - 66. I s c o v e s c o ~ Semaine m~d. 1912, Bd. 32, S. 457. - - 67. D e r s e l b e , Soc. biol. Bd. 72/73. - - 68. I s t o m a n o w a , Zeitschr. f. d. ges. exp. Med. 1926, Bd. 53, S. 91. - - 69.' I t a m i , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1909, Bd. 60. - - 70. I w a o , Zentralbl. f. Bioehem. u. Biophys. 1921, Bd. 23, S. 108. - - 71. J e n k s , Americ. journ, of physiol. 1922, Bd. 59, knr. 1, S. 240--253. - - 72. K e r r , H u r w i t z und W h i p p l e , Ebenda 1918~ Bd. 47, S. 370 u. 379. - - 73. K. K e r r , Zeitschr. f. d. ges. phys. Therapie 1924, Bd. 29. - - 74. K l i e n e b e r g e r , Die Blutmorphologie der Laboratoriumstiere. 1927. - - 75. K o b e r t , Dtsch. meal. Wo chenschr. 1894, S. 573, 884. - - 76. K o r s u n s k y, Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol., Physiol. Abtlg., Suppl.-Bd. 1910, S. 363. - - 77. K r e h l , Pathologisehe Physic- logic. Leipzig 1 9 1 8 . - 78. K u n k e l , Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1891, Bd. 50, S. 1; 1895, Bd. 61, S. 5 9 5 . - 79. K u n k e l und A n s c l m , Ebenda. - - 79a. L a n g e , Diss., Berlin 1919. - - 80. L a n g f e l d t , Journ. of biol. chem. 1921~ Bd. 47, S. 587. - - 81. L e a k e , Journ. of pharmacol, a. exp. therapeut. 1923, Bd. 22, S. 75. - - 82. L e a k e und B a c o n , Ebenda 1924, Bd. 23, knr. 5, S. 353--363. - - 83. L e a k e , Ebenda 1924, Bd. 23~ knr. 5, S. 353--363. - - 84. D e r s e l b e , Ebenda knr. 2, S. 148 nnd 149. - - 85. D c r s e l b e , Ebenda 1923, Bd. 22, knr. 5, S. 401--411. - - 86. D e r - s e l b e , Ebenda 1923, Bd. 22, knr. 2, S. 109--115. - - 87. L e a k e und E l i s a b e t h L e a k e , Ebenda S. 75--88. - - 88. L e a k o , K o h l und S t e b b i u s , Americ. journ. of physiol. 1927, Bd. 81, knr. 2, S. 493. - - 89. S. L e i t e s , Zentralbl. f. allg. Pathol. u. pathol. Anat. 1926~ Bd. 38, knr. 6, S. 337--340. - - 90. Mai , Zeitschr. f. Untersuch. d. kNahrungs- u. Genul3mittel 1910, Bd. 19, S. 21. - - 91. E. M a s i n g , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1911, Bd. 66, S. 71. - - 92. D e r s e l b e , Dtsch. Arch. f. klin. Med. 1910, Bd. 98, S. 127. - - 93. E. M a s i n g und R. S i e b e c k , Ebenda Bd. 99, S. 130. - - 94. l~Ie M a s t e r , P h i l i p s und H a e s s l e r , Journ. of. exp. reed. 1921, Bd. 34, S. 579--591. - - 95. E r i c h M e y e r , Ergebn. d. Physiol. 1906, Bd. 5, S. 698--745. - - 96. E r i c h M e y e r nnd H e i n e c k e , Dtsch. Arch. f. klin. Med. Bd. 88, S. 435. - - 97. M i t c h e l l und S c h m i d t , Journ. of biol. Chem. 1926,

Uber die Wirkung yon Blut und Eisen bei der Aderlaf~anKmie des Hundes. 303

Bd. 70, S. 4711 - - 98. M o r a w i t z , Arch. f. naturwiss, ivied. 1908, Bd. 177. - - 99. D e r s e l b e ~ Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1909, Bd. 60, S. 298. - - 100. D e r s e l b e , Beitr. z. chem. Physiol. 1906, S. 153. - - 101. D e r s e l b e , Ebenda S. 153. - - 102. D e r s e l b e , Arch. f. kliu. ivied. 1908, Bd. 92, S. 375. - - 103. D e r s e l b e , Ergebn. d. inn. ~Ied. u. Kindcrheilk. 1913, Bd. 11, S. 277 bis 323. - - 104. D e r s e l b e , l~[ed. Klinik 1924, S. 1403 u. 1437. - - 105. ) [ o r a - w i t z und I t a m i , Dtsch. Arch. f. klin. Med. 1910, Bd. 100, S. 191. - - 106. Mo- r a w i t z 1 Ergebn. d. inn. ivied, u. Kinderheilk. 1913, Bd. 11~ S. 311. - - 107. ~[o- r a w i t z , N o n n e n b r u c h und O p p e n h e i m e r , ttandb, d. Biochem. 2. Anti., 1925, Bd. 8, S. 306. - - 108. M o r a w i t z und P r a t t , MIUnch. reed. Wochenschr. 1908, Mr. 35. - - 109. MIorawi tz und R e h n , Dtsch. Arch. f. klin. Med. 1908, Bd. 921 S. 109. - - 110. M o r a w i t z und R S h m e r , Ebenda Bd. 94, S. 529. - - 111. ~ I o r a w i t z und S i e b e c k , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1908, Bd. 59, S. 364. - - 112. M u s s e r , Arch. of internal reed. 19211 Bd. 28, 57r. 5, S. 638--648.

- - 113. F t . M i i l l e r , Zentralbl. f. inn. Med. 1901, S. 26. - - 114. D e r s e l b e , �9 Virchows Arch. f. pathol. Anat. u. Physiol. 1901, Bd. 164. - - 115. D e r s e l b e , Dtsch. med. Wochenschr. 19001 S. 830; Virchows Arch. f. pathol. Anat. u. Physiol. 1901, Bd. 164, S. 436. - - 116. ~ i s c h i u r a ~ Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1924, Bd. 102, S. 320. - - 117. ~ [ o n n e n b r u c h , Verhandl. d. dtsch. Ges. f. inn. ivied. 1920, Bd. 332. - - 118. Q u a r r i e und D a v i s , Americ. journ, of physiol. 1920, Bd. 51, S. 257. - -119 . Q u i n c k e , Dtsch. Arch. f. klin. Med. 1877, Bd. 20, S. 1 u. 5; 1880, Bd. 25, S. 567, 578ff.; Bd. 27, S. 1 9 3 . - 120. R i t z , Fol. haematol. 1907, Bd. 8, S. 186. - - 121. D e r s e l b e , Internat. Zentralorgan f. Blnt- u. Serumforseh. 1909, Bd. 8.

- - 122. R o b e r t s o n , Journ. of biol. chem. 1915: S. 233. - - 123. R o b s c h e i t , Ebenda 1920, Bd. 41, S. 209. - - 124. R o b s c h e i t : R o b b i n s und W h i p p l e , Americ. journ, of physiol. 1925, Bd. 72, Mr. 3, S. 408--418. - - 125. D e r s e l b e , Ebenda Bd. 72, I~r. 3, S. 431--435. - - 126. D e r s e l b e , Ebenda 1927, Bd. 79, S. 271 bis 279. - - 127. D e r s e l b e , Ebenda 1927, Bd. 80, S. 76. - - 128. D e r s e l b e , Journ. of biol. chem. 1920: Bd. 41, S. 209. - - 129. R o s e n o w , Klin. Wochenschr. 19271 Bd. 6, S. 1560--1562. - - 130. R o s e n k r a n t z , Biochem. Zeitschr. 1927, Bd. 185, S. 320. - - 131. S c h i r o k a u e r , Zeitschr. f. klin. Med. 19081 tld. 68, S. 303. - - 132. S c h m i e d e b e r g ~ Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1894, Bd. 33, S. 101 u. 106. - - 133. M. B. S c h m i d t , Verhandl. d. dtsch, pathol. Ges. 15. Tg. 1912, t~d. 91. - - 134. D e r s e l b e , Virchows Arch. f. pathol. Anat. u. Physiol. 1889~ Bd. 115, S. 297. - - 135. D e r s e l b e , Sitzungsber. d. physik.-med. Ges. in Wiirz- burg 1913. - - 136. D e r s e l b e , Zcntralbl. f. allg. Pathol. n. pathol. Anat. 1915, Bd. 25, S. 398. - - 137. D e r s c l b e , Verhandl d. dtsch, pathol. Ges. 17. Tff. 1914, Bd. 156. - - 138. D e r s e l b e , Zentralbl. f. allg. Pathol. u. pathol. Anat. i912, Bd. 23. - - 139. S c o t t , Journ. of biol. chem. 1923, Bd. 15, S. 157; Bd. 17, S. 166; 1924, Bd. 18, S. 347. - - 140. S e i d e l l I Public health reports. U. S. Public health service 1916, Mr. 326, S. 364. - - 141. S c y d e r h e l m , Dtsch. recd. Wochenschr. 1925, S. 359. - - 142. S e y d e r h e l m und L a m p e , Ergebn. d. inn. Mad. u. Kinderhcilk. 1927, .Bd. 27, S. 245. - - 143. S k o n i k o f f , Dtsch. Arch. f. klin. ivied. Bd. 51, S. 251. - - 144. S m i t h , B e l t h und W h i p p l e , Americ. journ, of physiol. 1920, Bd. 52; 54. - - 145. S t a r k e n s t e i n , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1926, Bd. 118, S. 131. - - 146. D e r s e l b e l Ebenda 1928: Bd. 127, S. 102. - - 147. S u s t s c h o w a , Virchows Arch. f. pathol. Anat. u. Physiol., Physiol. Abt. 1910. - - 148. T a r t a k o w s k i , Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol. Bd. 100, Hft. 11/12, S. 586. - - 149. D e r s e l b e , Ebenda 1904, Bd. 101, S. 423. - - 150. F. V e r z a r , Verhandl. d. dtsch, physiolog.

30g XVIII. GEORG STINGER,

Ges., 10. Tg., zitiert nach R o n a , Bd. 42, tilt. 5/6. - - 151. V e r z a r und K o k a s , Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol. Bd. 206, Hft. 6. - - 152. V e r z a r und Zih , Klin. Wochenschr. 1928, S. 1031. - - 153. W a r b u r g , Pfltigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1914, Bd. 155, S. 558. - - 154. W h i p p l e und S p e e d , Amerie. journ, of physiol. 1920, Bd. 53, S, 263. - - 155. D i e s e l b e n , Ebenda 1926, Bd. 76, Nr. 3, S. 685--692. - - 156. D i e s e l b e n , Ebenda S. 708--71t. - - 157. D ie - s e l b e n , Ebenda S. 6 9 3 - - 7 0 7 . - 158. D i e s e l b e u , Arch. of internal reed. 1921, Bd. 27, S. 591. - - 159. W h i p p l e und C o o k e , Journ. of exp. reed. 1917, Bd. 25, S. 461. - - 160. D i e s e l b e n , Prec. of the see. f. exp. biol. a. reed. 1916, Bd. 14, Hft. 2, S. 45. - - 161. D i e s e l b e n , Journ. of exp. reed. 1916, Bd. 25, Hft. 3, S. 461 u. 479. - - 182. W h i p p l e und G o o d p a s t u r e , Americ. journ, of physiol. 1914, Bd. 33, S. 50 u. 70. - - 163. W h i p p l e und H o o p e r , Ebenda 1917, Bd. 42, S. 256. - - 164. ] 3 i e s e l b e n , Ebenda Bd. 43, S. 258 u. 290. - - 165. W h i p p l e , H o o p e r und R o b s cho i r , Ebenda 1920, Bd. 53, S. 151. - - 166. D i e s e l b e n , Ebenda S. 263. - - 167. W h i p p l e , R o b s e h e i t und R o b b i n s , Ebenda 1925, Bd. 72, Nr. 3, S. 395 his 407. - - 168. D i e s e l b e n , Ebenda S. 419--430. - - 169. D i e s e l h e n , Ebenda 1927, Bd. 79, Nr. 2, S. 260--270. - - 170. D i e s e l b e n , Ebenda S. 280--288. - - 171. D i e s e l b e n , Ebenda 1920, Bd. 51, 8. 205ff. - - 172. D i e s e l b e n , Prec. of the see. f. exp. biol. a. reed. 1924, Bd. 21, Nr. 8, S. 554--558. - - 173. D i e s e l b e n , Americ..journ. of physiol. 1926, Bd. 78, Nr. 3, S. 675--682. - - 173a. D i e s e l b e n , Ebenda 1927, Bd. 80, S. 391. - - 174. W h i p p l e , R o d e n b a u g h und K i l g o r e , Journ. of exp. reed. 1916, Bd. 23, ttft. 1, S. 123--136. - - 175. W h i p p l e , S m i t h und B e l t , Americ. journ, of physiol. 1920, Bd. 52, S. 72. - - 176. W h i p p l e und C o o k e , Journ. of exp. reed. 1917, Bd. 25, S. 461. - -177. W h i p p l e , S t o n e und B e r n s t e i n , Ebenda 1913, Bd. 17, S. 286. - - 178. W h i p p l e , v a n S l y k e und D o n a l d , Ebenda 1918, Bd. 28, Hft. 2, S. 213. - - 179. W h i p p l e und S p e e d , Ebenda 1915, Bd. 21, Hft. 3, S. 203--213. - - 180. W i e e h o w s k i , Dtsch. reed. Wochenschr. 1928. - - 181. W i l l i a m s o n und E t s , Arch. of internal med. 1925, Bd. 36, S. 333. - - 182. W e l t e r , Bioehem. Zeitschr. 1910, Bd. 24, S. 108 u. 125. - - 183. W e l t e r i n g , Hoppe-Seylers Zeitsehr. f. physiol. Chem. 1895, Bd. 21, S. 186. - - 184. Zih , Pfliigers Arch. f. d. ges. Physiol. 1928, Bd. 218, S. 738. - - 185. K e p i n o w , Biochem. Zeitschr. 1911, Bd. 30, S. 160. - - 186. W h i p p l e , Pe i f fh t e l und C l a r e , Johns Hopkins hosp. bull. 1913, S. 343.