X I I I .

Aus dem Pharmakologisehen Inst i tut der Universiti~t Berlin.

Uber zwei Gifte der Adrenalingruppe (p-Oxyphenyl~thanolmethylamin und sein Keton).

Von

Dr. O. E h r i s m a n n und Priv.-Doz. G. lYlaloff

(Mit 4 Abbildungen und 4 Kurven)

(Eingegangen am 30. VII. 1928.)

Durch die vortiegende Literatur - - insbesondere die Untersuchungen yon B a r g e r und D ale 1) __ sind wit tiber eine Reihe yon dem Adrenalin nahestehenden KSrpern 2) bereits recht gut orientiert. Die im folgenden geschilderten Versuche mSchten einen Beitrag zur Kenntnis dieser Gruppe yon Giften liefern, und zwar handelt es sich um zwei pharma- kologiseh bisher ~oeh ~ieht untersuchte Verbindm~gen, deren chemische Synthese yon Dr. I t . L e g e r l o t z ausgearbeitet wurde. Das erste der beiden Pri~parate a) unterscheidet sich vom Adrenalin durc5 das Fehlen der zur Seitenkette in Metasteltung stehenden phenolischen OH-Gruppe (----)>ParakSrper(,), Handelsname: Sympatol). Das an@re stellt das um ein H-Atom i~rmere Keton des letzteren dar.

1) Barger und Dale, Journ. of Phys. 1910--11, Bd. 41, S. 19. Sowie neaer- dings: S. Loewe~ Ztschr. f. gesamte exp. Med. 1927, Bd. 36~ S. 271 (s. dort Lite- ratur).

2) Zusammenfassende Darstellung s. bei M. Guggenheim, Die biogenen Amine. Berlin 1924, S. 267ff. and bei P. T r e n d e l e n b u r g in Heffters Hand- bach 1924, Bd. 2, S. 1130 ft. (s. dort weitere Literatur).

3) Vgl. Dtsch. reed. Wochenschr. 19277 Hr. 30. W~hrend wit mit der vorlie- genden Untersuchung besch~iftigt waren~ erschien fiber diese im Handel unter dem Namen ~Sympatol<< befindliche Substanz eine Arbeit you F. Lasch, Arch. f. exper. Pathol. u. Pharmakol. 1927~ Bd. 124~ S. 231ff.

Uber zwei Gifte der Adrenalingruppe usw. 173

/HC(OH)--CH21qH �9 CH (1) C6 H ~ O H (3)

- - o H (4) Adrenalin

H4+/HC (OH)-- CH 2 �9 I~HCH 3 (1) Co \

o[~ (4) p-Oxyphenyl~thanolmethylamin

/HCO--CH2b~H CH 3 (1) C6 H4~O H

Keton desselben.

Zur chemischen Charakterisierung der beiden Pr~parate seien ihre Sehmelzpunkte angeffihrt:

p-Oxyphenyl~thanolmethylamin, Base: 184w185 ~ salzsaures Salz: 151--.152 ~ Keton, Base: 148--149 ~ salzsaures Salz: 240 241%

L~sungen der salzsauren Salze in Wasser geben mit Eisenehlorid Violettf~rbung (Phenolreaktion); naeh Zusatz yon n/10 JodlSsung (danaeh n/10 Natriumthiosulfat) bleiben sie farblos 1).

Von Bedeutung ist die im Vergleieh zum Adrenalin sehwerere Oxydierbarkeit des ParakSrpers, die eine langere Haltbarkeit seiner LSsungen - - aueh am Lieht - - und gr6Bere Widerstandsf~higkeit gegen- fiber der Einwirkung des Sauerstoffs der Luft mit sieh bringt. Aueh dutch l~ngeres Koehen werden die LSsungen nieht ver~ndert, wie bereits mitgeteilt wurde (Dtseh. reed. Woehensehr. a. a. 0.).

Der ParakSrper ist, wie zu erwarten war, pharmakologiseh dem Adrenalin guBerst ghnlieh, jedoeh vM sehwgeher wirksam. Sein Keton 2) zeigt demgegeniiber nieht einfaeh eine noch weitere Abnahme der Wirk- samkeit, sondern beeinflu6t in maneher ttinsieht die Organe direkt ent- gegengesetzt. Eine kurze vergleiehende Gegenfiberstellung mag dies zeigen.

I. Hreislaufsorgane. A, Herz,

Am isolierten Frosehherzen naeh S t r aub verursaeht der Para- kSrper in kleinen Desert (bis etwa 0,1:10,0 Frosehringer) Steigerung, in groBen Desert Abnahme yon HubhShe und Frequenz, sehlieBtieh diastolisehen Stillstand. Das Keton zeigt die Zunahme der ttubhShe in kMnen Dosen nicht, wirkt jedoch sonst ebenso.

1) Vgl. auch die bTovokainreaktion: H. Langccker, Arch. f. exp. PathoL u. Pharmakol. 1928, Bd. 129, S. 202.

2) Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol., im Druck.

174 XIII. O. EHRISMANX und G. MALOFF.

Auch am iso!ierten Katzenherzen beobachtet man bei Durch- spiilung yon LSsungen des ParakSrpers (z. B. 1 : 500 TyrodelSsung) eine Abnahme der Frequenz sowie der HubhShe.

B. B l u t d r u c k .

Der Blutdruck des Kaninchens (Urethan-~thernarkose, beiderseits Vagusdurchschneidung) wird durch intravenSse Injektion des Para- kSrpers gesteigert, ebenso der der Katze naeh Dezerebrierung oder Halsmarkdurchschneidung (kiinstliche Atmung). Dabei ist das Pri~- parat - - wie eine grS~ere Versuchsserie an 24 Kaninehen ergab - - in

Abb. 1. Katze. Blutdrucksteigerung nach intraveniiser Injektion yon 2 mg p-Oxyphenyl~thanolmethylamin. Unterste Linie: Zeit in 30 Sekunden.

sehr schwachen Konzentrationen etwa 50real und noch weniger wirksam als Adrenalin; vergleicht man die Wirkung steigender Mengen des Pr~parates mit solchen yon Adrenalin, so sieht man, da~ die ttShe des Blutdruckanstieges bei beiden Substanzen einander nicht proprtional verl~uft. Submaximale und maximale Blutdrucksteigerung erhi~lt man mit dem ParakSrper erst, wenn man die injizierte I)osis auf das 200fache des Adrenalins erhSht. Eine analoge Abnahme der relativen Wirksam- keit ergaben die Versuehe am isolierten Kaninchenohr (vgl. unten). Intraarterielle Applikation ruft (wie beim Adrenalin) geringere Blut- drucksteigerung hervor als intraven6se 1). Im Gegensatz dazu konnten wit mit dem Keton auch nach sehr grol~en Dosen (his zu 0,2 g intra-

1) Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol, im Druck.

Uber zwei Gifte der Adrenalingruppe usw. 175

venSs) keinen Ans~ieg des Blutdruekes beobaehten, v~elmehr wird der- selbe bei der angegebenen Versuchsanordnung regelm~$ig in geringem Grad erniedrigt.

Vergiftet man das Versuehstier mit steigenden Mengen yon Er- gotamin (Gynergen), so zeigt zwar die Blutdrueksteigerung nach In- jektion des ParakSrpers nur geringe Werte oder verschwindet ganz (Kaninehen), jedoch kann eine Umkehr - - analog dem Adrenalin bei Katzen nieht beobachtet werden.

Abb. 2. Kaninehen. Blutdrucksenkun~ nach intravenSser Injektion von 3 mg Keton. Unterste Linie: ~Zeit in 10 Sekunden.

i

c . ~ e f ~ e .

1. Kanincihenohr.

Am isolierten Kaninchenohr naeh P i s e m s k y verengert p-Oxy- phenyliithanolmethylamin die Gefii~e.

Die Konzentration der die Tyrod~ fliissigkeit, die in unseren Versuehen Praparat hindurchgeleitet wurde, b~ Bei letzterer Konzentration erhhlt m; nahme der Tropfenzahl aus dem P: z.B. 1: 25000, kSnnen eine Veren~

Im Vergleieh zum Adrenalin Prhparat geprilft) etwa 100real oder n Qualitativ ist das Wirkungsbild b~

salze enthaltenden Durchspiilungs- jeweils 10 Minuten lang dureh das trug 1 : 10000 bis ! : 5 ~illionen. ~n nieht mehr regelmi~$ig eine Ab- �9 ~parat. Starke Konzentrationen, erung bis zu 100 ~o hervorrufen. Tirkt der ParakSrper (am selben 3ch schwaeher vasokonstriktorisch. ider Substanzen jedoeh aueh in

176 XIII. 0. EHRISMAI'~Iq und G, M~LO~.

Einzelheiten (raseher Eintritt der Verengerung, Abnahme der maximMen Kontraktion bei fortlaufender Durchsptilung) genau gleich.

Im Verlauf der 14 yon uns durchgeftihrten Versuche beobachteten wir - - wie bereits oben erwiihnt --, dab die tialtbarkeit der LSsungen unseres Priiparates auch bei lfi.ngerem Stehen bei Zimmertemperatur und ohne Schutz vor LiGht nicht nachliiBt. Wiederholt man 2--3 Tage nach der Herstellung die Versuche, so erhi~lt man stets dieselben Ergeb- nisse. Das gleiche gilt ftir schwach alkalische LSsungen (nach Zusatz yon 57aeHPO~, p~ 8,3). Eine Verfiirbung derselben - - wie beim Adre- nalin - - tritt nicht auf.

20

Ca

Kurve 1.

p ~ p I l I I [ I I ~ x ~ v v . - - i r gO aO go '33 so 70 8o go 763 778 ~'85

Z e # +'n Min.

Wirkung yon p-Oxyphenyliithanolmethylamin auf die Gefiil3e des Kanizlehenohrs in verschiedenen Konzentrationen (Para = p-OxyphenylEthanol-

methylamin).

Um die zum Vergleich mit dem Adrenalin wichtige Frage zu unter- suchen, ob der ParakSrper im Gewebe auch nach Aufh(~ren der Durch- sptilung zurtickgehalten wirdl), stellten wir im Anschlul~ an Schka- wera u) und Maloff a) einige Versuche mit Zusatz yon Coffein an, die zu folgendem Ergebnis fiihrten: durchstrSmt man starke Konzentra- tionen yon >>Sympatol(~ 1:25000 bis 1:100000 mit Coffein 1:1000 (Coffeinum purissimum Merck) kombiniert gleichzeitig, so erhiilt man Bin Wirkungsbild, das vollkommen dem yore Adrenalin her bekannten

1) Ch. P a k , Arch. f. exp. Pathol. u. Pharmakol. 1925, Bd. 111, S. 42. 2) G, L. S c h k a w c r a und B. S. S c n t j u r i n , Zcitschr. f. d . ges. exp. Med.

1925, Bd. 44, S. 692. 3) G. Malof f : ]~ed. obosr, bHsh. Pow. 1927, Nr. 1--2 (russisch).

Uber zwei Gifte der Adrenalingruppe usw. 177

entspricht. Zuerst tfitt Verengerung der Gefa$e, dann Riickkehr zum Ausgangspunkt oder Erweiterung auf. Ersetzt man nach 15 ~Iinuten langem DurchstrSmen diese LSsung nunmehr dutch normale Tyrode, fliissigkeit, so beobaehtet man erneut eine Verengerung der Gefal~e, die lange Zeit andauert.

Wahrend in den bisher mitgeteilten Versuchen am Kaninchenohr qualitativ vollkommene lJ-bereinstimmung mit dem Adrenalin zu beob- achten war, ist schliel~lieh noch zu erwahnen, daf~ wir in einigen Ver- suchen mit sehr starken Konzentrationen (1 : 50 bis 1 : 150) keine Ver-

70

60

~50~

k~ 30l-

70 20 30 q.O r 33 708 7r r 738 t58 Zeit /n M/n,

Kurve 2. Wirkung yon p-Oxyphenyl~thanolmethylamin (= Sympatol) A- Coffein auf die Gef~e des Kaninchenohrs.

engerung beobachten konnten. Wenn man nach diesen nunmehr schwa- chere, jedoch s0nst sehr wirksame Verdiinnungen (z. B. 1 : 25000) ein- wirken l~$t, so tritt jetzt nur eine ganz kurz dauernde Kontraktion Bin, oder diese bleibt v511ig ans. Adrenalin ist jedoch aueh zu dieser Zeit noeh wirksam.

Das K e t o n ruff an den Ohrgefal]en des Kaninchens in Verdiin- nungen 1 : ]000 bis 1 : 1 Million keinerlei Veranderungen hervor.

2. F roseh lunge .

Die Reaktion der Frosehlungengefate gegeniiber unseren Pr~paraten zu untersuehen, sehien tins deshalb wertvoll zu sein, well die Innervation der Xaltbliiterlunge bekanntlieh charakteristisehe Besonderheiten auf-

Arch iv s exper iment . Pa th . u. Pha rmako l . Bd. 136, 12

178 XIII. 0. EHRIS~IAN:N und G-. 3iALOFF.

weis t , Nervenreizversuche 1) sprechell dafiir, da~ die Vasodilatatoren der Lunge sympathischen Ursprunges sind. Hiermit fiberein stimmen die Befunde yon Krawkowe) , Be re s in 3) und P e t r o w s k y 4 ) , die fan@n, dal3 die Gef~$e tier isolierten Kiemen, sowie die Froschlungen, dutch A d r e n a l i n - - im Gegensatz zu den meisten anderen Gef~- gebieten - - erweitert werden, l~un ]iegen aber Versuche yon Car l son und L u c k h a r d t 5) vor, nach denen Adrenalin anch an den Gef~f~en der Frosehlunge verengernd wirken soll. Es ist mOglieh (besonders naeh den Ergebnissen yon L. Adler6)), dal~ diese Divergenz dureh Ver- sehiedenheiten in tier Dosierung zu erklaren ist. Fiir uns bestand jedoeh zun~chst die Aufgabe, zu prtifen, wie die mit der yon uns angewandten Yethode isolierten Pr~parate gegeniiber Adrenalin reagierten.

Das Ergebnis dieser Versuche sei kurz vorweggenommen: Adrenalin fief meistens einen verst~rkten Abflu~ der Durehspiilungsfliissigkeit hervor. Zuerst tr i t t manehmal eine voriibergehende, ganz kurze Ver- engerung auf, die jedoch hhufig schon im Verlauf von 1 Minute wieder abgeklungen ist, so dal~ sie auf der Kurve gar nieht zum Ausdruek kommt, l~un sei fiber die Methode selbst (nach Pet rowskyV)) kurz folgendes angefiihrt:

Zur Vorbereitung pr~pariert man sorgf~iltig die grol~en GefiiB- stiimme s) frei und ligiert in situ die Aorta derjenigen Seite, deren Lunge man untersuchen will, vor sowie hinter dem Abgang des Areus pulmo- cutaaeus, auBerdem die betreffende Arteria eutanea und die Aorta der anderen Seite an ihrer Wurzel. l~unmehr durchselineidet man die ab- gebundenen Gef~13e peripher yon den Ligaturstellen und nimmt Herz, Lung6n und Leber aus dem KSrper heraus; letztere wird abgebunden und entfernt.

Die EinfluBkaniile fiihrt man dureh den Areus pulmoeutaneus in die Arteria pulmonalis. Da die erwiihnten Ligaturen das System all-

1) E. Schilf, Das autonome Nervensystem. 1926. : 2) W. J. Beresin, Russky Wratsch. 1914~ Nr. 9 (Kaninchenlunge) russiseh. 3) M. P. Krawkow, Ebenda 1913, Nr. 13 (Froschkiemen) russisch. 4) W. W. Petrowsky, Journ. exp. Biol. u. Med. 1926, Nr. 6 (Froschlunge)

russiseh. 5) A. J. Carlson and A. B. Luckhardt , Amerik. Journ. of Physiol. 1921,

Bd. 56, S. 72. 6) L. Adler, Arch. f. exp. Phathol. u. Pharmakol. 1921, Bd. 91~ S. 81. 7) W. W. Petrowsky~ Journ. exp. Biol. u. Med. 1926, Nr. 6 (russiseh) und

J. P. Fedotoff , Ebenda 1926, Nr. 7 (russisch); ferner: G. Maloff~ Med. Obosr. Nischn. Powolscllja i926~ Nr. 1/2 (russisch).

8) Vgl. A. Eeker und R. Wiedersheim~ Anatomie des Frosehes, 2. Aufl. yon E. Gaupp.�9 1899~ 2. Abteilung, S. 285.

{}bet" zwei Gifte der Adrenalingrnppe usw. 179

seitig absehlieBen, ist es jetzt leieht zu sehen, wie beim Durehspiilen mit RingerlSsung aus einer Spritze die Gef~tBe tier Lunge sich fiillen und d-as Atrium prall anschwillt. Dies erleiehtert die nunmehrige Einfiihrung der AbfluBkaniile in den Vorhof (oder - - was sehwieriger i s t - - in die Vena pulmonalis), die man vornimmt, naehdem aueh noeh die andere Lunge abgebunden ist.

Bei Durehsptilung soleher Prgparate mit gef~tBerweiternden Giften, wie Adrenalin, kann man sehon bei einfaeher Beobaehtung sehen, dab

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Zei! /n Min,

Kurve 3. Wirkung yon Keton, p-Oxyphenyl~tthanolmethylamin und Adrenalin an der isolierten Frosehlunge.

die Lungen an Volumen zunehmen, wahrend bei Verengerung (z. B. nach Cholin) ihre Oberfl~tche sich runzelt.

Die Tropfenzahl zeigt bisweilen spontane Schwankungen, die man jedoch dutch ihr geringes AusmaB leicht yon Giftwirkungen unter- scheiden kann.

Unsere mit dieser Methode erhaltenen Befunde sind folgende: Die beiden von uns untersuchten Gifte wirken erweiternd auf die Gef~tBe (s. die beiden Kurven). Manchmal verengert p-Oxyphenyl~thanol- methylamin zuerst voriibergehend (vgl. oben Adrenalin), jedoeh tritt aueh dann bei langerer Durehspiilung Erweiterung auf.

12"

180 XlII. 0. EHRISi~ANN und G. MALOVr.

3. FroschgefaBpri~para t .

Am Froschgefi~l]pr~parat nach L ~ w e n - T r e n d e l e n b u r g ver- mindert der ParakSrper die ausstrSmende Fliissigkeitsmenge, jedoch erst bei Konzentrationen, die mindestens etwa 100real sti~rker sind als die des Adrenalins (fiir dasselbe Pr/iparat); das Keton ist ebenfalls im- stande, in Konzentrationen, die etwa das 600--1000fache des Adrenalins betragen, die Gef~i~e der Froschextremit~ten zu vere~gern.

4. F rosch lebe r .

~hnlich wie gegeniiber Adrenalin reagieren auch gegeniiber p-0xy- phenyl~thanolmethylamin die Gefi~l~e der isolierten Froschleber (Rana

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I i [ I I l I v ~ i 10 lO 27 37 56 6G IV3 i53 163 ~/72

Ze// in Min.

Kurve 4. Wirkung des p-0xyphenyl~ithanolmethylamin auf die Gef~l~e der isolierten Froschleber (Para -~ p-0xyphenyl~ithanolmethylamin).

temporaria) sehr variabel. LSsungen yon 1 : 100000 his 1 : 500000 riefen meist Verengerung hervor; in einzelnen F/illen wurde jedoch auch geringe Erweiterung beobachtet.

Das Ke ton verursachte in Konzentratiollen 1:1000 bis 1:10000 entweder Erweiterung oder es war wirkungslos.

Uber zwei Gifte der Adrenalingruppe usw. 181

5. Versuche an den Xorona rge fgSen des i so l i e r t en K a t z e n h e r z e n s .

In acht Yersuchen priiften wir die Wirkung des p-Oxyphenyl- athanolmethylamin auf die Koronargefi~l~e des iso]ierten Katzenherzens. Als 3Ia~ der Gefiil]weite galt die relative Menge der einstriimenden Fltissigkeit in tier Versuehsanordnung naeh Atz ler und F rank l ) .

Bei Verwendung yon LSsungen 1:1000 Tyro@ und sehwi~cher konnten wit hie einen Einflul~ auf die Koronargefa~e beobachten. Bei Durehspiilung yon LOsungen 1:500 trat manchmal Erweiterung auf,

�9 jedoch wur@ dann stets gleichzeitig starke Abnahme der Frequenz und der ttubh5he beobachtet.

II. Isol ierter Darm und isol ierter Uterus.

Am isolierten Diinndarm des Kaninehens, des Meersehweinehens und der Katze vermindert der 1)arakSrper - - wie Adrenalin - - Kontraktionen und Tonus (Dosierung wie bei Laseh).

Abb. 3a. Kaninchendiinndarm. 1 ccm Keton 1:100, zugesetzt zu 40,0 ccm.

Dieselben Verh~ltnisse zeigt das Keton, jedoch nut in hohen Kon- zentrationen (z. B. 5 ecru einer LSsung 1 : 100, zugesetzt zu einer Gesamt- menge yon etwa 30 ecru Tyro@). In starken Verdiinnungen wirkt das Keton direkt entgegengesetzt: die GrSl~e der allerdings manchmal etwas verlangsamten t)endelbewegungen wird versti~rkt, der Tonus steigt etwas an. Zwischen der ii~hmenden Wirkung des ParakSrpers (sowie

1) Atzler und Frank: Pfliigers Arch. 1920~ Bd. 181. -- Weitere Literatur siehe auch bei 0. Ehrismann und W. E. Engelhardt: Arch. f. exp. Pathol. u. Pharm~kol. im Druck.

182 Xlll. O. EHRIS~L~NN und G. MALOF~ ~.

der des Adrenulins) und diesem erregenden EinfluB kleiner Nengen Ketons besteht ein direkter Antagonismus, in dem jene dureh cliesen beseitigt wird und umgekehrt - - ein Befund, der far einen versehiedenen Angriffspunkt beider Wirkungen sprieht und wohl kaum dureh dell

Abb. 3b. K a n i n c h e n d t i n n d g r m . 5 ecru Ketoa 1: 100, zugesetzt zu 40,0 ccmo

Abb. 4. K a n i n c h e n d t i n n d a r m . ParakSrper 1 ccm 1 : 100, Keton 1 ecru 1 : 100.

Ubergang ,con Erregung in L~hmung desselben Zellbestandteiles erkl~rt werden k~nn.

An einer Reihe isolierter Uteri (R~tten, Xatzen, Xaninehen, h{eer- sehweinehen) wirkten der ParakSrper sowie sein Keton stets dem Adre- nalin gMehsinnig, sei es, dag sie Erregung (gravider Katzenuterus) oder Lahmung (infantiler tlattenuterus) hervorriefen.

Uber zwei Gifte der Adreaalingruppe usw. 183

HI. Blutzueker.

Der Blutzucker des niie.hternen Kaninehens wird dureh beide Sub- stanzen erhSht (fiir den ParakSrper vgl. aueh L as c h!). Fiir das Xeton sei folgendes Beispiel angefiihrt: 2 kg sehweres Kaninchen erhiilt morgens 10h 15' 5 ccm einer LOsung Keton 0,1:10,0 subkutan; vor dem Ver- suche betrug der Blutzucker (nach t t a g e d o r n- J e n s e n) 0,084 ~o, naeh i Stunde 0,164~o, naeh 2 Stunden 0,100%, nach 4 Stunden 0,083%.

Glykosurie k0nnten wit in unseren Versuehen nicht beobachten. In einigen u an gesunden Erwachsenen mit Sympatol bis

75 mg subkutan konnte keine deutliehe Steigerung des Blutzuckers (ebensowenig wie des Blutdruckes) beobaehtet werden. Perorale Ver- abreichung war stets wirkungslos.

tV. Weitere Versuche am Froseh. T~dliche Dosis.

Am isolierten Froschauge ruft der ParakSrper starke ]~ydriasis hervor, wobei der Vergleich der Wirkungsstgrke gegentiber Adrenalin - - ghnlich wie am Blutdruck - - ein Verhgltnis yon etwa 50:1 ergibt. Aueh Keton wirkt Stark mydriatiseh (maximale ~ydriasis des Froseh- auges in LSsungen yon 0,001:10,0 Ringer),

Den fiir Adrenalin eharakteristisehen Farbweehsel (Zusammen- ziehung der Chromatophoren der Froschhaut) beobachtet man mit dem ParakSrper bei Injektion yon z. B. 0,5 ecru einer LSsung 1 : 50,0 in den Brustlymphsack. Aueh hier bestehen grof~e Schwankungen der indi- viduellen Empfindliehkeit. Bei noeh grSl~eren igengen tritt alsbald all- gemeine Lghmung und Ted des Tieres ein.

Die Dosis letalis des ParakSrpers betrggt bei weiSen lggusen etwa 1,5--1,6 mg/g (Ergebnis aus 30 Einzelversuehen), subkutane Injektion, die des Ketons e twa 1,0--1,5 mg/g. Die ante Exitum'zu beobachtenden Symptome sind bei beiden Substanzen im wesentliehen die gleiehen wie bei Adrenalin (toniseh-klonisehe Xriimpfe, besehleunigte Atmung, blau- rote Verfiirbung der Sehleimhaute, Exophthalmus usw.).

Vergleichen wit die oben mitgeteilten Befunde mit den bekannten Wirkungen des Adrenalins, so sehen wir die grol~e ithnliehkeit des p-Oxyphenylathanolmethylamins mit dem tt0rmon. Bemerkenswerte Untersehiede sind - - au6er der wesentlieh geringeren Wirkungsstgrke des Prgparates - - vor allem das Fehlen der Ergotaminumkehr, sowie der Befund, da6 sehr grol~e Dosen die Gefal~e des isolierten Organes (Kaninehenohr) - - im Gegensatz zu kleinen und mittelstarken - - kaum verengern, sowie eine nur relativ geringe Blutdrucksteigerung hervor- rufen.

184 XIII. 0. EHRISM.~Z~ und G. )IALoF~ ~.

Im Gegensatz zu p-Oxyphenyl~thanolmethylamin ist sein Keton keine rein sympathomimetisehe Substanz. Chemisch entspricht ihm das Keton des Adrenalins, das Adrenalon. Aueh unser Keton ruff - - wie jene~) - - zuerst eine geringe Blutdrueksenkung hervor, jedoeh konnte - - selbst bei den grS~eren (oben angefiihrten) Dosen - - im Gegensatz dazu hie eine Steigerung desselben beobaehtet werden. Ebenso weist die erregende Wirkung am isolierten Dtinndarm bei kleinen Dosen auf einen andersartigen Wirkungsmechanismus bin.

In unsere bisherigen Kenntnisse tiber die Bedeutung der chemischen Konfignration ftir die pharmakologisehe Wirkung adrenalini~hnlicher Stoffe (vgl. insbesondere die Arbeit yon Barge r und Dale) ftigen sieh die mitgeteilten Ergebnisse zwanglos ein. Die weitere Aufgabe syste- matischen Vergleiehes der physikaliseh-ehemisehen Eigensehaften (wie Adsorbierbarkeite), Einflul~ auf die Oberflliehenspannung, LSsliehkeit usw.) dieser Gruppe yon Giften mit der Intensitiit und Art ihrer physiolo- gischen Wirksamkeit dtirfte erst dann gelSst werden kSnnen, wenn weitere Einzeluntersuchungen (auch an anderen, bisher noeh nieht aus- reiehend durchgeprifften KSrpern) vorliegen.

Z u s a m m e n f a s s u n g .

1. p-0xyphenyl/ithanolmethylamin ist in seinen physiologischen Wirkungen dem Adrenalin sehr/~hnlich (Blutdruck, Herz, Darm, Uterus HSW.).

2. Das Keton desselben KSrpers wirkt tells wie Adrenalin (Mydriasis, Hyperglyk/~mie), tells dem Adrenalin entgegengesetzt (Blutdrueksen- kung); tells ist die Art seiner Wirkung abh/ingig v o n d e r Dosierung. Am isolierten Darm wirken starke Konzentrationen des Ketons wie Adrenalin, kleine jedoeh dieser Substanz entgegen - - was dafiir spricht, dab das Keton in einem Teil seiner Wirkungen einen vom Adrenalin verschiedenen Angriffspunkt besitzt.

1) T. R. E l l i o t t ~ Journ. ofl~hysiol. 1905~ Bd. 32, S. 401. - - H.D. D a k i n , Ebend~ 1905, Bd. 32, S. 34. - - Vgl. P. T r e n d e l e n b u r g ~ a . a. 0., S. 1291 und B a r g e r and Dale~ a. a. O.

2) u Arch. f. l~athol, u. Pharmakol. im Druck.