Une introduction à la

pharmacodynamie

Un apport à la thérapeutique ?

Pr Jean-Luc Cracowski

Pharmacologie

Faculté de médecine de Grenoble

Qu’est ce que la pharmacodynamie ?

Qu’est ce que la pharmacodynamie ?

pharmakon, médicament,

dynamis, puissance, force

Pharmacodynamics is the study of the

biochemical and physiological effects of

drugs and their mechanism of action

Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics

A quoi sert la pharmacodynamie ?

A quoi sert la pharmacodynamie ?

L’effet d’un médicament va dépendre

• De la spécificité sur un/des récepteurs (s)

• De l’expression tissulaire de ces récepteurs

• De la distribution du médicament

• De la pharmacogénétique

• Des interactions

Comment agit un médicament ?

• Récepteur couplé à une protéine G

• Enzyme transmembranaire

• Enzyme intracellulaire

• Canal ionique

• Recepteur nucléaire

• Cytokines, et récepteurs aux cytokines

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Leucotriènes PGG2

PGH2

LTB4

Cys LT

LTC4, D4 et E4Thromboxane

A2PGF2a

(PGD2)

PGE2

Prostacycline

Phospholipides membranaires

Acide arachidonique

Leucotriènes PGG2

PGH2

LTB4

Cys LT

LTC4, D4 et E4Thromboxane

A2PGF2a

(PGD2)

PGE2

Prostacycline

Préparation du col utérin,

Interruption de grossesse

Alprostadil

Misoprostol

Dinoprostone,

Sulprostone

Géméprost

Dysfonction érectile

Ulcérations gastro-duodénales

Misoprostol Dinoprostone

Cardiopathies congénitales

Tissue distribution of EP subtypes

Sugimoto Y , and Narumiya S J. Biol. Chem 2007

Quels effets indésirables sont

attendus après perfusion

intraveineuse de PGE1 ?

Comment agit un médicament ?

• Récepteur couplé à une protéine G

• Enzyme transmembranaire

• Enzyme intracellulaire

• Canal ionique

• Recepteur nucléaire

• Cytokines, et récepteurs aux cytokines

EC50 et IC50

Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32

Guanylate

cyclase

soluble

NO

GTP GMPc

Relaxation

Inhibiteurs de phospho-

diesterases de type V

Cellule

musculaire

lisse

Phospho-diesterases

de type V

Métabolites

inactifs

Dérivés

nitrés

Stimulteurs et

activateurs de la

guanylate cyclase

soluble

Stasch, J.-P; Circulation; 2011

Comment agit un médicament ?

• Récepteur couplé à une protéine G

• Enzyme transmembranaire

• Enzyme intracellulaire

• Canal ionique

• Recepteur nucléaire

• Cytokines, et récepteurs aux cytokines

L’électrophysiologie

cardiaque

Morita; Lancet 2008; 372: 750–63

Classe IMécanisme d’action

Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics

Blocage des canaux Na+

Lidocaïne

Ib -dissociation rapide

Blocage préférentiel activés

Flécaïnide

Ic-dissociation lente

Blocage préférentiel ouverts

Classe IMécanisme d’action

Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics

Blocage des canaux Na+

Lidocaïne

Ib -dissociation rapide

Blocage préférentiel activés

Flécaïnide

Ic-dissociation lente

Blocage préférentiel ouverts

Classe IMécanisme d’action

Goodman & Gilman’s. The pharmacological basis of therapeutics.

Blocage des canaux Na+

Lidocaïne

Ib -dissociation rapide-> action à l’étage ventriculaire

Flécainide

Ic-dissociation lente-> allongement de la conduction

Comment agit un médicament ?

• Récepteur couplé à une protéine G

• Enzyme transmembranaire

• Enzyme intracellulaire

• Canal ionique

• Recepteur nucléaire

• Cytokines, et récepteurs aux cytokines

Rhen and Cidlowski,

N Engl J Med 2005;353:1711

Comment agit un médicament ?

• Récepteur couplé à une protéine G

• Enzyme transmembranaire

• Enzyme intracellulaire

• Canal ionique

• Recepteur nucléaire

• Cytokines, et récepteurs aux cytokines

Cycle du remodelage osseux

Xu Cao; Nature Medicine 2011

Cycle du remodelage osseux

Xu Cao; Nature Medicine 2011

DENOSUMAB

Scully C, Brooke A. N Engl J Med 2012;367:551-551.

De l’importance de la

pharmacodynamie ?

Quel est le principal effet indésirable des

inhibiteurs de l’HMG-coA reductase ?

Toxicité musculaire et statines

Abd et al., Expert Opin. Drug Saf. (2011) 10(3):373-387

Toxicité musculaire et statines

Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32

Toxicité musculaire et statines

Toxicité musculaire et statines

Taggart,et al, Am J Cardiol ; 87, S1:28–32

Toxicité musculaire et statines

Naci et al, Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;06:390-399

Toxicité musculaire et statines

Naci et al, Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;06:390-399

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Zoungas et al., Clin Pharmacol & Ther (2014); 96, 192–205

Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors

Zoungas et al., Clin Pharmacol & Ther (2014); 96, 192–205

« biomarker »?

« Biological marker » ou

« biomarker »?

Un biomarqueur est …

• “A characteristic that is objectively measured

and evaluated as an indicator of normal

biologic processes, pathogenic processes, or

pharmacologic responses to a therapeutic

intervention”Biomarkers definitions working group: biomarkers and surrogate

endpoints: preferred definitions and conceptual framework.

Clin pharmacol Ther 2001;69:89-95.

• “a disease associated molecular change in body

tissues and fluids”Georges Poste, Nature 2011;469:156.

Les applications des biomarqueurs :

• Diagnostiques

• Indicateurs de pronostic

• Prédiction et quantification de la réponse

thérapeutique :

“Biomarkers can be reliable substitutes for clinical

endpoints, and are termed “surrogate endpoints”

when they meet such requirements.

Poste G., Nature

2011;469:156.

En conclusion

• Connaître précisément le mécanisme d’action

d’un médicament permet d’anticiper ses effets

recherchés ou indésirables

• Mais monitorer cette action impose de disposer

de “surrogate endpoints”

Vous ne savez pas quoi offrir ou

demander pour Noël ?