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Université d’Oran Es-Sénia
Faculté des Sciences
Département de Chimie
MEMOIRE
Présenté par
Amina CHENNI
Pour obtenir le diplôme de
Magister
Spécialité : CChhiimmiiee MMoollééccuullaaiirree :: AAnnaallyyssee,, MMooddéélliissaattiioonn,, SSyynntthhèèssee
Soutenu le 2009 devant la commission d’examen :
Soutenu le 2009 devant la commission d’examen :
Mr. S. HACINI
Pr. Université d’Oran Es-Sénia Président
Mr. S. OULDKADA
Pr. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur
Melle
F. BENACHENHOU
M.C. Université d’Oran Es-Sénia Examinateur
Mme
D. El ABED
Pr. Université d’Oran Es-Sénia Rapporteur
Mr. M. HAMADOUCHE
Dr. Université d’Oran Es-Sénia Co-Rapporteur
ADDITION D’AZIDES ORGANIQUES VARIES
À DES 1-MORPHOLINOCYCLOALCENES
ET À DES -ENAMINOESTERS
Je dédie très sincèrement ce manuscrit de thèse à ma mère,
qui m’a toujours aidée, soutenue et encouragée tout au long de mes études.
Je ne te remercierai jamais assez …
A mon père
A mes frères et sœurs
A toute ma famille
A mes amis(es)
A tous ceux qui me sont chers
Avant- propos
Le travail présenté dans ce mémoire a été réalisé, au Laboratoire de Chimie Fine
du Département de Chimie, de la Faculté des Sciences de L’Université d’Oran Es-
sénia, sous la direction conjointe de Mme D. El Abed et Mr M. Hamadouche.
Je tiens à exprimer ma profonde reconnaissance à Mme El Abed pour m’avoir
initiée à la recherche, pour les conseils judicieux qu’elle m’a prodigués tout au long
de ce travail et de toute la sollicitude dont elle a fait preuve à mon égard.
Je suis particulièrement reconnaissante à Mr M. Hamadouche, Docteur à
l’Université d’Oran Es-Sénia, pour son aide efficace, ses précieux conseils et ses
qualités humaines.
Je tiens également à adresser mes remerciements à Monsieur S. Hacini, Professeur
à l’Université d’Oran Es-Sénia, pour l’honneur qu’il me fait en acceptant de présider
la commission d’examen.
J’exprime toute ma gratitude à Monsieur S. Ouldkada, Professeur à l’Université
d’Oran Es-Sénia et à Mademoiselle F. Benachenhou, Maître de conférences à
l’Université d’Oran Es-Sénia, pour avoir bien voulu juger ce travail.
Je ne saurais oublier de remercier Melle H. Habib-Zahmani, Maître de conférences
à l’Université d’Oran Es-Sénia et Mme M. Belkheira, Chargée de cours auprès de
l’Université de Bechar pour les spectres qu’elles m’ont réalisés.
Enfin, j’associe à ces remerciements mes enseignants et tous mes collègues.
Abréviations usuelles
ADPP Azoture de diphényle phosphoryle
APTS Acide para toluène sulfonique
aq. aqueux
Boc Tert-butoxycarbonyl
BV Basse vacante
Cat. Catalyseur
°C degré Celsius
DEAD Diéthylazodicarboxylate
Deoxo-Fluor bis (2-méthoxyéthyl) amino sulfur trifluoride
DIB Diacétoxyiodo benzène
DIPEA N,N-diisopropylethylamine
DMAP 4-diméthyl amino pyridine
DMF Diméthylformamide
DMP Dess-Martin periodinane
DMSO Diméthylsulfoxyde
E Électrophile
Eq. Équivalent
ET État de transition
Fmoc (fluoren-9 yl méthoxy) carbonyle
g gramme
HO Haute occupée
Hz Hertz
h heure
Δ chauffage
Liq. Liquide
Mes mesityl
mg milligramme
mL millilitre
min minute
mmHg millimètre de mercure
mmol millimole
NCA Nicotinoylazide
NCS Nicotine sulfate
Nu Nucléophile
Pf. Point de fusion
ppm partie par million
PPTS Paratoluène sulfonate de pyridinium
py. pyridine
Rdt Rendement
Rf Rapport frontal
T.A Température ambiante
Téb Température d’ébullition
THF Tétrahydrofurane
t-Bu tertiobutyle
Tf2O l’anhydride du trifluorométhane sulfonique
Ts Tosyle
fréquence en cm-1
V Volume
σ Sigma
Tables des Matières
INTRODUCTION GENERALE…………………………………………………...2
Chapitre 1 : Modes d’obtention des azides
Ι. INTRODUCTION………………………………………………………………..5
II. MODE DE
PREPARATION……………………………………………………Erreur ! Signet
non défini.
II.1. Les aryl
azides……………………………………………………….Erreur ! Signet
non défini.
II.1.1. Par substitution aromatique
nucléophile…………………..Erreur ! Signet non défini.
II.1.2. Par diazotation…………………………………………….....7
II.1.3. Par transfert
diazo……………………………………………Erreur ! Signet non
défini.
II.1.4. Par
dégradation………………………………………………Erreur !
Signet non défini.
II.2. Les
alkylazides………………………………………………………Erreur !
Signet non défini.
II.2.1. Par substitution nucléophile………………………………..11
II.2.2. Par
addition……………………………………………….....Erreur !
Signet non défini.
II. 2.3. Par transfert
diazo………………………………………….Erreur ! Signet non
défini.
II.3. Les
acylazides………………………………………………………Erreur !
Signet non défini.
Tables des Matières
Tables des Matières
Chapitre 2 : Préparation d’azides et d’amino-oléfines
Ι. INTRODUCTION……………………………………………………………...23
II. PREPARATION D’AZIDES………………………………………………….23
II.1. Obtention des
arylazides…………………………………………..Erreur ! Signet non
défini.
II. 2. Obtention du benzylazide…………………………………………24
II.3. Obtention du silylazide……………………………………….........24
II.4. Obtention des acylazides………………………………………….24
II.4. 1. À partir d’aldéhydes………………………………….......24
II.4. 2. À partir de chlorure
d’acides………………………………Erreur ! Signet non défini.
II.4. 3. À partir
d’acide……………………………………………..Erreur ! Signet non
défini.
II.5. Identification structurale des azides………………………………27
II. 3.1. Par substitution nucléophile……………………………….15
II. 3.2. Par réaction de
diazotation………………………………..Erreur ! Signet non défini.
II. 3.3. Par réaction
d’oxydation…………………………………...Erreur ! Signet non
défini.
II.4. Autres
azides……………………………………………………......Erreur !
Signet non défini.
III. CONCLUSION………………………………………………………………..21
Tables des Matières
III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES…………………………………….35
III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux
énamines..Erreur ! Signet non défini.
III.1.1. Par réaction de
condensation…………………………....Erreur ! Signet non défini.
III. 1.2. Par réaction de Substitution……………………………...36
III.1.3. Par réaction
d’addition……………………………………..Erreur ! Signet non
défini.
III.2. Synthèse des énamines cycliques et
acycliques……………….Erreur ! Signet non défini.
III.2.1. Synthèse des ènamines cycliques……………………….39
III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques……………………...40
III.2.3. Identification structurale des énamines……………........41
IV.
CONCLUSION…………………………………………………………….....Erreur !
Signet non défini.7
Chapitre 3 : Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
I.
INTRODUCTION………………………………………………………………Erreur !
Signet non défini.
II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-
1,3………………………Erreur ! Signet non défini.
III. RESULTATS ET DISCUSSION……………………………………………..53
III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques
5……..Erreur ! Signet non défini.
III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e…………....Erreur !
Signet non défini.
III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i……….....Erreur !
Tables des Matières
Signet non défini.
III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6…...59
III. 2. 1. Identification structurale des composés 8……………..Erreur !
Signet non défini.
III. 2. 2. Identification structurale du composé 9………………...62
IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS…………………….64
V. CONCLUSION………………………………………………………………...83
Partie Expérimentale
I. GENERALITES…………………………………………………………...........88
II. PREPARATION DES AZIDES……………………………………………….90
II. 1. Préparation des
arylazides………………………………………..Erreur ! Signet non défini.
II. 2. Préparation du benzylazide……………………………………….94
II. 3. Préparation du silylazide…………………………………………..95
II. 4. Préparation des acylazides……………………………………….96
III. PREPARATION DES ENAMINES…………………………………………100
III.1. Enamines cycliques……………………………………………….100
III.2. Enamines acycliques…………………………………………......104
III.2.1.Préparation de l’énaminoester……………………………104
III.2.2.Préparation de l’énaminoamide…………………………..106
IV. PREPARATION DES
HETEROCYCLES………………………………….Erreur ! Signet non défini.
IV.1. Addition des énamines cycliques aux azides…………………108
IV.1. 1. Obtention de triazoles…………………………………...108
IV.1. 2. Obtention de triazolines…………………………………113
IV.2. Addition des énamines acycliques aux azides : obtention de
triazoles……………………………………………………………………….Erreur !
Tables des Matières
Signet non défini.
Bibliographie……………………………………………………………………126
Annexe…………………………………………………………………………...132
Introduction Générale
2
L’atome d’azote est l’un des principaux éléments retrouvés dans de nombreuses
substances naturelles et synthétiques qui représentent une source importante de molécules
de base pour l’industrie pharmaceutique en raison de leurs propriétés thérapeutiques
variées. Il se rattache à de multiples et divers groupements fonctionnels : amines, amides,
imines, amidines, énamines,…et azides.
En effet, les azides constituent des synthons utiles en synthèse organique. Ils forment
une classe de composés très recherchée pour la synthèse de divers composés azotés :
amines, amides, amidines, nitrènes, triazènes et d’une grande variété d’hétérocycles
azotés d’intérêt biologique (carbazoles, isoquinoléines, tétrazoles triazoles,…et
triazolines).
Ce sont des composés très importants par leurs applications d’une part dans l’industrie
et d’autre part en biologie. Leurs dérivés ont été utilisés dans la vulcanisation du
caoutchouc, la réticulation des polymères, les teintures, les médicaments, …les pesticides
et les herbicides1. De nombreux azides montrent des activités mutagéniques
2.
De même les ènamines, jouent un rôle important en synthèse organique. Ce sont de
remarquables intermédiaires réactionnels. Grâce à leurs sites de réactivité, elles subissent
un grand nombre de transformations conduisant à des composés doués d’activité
pharmaceutique très diversifiée (analgésique, cardiotonique, antibiotique,…)3.
Par ailleurs, les noyaux hétérocycliques se retrouvent incorporés dans de nombreuses
molécules naturelles. Ils ont un grand intérêt économique par leurs applications dans
divers domaines : médecine, biologie, agronomie…Ils possèdent de multiples et de
nombreuses activités biologiques4 : anti-fongiques, antibactériens,…et autres.
1 a) E.F.V.Scriven, Azides and nitrènes, Reactivity and Utility, Academic Press, New-York, 1984.
2 a) R. A. Nilan, E. G. Sideris, A. Kleinhofs, Mut. Res., 1973, 17, 142; b) C. Sander, F. J. Muehlbour, Enviromental
Exp. Bot. 1977, 17, 43; c) W. Owais, J. L. Rosichan, R. C. Roland, A. Kleinhofs, R. N. Nilan, Mut. Res., 1983, 118, 299. 3 M. Hamadouche, M. Belkheira et D. El Abed, Phys. Chem. News, 2007, 37, 83-106.
4 a) M. J. Genin, D. A. Allwin, D. J. Anderson, M. R. Barbachyn et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 953; b) V. S.
Pore, N. G. Aher, M. Kumar et P. K. Shukla, Tetrahedron, 2006, 62, 11178.
Introduction Générale
3
Dans le cadre de notre axe de recherche relatif à la synthèse de composés azotés
divers et compte tenu des travaux antérieurs de notre équipe de recherche5, nous nous
sommes intéressés à la préparation d’azides de structure variée et à leur comportement
vis-à-vis d’amino-oléfines à chaîne aliphatique et cyclique.
Notre objectif est de tester ces azides à des fins de synthèse et de préparer des
composés azotés et particulièrement des triazolines pouvant évoluer dans le milieu
réactionnel vers la formation de triazoles ou d’amidines par perte d’une molécule
d’amine ou d’azote.
Notre exposé est divisé en trois (03) chapitres.
Le premier chapitre regroupe les modes d’accès aux azides tout en révélant leur
diversité structurale.
Le chapitre suivant est consacré à la préparation de différents azides organiques et à
deux séries d’ènamines, les unes cycliques, les autres acycliques.
Dans le dernier chapitre sera reportée l’étude de la réactivité des azides organiques
variés sur les deux séries d’ènamines.
Les modes opératoires et les données spectroscopiques (IR, RMN du 1H et du
13C) des
produits synthétisés sont décrits dans la partie expérimentale.
Enfin, en annexe sont reproduits quelques spectres de RMN des molécules
synthétisées au cours de notre travail.
5 a) M. Hamadouche et D. El Abed, J. Soc. Chim. Tun., 1999, 4, N°5, 337 ; b) M. Hamadouche et D. El Abed,
J. Soc. Chim. Tun., 2004, 2, N°1, 6, 147; c) M. Hamadouche, M., Belkheira et D. El Abed, Annales de la
Faculté des Sciences et Sciences de l’Ingénieur, Univ. de Ouargla, 2006, 1, N°1, 20 ; d) M. Hamadouche,
Thèse de Doctorat, Université d’Oran Es-sénia, 2009.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
5
Ι. INTRODUCTION
Les azides organiques sont une classe de composés chimiques contenant trois
atomes d’azote. Ils sont considérés comme dérivant d’un sel inorganique tel que
l’azoture de sodium (NaN3) ou de l’acide hydrazoïque (HN3) dans lequel l'hydrogène
acide est remplacé par un groupe hydrocarboné de structure variée. Ce sont donc des
substances triazotées qui répondent à la formule générale suivante :
R-N3 Avec R = Aryle, Alkyle, …ou Acyle
La chimie des azides a été largement développée depuis la découverte du premier
azide le phénylazide par Griess en 18646. Leur préparation et leur utilisation comme
intermédiaires réactionnels en synthèse organique ont été décrites dans divers articles7,
livres1,8
et mises au point9.
Les azides présentent un intérêt considérable en chimie pharmaceutique et plus
particulièrement les azidonucléotides qui ont reçu une attention internationale pour le
traitement du SIDA (Syndrome Immunodéficience Acquise)10
.
II. MODE DE PREPARATION
En principe les azides organiques (RN3) peuvent être préparés par différentes
méthodes qui se caractérisent par des réactions d’insertion ou de réarrangement9b
.
6 a) P. Griess, Philos. Trans. R. Soc. London, 1864, 13, 377; b) Idem, Ann. Chem., 1865,135, 131; c) Idem,
Ann. Chem., 1866, 137, 39; d) Idem, Ber., 1869, 2, 370.
7a) J. H. Boyer, F.C.Cauter, Chem.Rev.,1954, 54,1; b) G. L’abbé, Chem.Rev.,1969, 69, 345; c) Idem,
Belg.Chem. Inl., 1969, 34,519; d) Idem, Ibid,1968,33,543. 8a) S. Patai, Z. Rappoport, Ed. The chemistry of Halides, Pseudo-Halides and Azides,Wiley, New-York,
1983; b) S. Patai, Ed., chemistry of Halide and Azides, PartI, Wiley, 1995; c) Idem, PartII, Ibid. 9a) E. F.V. Scriven, F.Turubull, Chem. Rev., 1988, 88, 297; b) S. Bräse, K.Gil, K. Knepper et V. Zimmerman,
Angew. Chem., 2005, 44, 5188-5240. 10
a) T. S. Lin,W. H. Prusoff, J. Med.Chem., 1978, 21, 109; b) R. F. Robins, Chem.Eng.News, 1986, 27, 28.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
6
R N N N
c dba
a) Insertion du groupe N3 par substitution ou addition.
b) Insertion d’un groupe N2 par transfert diazo.
c) Insertion d’un atome d’azote par diazotation.
d) Clivage de triazines et de composés analogues.
e) Réarrangement d’azides.
Selon la structure du groupement R, on distingue trois (03) classes d’azides : les
arylazides, les alkylazides et les acylazides.
II.1. Les aryl azides
Les arylazides (ArN3) sont les plus nombreux et les plus importants à cause de leur
forte stabilité. Ils peuvent être formés à partir de systèmes aromatiques de structures
variées faisant intervenir des réactions de diazotation, de transfert diazo, de
dégradation,… et de substitution aromatique nucléophile.
II.1.1. Par substitution aromatique nucléophile
La substitution nucléophile constitue l’une des voies les plus courantes d’obtention
d’arylazides. Ainsi, le tosylazide est obtenu par substitution nucléophile du dérivé
halogéné correspondant à l’aide de l’azoture de sodium11
.
TsCl NaN3 TsN3 NaCl
Les azides issus de dérivés pyridiniques sont obtenus, avec de bons rendements, par
action d’azoture de sodium sur des chloronitropyridines12
.
11
Mc Elwce-White et Dougherty, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 12, 3472. 12
a) C. K. Lowe-Ma, R. A. Nissan, W. S. Wilson, J. Org. Chem., 1990, 55, 3755-3761; b) W. Stadlbauer,
W.Fiala, M. Fischer, G. Hojas, J. Heterocycl. Chem., 2000, 37, 1253-1256.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
7
N
Cl
NO2 NaN3
N
N3
NO2
R R
+
R = H, NO2
De la même manière, le dérivé chloré du nitrobenzène subit une réaction de
substitution nucléophile avec l’azoture de sodium pour fournir l’azide correspondant13
.
NO2
CHCl
NaN3
NO2
CHN3
NaCl
-t-Bu -t-Bu
L’iodure du 2,6 dimésitylphényl traité par le n-butyllithium à 0°C conduit à un sel
de lithium ; ce dernier réagit avec le p-toluène sulfonylazide pour former le 2,6
dimésitylphénylazide avec un rendement de 96%14
.
I
MesMes1)
2)
nBuLi, 0 °C
TsN3
96%
N3
MesMes
II.1.2. Par diazotation
Les sels de diazonium aromatiques (Ar-N2+
X -
), composés très réactifs, sont des
précurseurs d’un très grand nombre de dérivés aromatiques. Leur conversion en
arylazides représente une des réactions les plus importantes de cette classe de
composés.
La réaction consiste à traiter un perbromure d’aryldiazonium par de l’ammoniac
dilué :
C6H5 N2 Br3 NH3 C6H5 N3 HBr
13
S. D. Barker, R.K. Norris, Aust. J. Chem., 1983, 36, 81. 14
J. Gavenonis, T. D. Tilley, Organometallics, 2002, 21, 5549-5563.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
8
Griess6 a réalisé la première synthèse d’azide organique, le phénylazide, par ce type
de réaction.
Noelting et Michel15
, eux aussi, ont préparé des arylazides à partir de sels de
diazonium comme le montre le schéma réactionnel suivant :
NaNO2 , HClC6H5
NaN3 C6H5-N3 N2
Z = NO2, MeO, X...
C6H5 NH2 N2 ,ClpZ- pZ-pZ-
Depuis, cette méthode a été améliorée par Ranu et al.16
.
Le p-nitrophénylazide a été préparé par Kim et al.17
par conversion de
la p-nitrophénylhydrazine par N2O4 (précurseur d’ions nitrosyle) dans l’acétonitrile
avec un faible rendement.
25%
O2N N3
N2O4
CH3CN
O2N NH NH2
II.1.3. Par transfert diazo
La réaction transfert diazo est l’une des méthodes la moins usitée. Néanmoins les
conditions de réaction douces et les hauts rendements obtenus font de ces
transformations une voie de choix pour l’élaboration d’un grand nombre d’arylazides.
Un exemple assez récent de la décomposition des sels de diazonium en arylazides
correspondants est illustré par la synthèse de l’azidothalidomide, obtenu avec un
rendement de 36%18
.
15
E. Noelting, et , O. Michel, Ber., 1893, 26, 86. 16
B. C. Ranu, A. Sarkar et R. Chakraborty, J. Org. Chem, 1994, 59, 15, 4114. 17
a) Y. H. Kim, K. Kim, S. B. Shim, Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4749-4752; b) V. Pozsgay, H. Jennings,
Tetrahedron Lett., 1987, 28, 5091-5092. 18
S. M. Capitosti, T.P. Hansen, M.L. Brown, Org. Lett., 2003, 5, 2865-2867.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
9
O
O
O
O2N
N
O
O
H2N NH
O
O
N
O
O
N3 NH
O
O
NaNO3, HCl , 0 °C1.
2. NaN3
36%
Cet azide de structure complexe présente une action inhibitrice supérieure à celle de
la thalidomide contre la prolifération des cellules endothéliales humaines.
Tor et al.19
ont montré que la 8-aminoquinoline réagit avec le trifluorométhyl
sulfonylazide, à température ambiante, pour former l’azide correspondant.
N
NH2
CF3SO2N3
N
N3
CuSO4 , Et3N
CH2Cl2 / MeOH
95%
La réaction s’opère en présence de triéthylamine et de sulfate de cuivre avec des
rendements satisfaisants.
II.1.4. Par dégradation
La dégradation des triazènes et des composés apparentés est l’une des méthodes les
plus anciennes de préparation des azides.
Le clivage des triazènes aryliques liés à un polymère constitue une méthode efficace
pour la préparation d’arylazides20
.
19
Q. Liu, Y. Tor, Org. Lett., 2003, 5, 2571-2572. 20
a) K. Knepper , M. E. P . Lormann, S. Bryse, J. Comb. Chem. , 2004 , 6 , 460-463; b) F.
Avemaria, V. Zimmermann, S. Bryse, Synlett., 2004, 1163-1166; c) M. E. P. Lormann, C. H. Walker,
M. Es-Sayed, S.Bryse, Chem. Commun. 2002, 1296-1297; d) S. Bryse, Acc.Chem. Res., 2004, 37, 804-815.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
10
O
NN
N Ph
R1R2
Me3SiN3
TFA
O
R1R2
N3
La réaction s’effectue en présence de triméthylsilane avec de bons rendements.
Les sels d’aryldiazonium réagissent avec l’aziridine pour conduire à un triazène
intermédiaire qui expulse une molécule d’éthylène pour former l’arylazide21
.
Ar N2 + HN Ar N3 CH2H2C
Ar = C6H5 , p-Me-C6H5 , p-MeO-C6H5 , p-NO2-C6H5
NN
NAr
De même, la conversion de semicarbazones de structure complexe en arylazides se
fait, en milieu basique, par coupure de la liaison entre l’atome d’azote et celui du
carbone22
.
NO2
NN
HN
O
NH
NC
R1
R2
NaOH, H2O
N3
NO2+ C N
R2
R1
NH C
O
H
II.2. Les alkylazides
Les alkylazides (RN3) ou R est un groupement alkyle sont de moindre importance
par rapport aux arylazides. Ils ont été découverts, pour la première fois, par Curtius et,
après les arylazides. Ils peuvent être préparés à partir de composés de structures les
plus variées : alcènes, halogénures, amines, …et alcools par différentes méthodes.
21
C. S. Rondesvedt, Jr. et S. J. Davis, J. Org. Chem., 1957, 22, 200. 22
M. O. Forster, J. Chem. Soc. 1906, 233.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
11
II.2.1. Par substitution nucléophile
Dans la plupart des cas, la substitution nucléophile classique est la méthode de
choix. Le premier exemple connu qu’on peut citer est celui de la formation du 1,1
diphényléthylazide à partir du 1,1 diphényléthanol et de l’acide hydrazoïque en
présence d’acide trifluoroacétique23
.
C OH
C6H5
Me
C6H5 HN3
F3CCO2H
T.A , 24hC N3
C6H5
Me
C6H5
De même les alcools secondaires réagissent avec l’acide hydrazoïque, le
triphénylphosphore et le diéthylazodicarboxylate (DEAD). L’azoture du dérivé de
l’acide 3-amino, 3-phénylpropanoïque est obtenu dans ce cas avec un rendement de
90%24
.
OMe
O
OH
NH
Boc
PPh3, HN3
DEAD,CH2Cl2
90%
OMe
O
N3
NH
Boc
Il est à noter que l’emploi des alcools secondaires comme substrats est d’un intérêt
considérable puisqu’ils réagissent avec une inversion de configuration.
Les diamines obtenues par le biais de ces azides sont des éléments structuraux
importants de plusieurs composés biologiquement actifs tels que les antibiotiques25
.
L’ouverture des époxydes par les ions azoture constitue une nouvelle voie d’accès
aux alkylazides hydroxylés. Jacobsen et al.26
ont décrit la préparation d’α-azidoalcool
par traitement de l’époxyde par le triméthylsilylazide dans le diéthyléther pendant
24heures.
23
S. N. Ege et K. W. Sherk, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 354. 24
D. L. Hughes, Org. React., 1992, 42, 335-656. 25
S.H. Lee, J. Yoon, S. H. Chung, Y. S. Lee, Tetrahedron, 2001, 57, 2139-2145. 26
L. E. Martiez, J. L. Leighton, D. H. Carsten, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem.Soc., 1995, 117, 5897-5898.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
12
O
Me3SiN3 (20équiv.)
Et2O, 24hA(0,2équiv.),
OHN3
NCr
N
OOCl
HH
tBu A :
tButBu
tBu
La réaction est catalysée par le complexe A à base de chrome.
La substitution par l’ion azoture d’un α, β dihydroxyester aliphatique s’effectue en
position α par rapport à la fonction ester. La réaction s’effectue à 0°C dans le chlorure
de méthylène en présence de la 4-diméthyl amino pyridine (DMAP) pour conduire à
un intermédiaire cyclique.
Cl2C=S , py.
DMAP(cat.)
CH2Cl2, 0°C
OH
OH
CO2Et
11CO2Et
11
O
O
S
NaN3 , DMF
PPTS , 0°C
87%
OH
N3
CO2Et
11
Ce dernier, sous l’action de l’azoture de sodium et en présence du p-toluène
sulfonate de pyridinium (PPTS) fournit l’azidoester avec un rendement de 87%27
.
Le traitement d’esters α, γ halogénés tel que le 2,4-dibromobutanoate de méthyle
par un léger excès d’azoture de sodium dans le DMF, à basse température, donne
l’azidoester avec un rendement appréciable (85%)28
.
Br CO2CH3
Br
Br CO2CH3
N3
1,1 équiv. de NaN3
DMF 5-25°C/
27
a) L. He. H. S. Byun, R. Bittman, J. Org. Chem., 2000, 65, 7625-7633 ; b) L. Alvarez de Cienfuegos, C.
Rodriguez, A. J. Mota, R. Robles, Org.Lett., 2003, 5, 2743-2745. 28
G. E. Dubois, G. A.Crosby, G.V. McGrraugh, R. A. Stephenson, P. C. Wang, R. E.Wingard, J. Org.
Chem.,1982, 47, 1319.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
13
II.2.2. Par addition
La réaction d’addition représente une voie d’accès peu courante d’obtention
d’alkylazides.
Un mélange équimolaire de triméthylsilylazide et d’acide acétique comme source
d’anions azoture sont ajoutés à la cyclohexènone en présence d’amines tertiaires
comme catalyseur :
O O
25°C, 20 h
90%
N3
Me3SiN3 AcOHNR3 (cat.)
/ CH2Cl2
Dans cette réaction de type Michael l’azide est obtenu avec un rendement de 90%29
.
Par ailleurs, l’action du diphénylsélénium, du diacétoxyiodobenzène et d’azoture de
sodium sur des oléfines tel que l’octène par exemple, conduit au séléniumazide par une
azidosélénation radicalaire30
.
N3
SePh
PhI(OAc)2
(PhSe)2, NaN3
78%
Cette réaction d’azidosélénation a trouvé des applications intéressantes dans la
chimie des carbohydrates31
.
II. 2.3. Par transfert diazo
Les amines primaires peuvent être converties en azides correspondants par une
réaction de transfert diazo.
Les réactifs de choix de cette transformation sont le tosylazide ou le triflylazide.
Ainsi, l’acide 2-amino,4-méthylpentanoïque réagit avec le triflylazide formé in situ à
29
D. J. Guerin, T. E. Horstmann, S. J. Miller, Org. Lett., 1999, 1, 1107-1109. 30
a) P.Renaud, Top. Curr. Chem. 2000, 208, 81-112; b) M.Tingoli,M. Tiecco, D. Chianelli, R. Balducci, A.
Temperini, J. Org. Chem., 1991, 56, 6809-6813; c) Y.V. Mironov, A.A. Scherman, N. E. Nifantiev,
Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9107 -9110. 31
S. Czernecki, E. Ayadi, D. Randriamandimby, J. Org. Chem., 1994, 59, 8256-8260.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
14
partir de l’anhydride du trifluorométhane sulfonique et l’azoture de sodium, en
présence de sulfate de cuivre, pour conduire à l’acide α azido,4-méthyl pentanoïque
avec un bon rendement32
.
H2N CO2H N3 CO2H
Tf2O, NaN3
CuSO4, K2CO3
84%
Le 1-azidobicyclo[2,2,2] octane est préparé avec un rendement de 83% à partir de
l’amine correspondante par action de l’hydrure de sodium et du tosylate33
en suivant la
procédure de Quast et Echert34
.
NH2 N3
NaH , TsN3
83%
II.3. Les acylazides
Les acylazides sont des intermédiaires réactionnels de grande valeur en chimie
organique. Ils sont largement répandus et sont très réactifs. Ils servent à préparer
particulièrement des amides par N-acylation, …des composés hétérocycliques.
Ils se réarrangent également en isocyanates. Ces derniers se transforment facilement
en amines, urées, uréthanes,…et autres dérivés35
.
32
a) P. B. Alper, S.C. Hung, C.H. Wong, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6029-6032; b) W. S. Horne, C. S.
Stout, M. R. Ghadiri, J. Chem. soc., 2003, 125, 9372-9376. 33
T. Sasaki, S. Eguchi, T. Okano, y. Wakata, J. Org. Chem., 1983, 48, 4067. 34
H.Quast, P. Eckert , Liebings Ann. Chem., 1974, 1727. 35
a) S. Patai, the chemistry of the azidogroup; Chichester Interscience; New York, 1971, 397; b) H.W.
Moore, D. M. Goldish, In Chem.Halides, Pseudo-Halides and Azides S. Patai, Z. Rappoport, Eds. ,Wiley,
Cichester,UK, 1983, 1, 321; c) W. Lwowski, Azides and Nitrenes, Reactivity and Utility, Academic
Press, New York, 1984, 205.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
15
Il existe plusieurs voies d’accès aux acylazides. Les azotures d’acyle sont
habituellement préparés à partir des dérivés d’acide tel que les chlorures d’acide, les
anhydrides mixtes, les hydrazides, les acides eux- mêmes et les aldéhydes.
Les différentes voies d’accès aux acylazides sont regroupées dans le schéma suivant :
R OH
OR N3
O
R H
O
R NH-NH2
O
R Cl
ODMP, NaN3NaN3
NaNO2ADPP, NaN3
Schéma : Modes d’obtention des acylazides
La préparation des acylazides à partir des aldéhydes, des hydrazides et des acides ou
de leurs dérivés met en jeu des réactions d’oxydation, de diazotation et de
substitution nucléophile.
II. 3.1. Par substitution nucléophile
La conversion directe des acides carboxyliques en acylazides utilise de nombreux
acides activateurs tels que le chloroformiate d’éthyle36
, l’azoture de diphényle
phosphoryle (ADPP)37
, le dichlorophényl phosphate38
, SOCl2-DMF39
, et NCS-
triphénylphosphine40
.
Les acides (RCOOH) de structure variée en réaction avec la 2,4,6-trichloro-1,3,5
triazine, en présence d’azoture de sodium et de la N-méthylmorpholine, subissent une
conversion douce en acylazides correspondants avec d’excellents rendements41
.
36
a) S. Kobyashi, K. Kamiyama, T. Iimoi, M. Ohno, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2557-2560;b) P. Canone,
M. Akssira, A. Dahouh, H. Kasmi, M. Boumzebrra, Heterocycles, 1993, 36, 1305-1314. 37
H. Shao, M. Colucci, S. Tong, H. Zhang, A. L. Castelhano, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7235-7238. 38
M. J. Lago, A. Arrieta, C. Palomo, Synth. Commun., 1983, 13, 289-296. 39
A. Arrieta, M. J. Aizpurua, C. Palomo, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3365-3368. 40 P. Froeyen, Phosphorous, Sulfur Silicon Relat. Elem., 1994, 89, 57-61. 41
B. P. Bandgar et S. S. Pandit, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3413-3414.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
16
N
N
N
Cl
ClCl
ON
CH2Cl2 , 0°- 5°C
N
N
N
N
NN
Cl
ClCl
N
N
N
OCOR
OCORROCO
NaN3
25 °C
R N3
O
R OH
O
De même, l’action du triphosgène-bis (trichlorométhyl) carbonate sur des acides
carboxyliques variés, en présence d’azoture de sodium, donne des acylazides avec des
rendements satisfaisants42
.
R OH
O
Cl3CO OCCl3
O
R O
O
OCCl3
O
R O
O
Cl
O
ouNaN3
R N3
O
R = Aryle, alkyle
Tale et Patil ont montré que différents acides carboxyliques, en présence d’azoture
de sodium utilisant l’acide 3,4,5 trifluorophényl boronique comme catalyseur,
fournissent des azotures d’acyle avec des rendements convenables43
.
R OH
O
R N3
OAr-BH(OH)2cat. (1mol%), NaN3
MeCN , Na2SO4 , T.A ,10h
Il est à noter que cette voie, facile à mettre en œuvre et s’effectuant dans des
conditions douces, est plus simple et moins toxique que les deux exemples précédents.
Par ailleurs, Kangani a décrit une synthèse d’acylazide, en une seule étape à partir
d’acide carboxylique, par action de l’azoture de sodium en présence d’un agent
42
V. K. Gumaste, B. M. Bhwal et A. R. A. S. Deshmukh, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1345-1346. 43
R. H. Tale et K. M. Patil, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9715-9716.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
17
fluorant le bis (2-méthoxyéthyl) aminosulfurtrifluoride, connu par son nom
commercial Deoxo-Fluor dans des conditions douces et avec de bons rendements44
.
R OH
O
R N3
O
+ NaN3
(0,5M , DMSO)
DIPEA , CH2Cl2
Deoxo-Fluor, 0°C - TA
Le traitement de différents N-acylbenzotriazoles, obtenus à partir d’acide
carboxylique et de chlorure de thionyle, par l’azoture de sodium dans l’acétonitrile et,
à température ambiante, conduit aux acylazides correspondants avec un rendement de
80%45
.
R OH
O
+ BtHSOCl2
R Bt
O
R N3
O
NaN3
CH3CN , T.A
Bt = Benzotriazole
80%
L’introduction du groupement Fmoc (fluoren-9-yl méthoxy) carbonyle a été d’une
grande utilité dans la synthèse de peptides. Ainsi, les chlorures des acides aminés
protégés et générés in situ par le chlorure de thionyle dans le dichlorométhane sont
traités directement par l’azoture du sodium à 0°C. Les acylazides obtenus sont isolés
avec de bons rendements et une grande pureté46
.
RH
FmocHN
OHR
H
FmocHN
ClR
H
FmocHN
N3NaN3 aq.
OO OSOCl2, T.A
CH2Cl2
0°C
Le chlorure issu de l’acide 2-méthoxycarbonyl-3-nitrobenzoïque est converti en
azide correspondant par action d’azoture de sodium dans un mélange eau/acétone avec
un rendement de 84%47
.
44
O. Cyrous Kangani, W. Billy Day, et E. David Kelley, Tetrahedron Lett., 2007, 48, 5933-5937. 45
R. Alan Katritzky, Khlid Widyan, et Kostyantyn Kirichenko, J. Org. Chem., 2007. 72, 5802-5804. 46
V.Vommina Suresh Babu, Kuppanna Ananda et Ganga-Ramu Vasanthakumar, J. Chem. Soc., 2000, 1, 4328-4331. 47
G. W. Rewcastle et W. A. Denny, Synthesis, 1985, 220-221.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
18
NO2
COOCH3
COOHSOCl2
NO2
COOCH3
C
O
Cl
NO2
COOCH3
C
O
N3
NaN3 , H2O
Acétone
L’addition de la pyridine à une solution d’acide hydrazoïque est une source
d’anions azoture N3ֿqui a permis de transformer facilement différents chlorures en
acylazides48
.
R C
O
Cl
+N + HN3 R C
O
N3
+N H Cl
R = Ph, ph-CH2, ph-CH=CH, nC11H23, ClCO-(CH2)4
Les chlorures d’acide aryliques réagissent avec l’azoture de triméthylsilyle, à
température ambiante dans le dichlorométhane, par catalyse avec l’iodure de zinc,
produisant ainsi des acylazides avec d’excellents rendements49
.
Ar-C-Cl
O
+ZnI2
CH2Cl2
Ar-C -N3
O
(CH3)3Si-Cl+(CH3)3Si-N3
II. 3.2. Par réaction de diazotation
Les acylazides peuvent être formés par réaction des sels d’aryldiazonium avec des
hydrazides. Par exemple la phénylhydrazide par action du sel de diazonium de
l’aniline conduit à un tétrazène qui se décompose en benzoylazide et phénylazide50
.
CONH-NH2 CONH-NH-N=NN2
CON3 N3+
+
48
J. W. Van Reijendam et F. Baardman, Synthesis, 1973, 413-414. 49
G. K. Surya Prakash, S. Pradeep Iyer, M. Arvanaghi et A. George Olah, J. Org. Chem., 1983, 48, 3358. 50
T. Curtius, Ber., 1893, 26, 2741.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
19
Le nicotinoylazide (NCA) a été facilement préparé à partir d’hydrazide
correspondant avec un rendement de 58%51
.
N
NH-NH2
O
N
N3
OHCl aq., NaNO2,
H2O, 0°C, 30 min
58%
De la même manière, Tarabara et al. ont synthétisé l’acylazide issu du dérivé du
bicyclo[2.2.1] hept-2ène avec un rendement de 83%52
.
N
O
CH2
HCl aq.
NaNO2
N
O
O
CH2
83%
-CON3-CONH-NH2
O
II. 3.3. Par réaction d’oxydation
L’oxydation de composés carbonylés en acylazides est une procédure synthétique
efficace et douce. De nombreux acylazides ont été obtenus, en une seule étape avec de
bons rendements, à partir d’aldéhydes utilisant le réactif de Dess-Martin périodinane
(DMP) et l’azoture de sodium53
.
RH
O OI
OAc
OAcAcO
O
NaN3 , CH2Cl2 , 0°CR
N3
O
R = H, p-CH3, p-OCH3, o-Cl, p-NO2
51
D. S. Breslow, J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4244. 52
I. N. Tarbara, M. Yu. Yarovoi, et L. I. Kas’yan, Russian. J. Org. Chem., 2003, 39, 1676-1678. 53 D. Subhas Bose et A. V. Narsimha Reddy , Tetrahedron Lett., 2003, 44, 3543-3545.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
20
Un mélange d’arylaldéhydes, de diacétoxyiodo benzène (DIB) et d’azoture de
sodium sous atmosphère d’azote et par simple agitation à température ambiante
fournit des aroylazides avec de bons rendements54
.
RH
O
RN3
O
DIB , NaN3
CH2Cl2 , T.A
R = H, p-OCH3, p-CH3, p-t-Bu, p-Cl, p-Br, m-Br, p-NO2
Des aldéhydes aliphatiques et aromatiques sont convertis en acylazides par action
de l’azoture d’iode (IN3) dans l’acétonitrile à température ambiante55
.
R
O
H MeCN, 25 °C , 2,5hR
O
N3
R = PhCH2CH2, CH3(CH2)8, CH3(CH2)6
IN3
II.4. Autres azides
Il existe des azides autres que ceux exposés et qui ne peuvent être inclus dans
aucune des catégories mentionnées. On peut citer par exemple les sulfonylazides, les
azides silylés,…et le benzylazide qui peut lui aussi être préparé par substitution
nucléophile56
:
CH2X CH2N3Acétone
NaN3
X = Br, Cl
54
Da-Jun Chen et Zhen-Chu Chen, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 7361-7363. 55
B. P. Bandgar et S. S. Pandit, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 3413-3414. 56
M. Sá Marcus, D. Ramos Marcia et L.Fernandes, Tetrahedron, 2006, 62, 11652-11656.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
21
Remarque :
Il est à souligner que les azides sont des substances potentiellement explosives et
peuvent lentement se décomposer. C’est pourquoi, il faut prendre certaines
précautions : les manipuler avec soin et éviter de les mettre en contact avec la
chaleur, les sources d’ignition, les chocs et les frictions.
III. CONCLUSION
La variété des exemples assez représentatifs qu’on vient de décrire démontre bien
que les azides constituent une classe de composés aisément accessibles par quelques
séquences réactionnels efficaces et parfois assez courtes et ceci quelque soit la série :
aromatique, aliphatique ou linéaire faisant intervenir des réactions de substitution
nucléophile, de transfert diazo, de réarrangement, d’oxydation,…et de diazotation.
Chapitre1 Modes d’obtention des azides
22
TABLE DES MATIERES
INTRODUCTION GENERALE……………………………………………………2
Chapitre 1 : Modes d’obtention des azides
Ι. INTRODUCTION ................................................................................................... 5
II. MODE DE PREPARATION ................................................................................. 5
II.1. Les aryl azides ..................................................................................... 6
II.1.1. Par substitution aromatique nucléophile ....................................... 6
II.1.2. Par diazotation ............................................................................... 7
II.1.3. Par transfert diazo ......................................................................... 8
II.1.4. Par dégradation ............................................................................. 9
II.2. Les alkylazides .................................................................................. 10
II.2.1. Par substitution nucléophile ......................................................... 11
II.2.2. Par addition ................................................................................. 13
II. 2.3. Par transfert diazo ...................................................................... 13
II.3. Les acylazides ................................................................................... 14
II. 3.1. Par substitution nucléophile ........................................................ 15
II. 3.2. Par réaction de diazotation ......................................................... 18
II. 3.3. Par réaction d’oxydation ............................................................. 19
II.4. Autres azides ..................................................................................... 20
III. CONCLUSION .................................................................................................. 21
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
23
Ι. INTRODUCTION
Les modes d’obtention des azides sont nombreux et variés comme nous l’avons vu
dans le chapitre précédent.
En effet, ces azotures organiques peuvent être obtenus à partir de composés de
structures les plus diverses : aldéhydes, acides, chlorures d’acide, halogénures…et
amines aromatiques mettant en jeu des réactions d’oxydation, de substitution,…et de
diazotation.
Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à la préparation de différents azides
organiques fonctionnels et d’énamines cycliques et acycliques dans le but d’aboutir, par
une réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, à des hétérocycles triazotés à cinq chaînons
susceptibles de présenter d’intéressantes potentialités biologiques.
II. PREPARATION D’AZIDES
II.1. Obtention des arylazides
Les arylazides 1 ont été préparés par action de l’azoture de sodium sur le sel de
diazonium de l’aniline substituée correspondante par la séquence suivante :
NH2
RN3
R
NaNO2, HCl NaN3N2 , Cl
R
+ N2
R = H, p-NO2, m-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl
1
0°C
Cette voie de synthèse a été réalisée par la méthode décrite par Noelting15
et
améliorée par Ranu16
précédemment mentionnée dans le chapitre 1.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
24
II. 2. Obtention du benzylazide
Le benzylazide a été préparé par substitution nucléophile du bromure de benzyle par
l’azoture de sodium, à température ambiante, dans un mélange acétone/eau56
.
CH2X CH2N3
Acétone
NaN3
X = Br 2
II.3. Obtention du silylazide
Le triméthylsilylazide a été obtenu également par substitution nucléophile du
chlorotriméthylsilane par l’azoture de sodium dissout dans le DMSO57
. L’élimination du
solvant s’effectue par distillation à pression réduite.
Si ClNaN3
DMSO
Me
Me
Me Si
Me
Me
Me N3
3
II.4. Obtention des acylazides
La synthèse du benzoylazide a été effectuée à partir de l’aldéhyde, du chlorure et de
l’acide correspondants, celle du p-méthoxybenzoylazide à partir de l’aldéhyde et du
chlorure d’acide.
II.4. 1. À partir d’aldéhydes
Les aroylazides 4 sont obtenus par une méthode efficace et facile à mettre en œuvre et
qui consiste à faire réagir, à température ambiante, le benzaldéhyde ou le p-
méthoxybenzaldéhyde avec l’azoture de sodium, en présence du diacétoxyiodo benzène
(DIB)54
.
57
S. S. Washburne, W. R. Pterson, JR., J.Organometal, Chem., 1971, 33, 152-156.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
25
RH
O
RN3
O
DIB , NaN3
CH2Cl2 , T.A
R = H, p-OCH34
II.4. 2. À partir de chlorures d’acide
Les chlorures des acides benzoïque et p-méthoxybenzoïque traités, dans des
conditions douces, par l’azoture de sodium dans une solution aqueuse d’acétone se
convertissent en acylazides correspondants46
.
NaN3 aq.
Acétone, 0°CC
O
Cl
C
O
N3
R = H, p-OCH3
RR
4
Le phénothiazinoyle est préparé de la même manière avec un rendement de 37%
seulement :
NS C Cl
O
NS C N3
O
NaN3
4c
Acétone
, aq.
II.4. 3. À partir d’acide
Le benzoylazide est obtenu également à partir de l’acide correspondant via son
chlorure avec un rendement de 70%46
.
NaN3 aq.
SOCl2, T.A
CH2Cl2
0°C
4aO
OH
O
Cl
O
N3
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
26
Les caractéristiques physiques et les rendements d’obtention des arylazides, du
benzylazide, du silylazide et des acylazides sont reportés respectivement sur les tableaux
II.1-3.
Tableau II.1 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des arylazides 1
N3R
1
N° R Rdt (%) Pf °C
1a C6H5 85 Liq.
1b mO2NC6H4 85 70-73
1c pO2NC6H4 88 69-71
1d 2,4-diClC6H3 94 54-55
1e 2,4,5-triClC6H2 91 42-43
Tableau II.2 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention du benzylazide 2
et du silylazide 3 : R-N3
N° R Rdt (%) Téb °C / 760 mmHg
2 C6H5CH2 85 50-52
3 TriMeSi 90 95-99
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
27
Tableau II.3 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des aroylazides 4 : R-CO-N3
N° R Précurseurs Rdt(%) Pf °C
4a
C6H5
Acide 70
< 25 Chlorure 75
Aldéhyde 35
4b
p-MeOC6H4
Chlorure 74
70-72 Aldéhyde 69
4c Phénothiazinoyl Chlorure 37 159-160
II.5. Identification structurale des azides
La structure des différents azides 1-4 préparés a été déterminée sur la base de leurs
caractéristiques spectrales RMN 1
H, 13
C et IR (cf. partie expérimentale). Ces données
sont en accord avec celles décrites dans la littérature.
En effet, les azides sont caractérisés par une bande IR N3 au voisinage des 2100
2166 cm-1
. Le tableau II.4 regroupe les bandes N3 des différents azides préparés.
Tableau II.4 : Valeurs des bandes N3 des différents azides : R-N3
R m-NO2Ph p-NO2Ph 2,4,5-triClPh PhCH2 TriMeSi p-MeOPhCO Phénothiazinoyl
N3 2102,87 2122,90 2112,24 2096,24 2120,35 2134,81 2166,63
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
28
A titre indicatif les spectres Infra-rouge du p-nitrophénylazide et du p-méthoxy
phénylazide sont représentés sur les figures II-1 et II-2.
Figure II-1 : Spectre IR ( ATR) du p-nitrophénylazide
Figure II-2 : Spectre IR du p-méthoxyphénylazide
N3
N3
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
29
On observe sur les spectres Infra-Rouge l’existence de bandes caractéristiques qui
correspondent aux vibrations :
D’élongation des liaisons C=C aromatiques substituées et qui sont à
l’origine d’absorptions situées respectivement à 1604,74 cm-1
, 1591,13 cm-1
et
1513,90 cm-1
.
De déformation en dehors du plan du benzène disubstitué (1,4) se trouvant entre
860,25 cm-1
(forte) et 639,37 cm-1
(moyenne).
Arylazides
L’analyse des spectres de RMN 1H des arylazides indique la présence de 3 types de
signaux : singulet, doublet et triplet. On note un singulet à 8,01ppm pour le m-
nitrophénylazide, deux singulets à 7,23ppm et 7,46ppm pour le trichlorophénylazide.
On observe également des signaux sous forme de doublets dans l’intervalle de
7,07ppm à 8,24ppm pour les autres azides et des signaux sous forme de triplet à
7,18ppm, 7,39ppm et 7,56ppm respectivement pour le phényl et m-nitro azide.
Sur leurs spectres de Carbone 13 les carbones du cycle benzénique apparaissent
respectivement dans les domaines de 146,85ppm et 113,86ppm.
Les figures II-3 et II-4 représentent les spectres de RMN du phénylazide.
On remarque sur la figure II-3 un doublet centré à 7,07ppm
correspondant aux protons 2 et 6, deux triplets à 7,18ppm et à 7,39ppm relatifs
respectivement au proton 4 et aux protons 3 et 5.
Sur son spectre de carbone 13, le carbone 1 apparaît à 139,92ppm, les carbones 2 et
6 à 129,65 ppm, le carbone 4 à 124,77ppm et les carbones 3 et 5 à 118,92ppm.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
30
Figure II-3 : Spectre de RMN du 1H du phénylazide
Figure II-4 : Spectre de RMN du 13
C du phénylazide
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
31
Benzylazide
Le spectre de RMN 1H du benzylazide se traduit par la présence de deux signaux à
4,36ppm sous forme de singulet relatif au méthylène et un multiplet dans l’intervalle
7,34ppm et 7,45ppm correspondant aux protons du cycle benzénique (fig. II-5).
Figure II-5 : Spectre de RMN du 1H du benzylazide
Son spectre de RMN du 13
C se caractérise par la présence d’un pic à 55,22ppm
attribuable au méthylène (CH2). Les carbones 4,5 et 6 apparaissent à 128,68ppm, les
carbones 3 et 7 à 129,30ppm et le carbone 2 à 135,00ppm qui disparaît sur le spectre de
RMN 13
C DEPT *(voir fig. II-6).
* Technique de spectroscopie permettant de déduire si le carbone est primaire, secondaire, tertiaire ou
quaternaire.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
32
Figure II-6 : Spectre de RMN du 13
C et DE PT du benzylazide
Silylazide
Le spectre de RMN du proton du silylazide montre un seul signal sous forme de
singulet à 2,24ppm correspondant aux trois méthyles et un pic à 40,38ppm pour la RMN
du carbone 13.
Acylazides
Les déplacements chimiques des protons des cycles aromatiques se présentent soit
sous forme de doublet à 6,92ppm, 7,64ppm ou 7,98ppm, de doublet dédoublet à
7,49ppm et de triplet à 7,49ppm ou triplet dédoublé à 7,70pppm, 7,38ppm ou 7,62ppm
selon la structure du cycle. Les protons du groupe méthoxy (OCH3) apparaissent à
3,87ppm sous forme de singulet.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
33
Les spectres du carbone 13 des acylazides se signalent par la présence du pic du
carbonyle à 191,46ppm, 172,06ppm et 149,42ppm respectivement pour le benzoyl, le p-
méthoxybenzoyl et le phénothiazinoylazide. On retrouve les signaux correspondants aux
carbones des cycles dans les domaines allant de 165,00ppm à 114,33ppm.
Le spectre de RMN du proton du p-méthoxybenzoylazide reproduit sur la figure II-7
révèle trois signaux l’un sous forme de singulet à 3,87ppm relatif au groupement
méthoxy et les deux autres sous forme de doublet centré à 6,92ppm et à 7,98ppm
correspondant respectivement aux protons 4, 6 et 3,7.
Figure II-7 : Spectre de RMN du 1H du p-méthoxybenzoylazide
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
34
Son spectre de carbone 13 se caractérise par la présence du pic du carbonyle à
172,06ppm et celui du méthoxy à 55,94ppm. Les valeurs 165,00ppm, 132,13ppm,
123,60ppm, 114,33ppm s’identifient aux carbones du cycle aromatique.
Figure II-8 : Spectre de RMN du 13
C du p-méthoxybenzoylazide
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
35
III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES
Avant d’aborder la préparation des énamines proprement dite, un rappel succinct sur
les méthodes de synthèse les plus communes de ces vinylamines substituées s’impose.
III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines
Les énamines sont considérées comme des analogues azotés des ènols et des éthers
d’ènols. Ce sont des amines primaires, secondaires ou tertiaires selon les groupements
greffés au niveau de l’atome d’azote. Elles sont aisément préparées à partir de molécules
de structures variées : dérivés carbonylés, dérivés insaturés, dérivés aminés, dérivés
halogénés et autres,…
Les différentes voies d’accès aux énamines5a
sont représentées sur la figure II-9 :
C C
N
Dérivés à base de :B, P, Ti, As, Se, Hg
A
B
C
D
Dérivés carbonylés
Dérivés insaturés
Amides
Dérivés aminés
EHétérocycles
F
AzidesG
H
Méthodes variéesI
Dérivés à
méthylène actif
Figure II-9 : Mode d’obtention des énamines
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
36
Quelques exemples de leurs synthèses mettant en jeu des réactions de condensation,
d’élimination, d’addition, de substitution,… sont décrits dans ce qui suit :
III.1.1. Par réaction de condensation
L’addition d’amines secondaires sur des dérivés carbonylés possédant un hydrogène
en du carbonyle, en présence d’un catalyseur acide, conduit à une -hydroxylamine
qui par élimination d’une molécule d’eau fournit l’énamine correspondante58
.
O
CH2R2R + R'2 NH CHR2CR'2N
OH
R
H
CHR2CR'2N
R
CHR2CR'2N
R
- H2O
L’eau formée est habituellement éliminée par distillation azéotropique ou par des
agents déshydratants comme (CaCl2, MgSO4,…etc ou Tamis moléculaires).
III. 1.2. Par réaction de Substitution
Les énamines sont obtenues par substitution nucléophile d’un halogène lié à un
carbone éthylénique par une amine secondaire59
. La réaction est généralement difficile.
Cependant, elle est facilitée par la présence de groupements électroattracteurs en position
par rapport à l’halogène60
.
XCH C(Y)(Z) + NHCH3CN
N CH C(Y)(Z) + HX
X = F, Cl, Br Y,Z = CO2R, COR, CN
T.A
58
a) D. L. Boger , S .R. James, J .S. Paneck et M. Y. Yasuda, J. Org . Chem., 1985 ,5782-
5789; b) D. Matecka et B.R. Costa, Synth. Commun., 1994, 24, 11, 1531-1540. 59
F. Texier et J. Bourgois, Bull. Soc. Chim., France. 1976, 487. 60
a) Z. Rappoport et A. Topol, J.Chem. Soc. Perkin II, 1972, 1823; b) D. Belarbi, J. Bourgois, A. Marthieu
et F. Texier, Revue Roumaine de Chimie, 1979, 24, 8, 1143-1157.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
37
III.1.3. Par réaction d’addition
L’addition d’amines primaires ou secondaires aux dérivés acétyléniques possédant des
groupements électroattracteurs activants conduit à des énamines61
.
C CX R + R1 R2 NH (X)HC C(R) NR1 R2
X = CN, PhCO, MeOCO, PhN(Me)-CO, PhCH2SO, PhSO2
R= H, Me, Ph R1, R2 = H, Alkyle, Aryle
Les amines secondaires donnent seulement des trans énamines, par contre les amines
primaires donnent un mélange de cis et trans énamines. La proportion des deux isomères
dépend du solvant, du groupement activant greffé sur la triple liaison et de l’amine 61a
.
Les alcynes vrais réagissent avec les amines secondaires aromatiques, en présence de
catalyseurs à base de mercure ou de césium pour donner des énamines selon la séquence
réactionnelle suivante62
:
C CH R + Ar R1NH Ar1 RNCH CH(R)Cat
Cat = Hg(OAc2), CsOH
R = Alkyle, Aryle
L’addition de composés à méthylène actif sur l’éthylcyanoformate63
sur les acétals
d’amide, les amidines64
, les ynamines65
, les isonitriles66
… etc entraîne la formation
d’énamines de structures les plus diverses.
61
a) C. H. McMullen et C.J.M. Stirling, J. chem. Soc (B), 1966, 1217-1220; b) B. Merah et F. Texier, Bull.
Soc.Chem. France, 1980, 11, 12, 552-557. 62
a) D. T. Zalis, C. Koradin et P. Knochel, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6193- 6195; b) F. Aznar, C. Valdes
et M.P. Cabal, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 5683-5687. 63
T. Imori et al., Tetrahedron Lett., 1979, 27, 2525-2528. 64
H. Bredereck, F. Effenberger et H. Botsch, Chem. Ber., 1964, 7, 3397. 65
M.E. kuhene et P.J. Scheeran, J. Org. Chem., 1968, 33, 4406. 66
Saeynsa, Murase. et Ito, Syn. Commun., 1971,1, 145.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
38
La réaction suivante illustre l’addition sur les amidines 64
:
CH
N
NR
+ H2C
X
Y NH-
CH C (X) (Y)NHR
R = Alkyle
X = Y = CN , CO2Me
Les cyanoénamines isomères sont obtenues par addition d’amines secondaires sur les
1-cyanoallènes avec un rendement de l’ordre de 90 %67
.
C C C
H
CN
R
R'+ NH
R
R'
CH2CN
N
R'---CH H
CN+
N
R , R' = Alkyle
R
Les 1,4-cyclohexadiènamines ont été préparées par codimérisation entre le butadiène
et une ynamine en présence de Fer (o) avec de bons rendements68
.
C
C
NEt2
R
+Fe
25C°
NEt2
R
R = Alkyle, Aryle
67
P.M. Greaves et S.R Landor, Chem. Commun., 1966, 322. 68
J.P. Genet et J. Ficini, Tetrahedron Lett., 1979, 1499.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
39
III.2. Synthèse des énamines cycliques et acycliques
La littérature signale de nombreuses méthodes de synthèse d’énamines. Pour notre
part, nous avons retenu deux grandes méthodes : La condensation de la morpholine à des
cycloalkanones pour les énamines 5 et l’addition d’amines aux alcynes pour les énamines
6.
III.2.1. Synthèse des énamines cycliques
L’addition de la morpholine aux cétones cycliques (cyclopentanone,
cyclohexanone, cycloheptanone, cyclooctanone) en présence de la Montomorilonite K-
10, conduit aux énamines cycliques correspondantes 5 avec des rendements
satisfaisants69
.
N OH
( )n
O
( )n
N OMontmorillonite K-10
Toluène+ +
n = 1, 2, 3, 4
5
H2O
Les caractéristiques physiques de ces énamines sont reportées sur le tableau II.5.
Tableau II.5 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines
cycliques 5
N° n Rdt (%) Téb°C/18mmHg
5a 1 90 108-109
5b 2 95 118-120
5c 3 98 138-140
5d 4 97 156-157
69
S. K. Dewan, U. Varma et S. D. Malik, J. Chem. Research (S), 1995, 1, 21.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
40
III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques
Les énamines (6a et 6c) sont obtenues par addition d’une solution de morpholine ou
de pipéridine dans l’éther au propiolate de méthyle, à la température de 0°C.
6a, 6c
C CH CO2Me C C
N
H CO2Me
H
O
N XHéther
0°C
X = H, O
Quant à l’énamine 6b, elle est préparée par addition d’une solution de morpholine
dans l’éther au propiolamide obtenu à partir du propiolate de méthyle :
6b
C CH CO2Me NH3 C CH C
O
NH2
éther
ONH
C C
N
H C
H
O
NH2
O
Les caractéristiques physiques des énamines aliphatiques 6 sont regroupées dans le
tableau II.6.
Tableau II.6 : Caractéristiques physiques et rendements d’obtention des énamines
acycliques 6
N° R Amine Rdt(%) Pf °C
6a
CO2Me
NHO
86
74-75
6b
CONH2
90
70-71
6c
CO2Me
NH
86
71-73
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
41
III.2.3. Identification structurale des énamines
Les énamines obtenues 5 et 6 ont été caractérisées par les techniques spectroscopiques
usuelles : RMN du proton et RMN du carbone 13 et Infra-Rouge.
Les spectres IR des énamines enregistrés confirment la présence d’une bande
d’absorption de la vibration d’une double liaison (C=C) à 1629,4 cm-1
, 1632,6 cm-1
et 16
44,8 cm-1. On note aussi d’autres bandes caractéristiques relatives aux liaisons (C-O) et (C-
N) allant de 1069,0 à 1171,7 cm-1
.
Les figures II-10 et II-11 illustrent les spectres Infra-rouge respectivement de la
1-morpholinocyclohexène 5b et du 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a.
Figure II-10: Spectre IR de la 1-morpholinocyclohexène 5b
NO
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
42
Figure II-11: Spectre IR de la 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a
D’une manière générale, les spectres de RMN du proton des énamines cycliques font
apparaître un signal sous forme de singulet à 4,40ppm pour l’ènamine à 5 chaînons
attribuable au proton éthylénique; ce dernier apparaît sous forme de triplet pour les
énamines à 6 et 7 chaînons à 4,65ppm, 4,78ppm et à 4,51ppm sous forme de triplet
dédoublé pour l’énamine à 8 chaînons.
Ceux de la morpholine apparaissent, selon la taille du cycle, sous forme de triplet ou
de triplet dédoublé ou de multiplet. Par exemple pour le cycle à 6 chaînons, les deux
triplets se situent à 2,76 ppm attribuable à (N-(CH2)2) et l’autre à 3,71 ppm attribuable à
(O-(CH2)2).
La figure II-12 représente le spectre RMN du proton de l’énamine 5b
N
CO2Me
H
H
O
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
43
Figure II-12 : Spectre de RMN du 1H de la 1-morpholinocyclohexène 5b
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
44
Quant aux spectres de RMN du carbone 13, ils sont caractérisés par l’absence du
pic correspondant à la fonction carbonyle. Ils montrent deux signaux attribuables aux
deux carbones éthyléniques, variant de 144,91ppm à 154,08ppm pour l’un et entre
96,56ppm et 106,73ppm pour l’autre.
Aussi, Ils révèlent d’autres signaux correspondant aux quatre atomes de carbone de
la morpholine, résonnant vers 49ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’azote et
vers 66ppm pour les deux carbones liés à l’atome d’oxygène.
Le spectre de RMN du 13
C de la 1-morpholinocyclohexène est reproduit sur la figure II-13.
Figure II-13 : Spectre de RMN du 13
C de la cyclohexènylmorpholine 5b
Aussi, nous avons reporté le spectre de RMN du 1H de l’énaminoester 6a sur la
figure II-14. On observe deux signaux sous forme de doublet à 4,68ppm et 7,36ppm
relatifs aux deux protons éthyléniques avec une constante de couplage de l’ordre de
12Hz. Ce qui indique que l’énamine 6a adopte la configuration Trans. Les protons
du groupement méthoxy apparaissent sous forme de singulet à 3,66ppm.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
45
Figure II-14 : Spectre de RMN du 1H de la 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
46
Son spectre de carbone 13 se signale par la présence du pic du carbonyle à
169,85ppm, le méthoxy à 50,65ppm et les carbones sp2 à 85,62ppm et 151,79ppm.
Figure II-15: Spectre de RMN du 13
C de la 3-morpholinoacrylate de méthyle 6a
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
47
IV. CONCLUSION
Nous avons mis en pratique quelques méthodes d’obtention d’azides organiques et
d’énamines cycliques et acycliques.
Des azides de structure variée ont été obtenus par des réactions faciles à mettre en
œuvre et avec des rendements satisfaisants.
Aussi la préparation de morpholino-cycloalcènes a été effectuée par condensation
de la morpholine sur des cycloalcanones avec de bons rendements ; celle des
énaminoesters par addition d’amines secondaires sur le propiolate de méthyle. Elle a
l’avantage de se faire dans des conditions douces et avec des rendements appréciables.
Il est à noter que les azides représentent de remarquables outils de synthèse. Ils
permettent d’aboutir à divers composés hétérocycliques azotés.
Leur haut potentiel synthétique sera exploité dans le chapitre qui suit.
Chapitre2 Préparation d’azides et d’amino-oléfines
48
CHAPITRE 2 : Préparation d’azides et d’amino-oléfines
Ι. INTRODUCTION ................................................................................................. 23
II. PREPARATION D’AZIDES .............................................................................. 23
II.1. Obtention des arylazides ................................................................... 23
II. 2. Obtention du benzylazide ................................................................. 24
II.3. Obtention du silylazide ...................................................................... 24
II.4. Obtention des acylazides ................................................................. 24
II.4. 1. À partir d’aldéhydes .................................................................. 24
II.4. 2. À partir de chlorure d’acides ....................................................... 25
II.4. 3. À partir d’acide ........................................................................... 25
II.5. Identification structurale des azides .................................................. 27
III. PREPARATION D’AMINO-OLEFINES ......................................................... 35
III.1. Aperçu bibliographique sur les modes d’accès aux énamines ......... 35
III.1.1. Par réaction de condensation .................................................... 36
III. 1.2. Par réaction de Substitution ...................................................... 36
III.1.3. Par réaction d’addition ................................................................ 37
III.2. Synthèse des énamines cycliques et acycliques ............................. 39
III.2.1. Synthèse des ènamines cycliques ............................................. 39
III.2.2. Synthèse des ènamines acycliques ........................................... 40
III.2.3. Identification structurale des énamines ...................................... 41
IV. CONCLUSION .................................................................................................. 46
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
49
I. INTRODUCTION
La réaction de cycloaddition dipolaire-1,3, connue sous le nom de réaction de Huigen,
représente en synthèse organique l’une des méthodes des plus fructueuses pour la
synthèse des hétérocycles pentagonaux70
. Cette réaction donne particulièrement accès à
plusieurs substances douées d’activités biologiques 71
et pharmaceutiques72
.
Elle conduit à une grande diversité d’hétérocycles pentagonaux hautement
fonctionnalisés par addition de différents dipôles73
: nitrones, diazoalcanes, ylures
d’azométhine,….et azotures ou azides.
Les azides sont des dipôles-1,3 de type propargyl-allényle et peuvent exister sous
trois formes mésomères A, B et C représentées sur le Schéma III-1.
RN3 = R N N N
A
R N N
B
R N NN
C
N
E R N N N1 32
Nu
Schéma III-1: Réactivité des azides organiques
Les azides sont des entités qui peuvent réagir très différemment selon les conditions
réactionnelles. En principe, ils réagissent avec les oléfines pauvres en électrons
(électrophiles) par leur atome d’azote N°1 ou avec des oléfines riches en électrons
(nucléophiles) par leur atome d’azote N°3 9a
.
70 a) R. Huisgen, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2, 565; b) R. Huisgen, J. Org. Chem., 1968, 33, 2291;
c)R. Huisgen, R. Grashey et J. Sauer, in "The Chemistry of the alkenes" S. Patai, Ed. Engl.,1963, 2, 565, 633. 71
a) R. M. Paton et A. A. Young, J. Chem. Soc, Perkin Trans., 1997, 1, 629 ; b) R. M. Paton et K.
Jpenmann, Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3163. 72
a)C. Rubat, P. Coudert, P. Bastide, A. M. Privat, Chem. Pharm. Bull., 1989, 37(10),2832; b) D. M.
Hodgson , J. M. Bailey, T. Harison , Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4623. 73
Pour une revue détaillée, voir : W. Lwowski, «1,3-dipolar cycloaddition chemistry», Ed. A. Padwa,
Wiley- Interscience, New York, vol 1, 1984. Chapitre 5.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
50
A partir de l’expérience acquise par notre groupe de recherche5, il nous a paru donc
intéressant d’étudier la réactivité des azides organiques afin de synthétiser de nouveaux
hétérocycles pentagonaux triazotés de structure diversifiée et de type triazolines pouvant
conduire à des triazoles ou à des amidines par perte d’une molécule d’amine ou d’azote.
Il faut souligner que les motifs triazolines ou triazoles, hétérocycles pentagonaux
triazotés, incorporés à d’autres structures forment une classe de composés aux propriétés
médicamenteuses (antibiotiques, antihistaminiques, … et anticonvulsants).
Avant d’aborder nos résultats expérimentaux, il nous a semblé judicieux de faire un
rappel succinct sur la réaction de cycloaddition dipolaire-1,3.
II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3
La cycloaddition dipolaire-1,3 résulte de l’addition d’un dipôle-1,3 (système à quatre
électrons délocalisés sur trois centres) sur un dipolarophile (système à deux électrons
sur deux centres) par formation de deux nouvelles liaisons . Les cycles triazotés
(triazoles et triazolines) sont obtenues généralement par addition d’un azide (dipôle 1,3)
sur une oléfine (dipolarophile). La réaction est réalisée thermiquement avec ou sans
solvant74
.
R1
R3 R4
R2
NN
NR
R1
R2
R3
R4+
12
3
45
R-N3
R = Alkyle, Aryle
74 a) N. Grassivaro, E. Rossi et R. Stadir, Synthesis, 1986, 12, 1010-1012; b) A. Derdour, T. Benabdellah,
B. Merah et F. Texier, Bull. Soc. Chim. Fr., 1990, 127, 69-79; c) G. T.Anderson, J. R. Henry et S.M.
Weinreb, J. Org. Chem., 1991, 56, 6946-6948; d) E. Stephan, Bull. Soc. Chim. Fr., 1978, 7-8,II365-368.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
51
Les réactions de cycloaddition dipolaire-1,3 étant sous contrôle orbitaire les
interactions de charge peuvent être négligées. Il s’agit de l’addition de l’azide sur
l’oléfine selon les orbitales frontières75
.
N
N
N
a b
12
3
Dipolarophile
Dipôle
Lorsque l’oléfine est substitué par un groupement électrodonneur D, l’interaction I privilégiée est
celle de HO (oléfine) - BV (azide). Plus la différence HO (oléfine) - BV (azide) est
faible, plus la réactivité est accrue.
D
X
N , OR
D
XB.V.
H.O.
Azide(Dipôle) Oléfine
(Dipolarophile)D =
E
0
I II
L’énergie d’interaction ∆E (l’énergie de perturbation) du second ordre, entre les B.V.
de l’azide et les H.O. de l’oléfine substitué par un groupement D s’écrit 76
:
75
a) K. Fukui, “Theory of Orientation and Stereoselection”, Springer verlag Heidelberg, 1970; b) K. Fukui,
Forschg. Chem. Forschg, 1971, 23,1. 76
R. Sustman, Tetrahedron Lett., 1974, 963.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
52
CCa,Cb : Coefficients atomiques des orbitales moléculaires des atomes Ca et Cb
CN1,N3 : Coefficient atomique des orbitales moléculaires des atomes N1 et N3 BCaN1 : Intégrale de résonance entre les orbitales frontières des atomes Ca et N1
Le sens d’addition est celui pour lequel, ∆E est plus grande en valeur absolue, c’est-à-dire que le
numérateur dans l’expression de l’énergie d’interaction doit être maximum77
.
En conséquence, les deux nouvelles liaisons se forment d’une part entre les atomes
qui ont les plus gros coefficients et d’autre part, entre ceux qui ont les coefficients les
plus petits78
.
Dans tous les cas la réaction est régiosélective. Les groupements électrodonneurs
D que ce soit un groupement amine ou alkoxyde….substituent toujours l’atome de
carbone 5 de la triazoline. Elle est souvent stéréospécifique par la conservation de la
configuration de l’oléfine lors de l’addition.
77
J. Bastide, N. ElGhandour, O. Henry-Rousseau, Tetrahedron Lett., 1972, 2290. 78
K. Bast, M. Christl et R. Huisgen, Chem, Ber., 1973, 106, .334.
2[CCaHO
. CN1BV
BCa.N1+
EazideHO_
EoléfineBV
=CCb
HO . CN3
BVBCb.N3 ]
2
D
N
NN
R
H.O.
B.V.
CC
N
N
N
D = OR , N
R2
1 3
45
R1
R2
R3
D
C
R1
C
R2
R3
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
53
III. RESULTATS ET DISCUSSION
La méthode de synthèse que nous avons choisie consiste à faire réagir des azides
organiques variés avec les ènamines cycliques 5 et les ènamines acycliques 6, dont la
préparation a été décrite dans le chapitre II, pour conduire à des triazolines susceptibles de
s’aromatiser en triazoles par perte d’une molécule d’amine ou fournir des amidines par perte
d’une molécule d’azote.
III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques 5
Pour les morpholinocycloalcènes 5 la réaction a été menée à température ambiante et
sans solvant :
( )n
N
O ( )n
NN
NR
HNO+
sans solvant
5
R-N3
T. A
3 ou 4b
( )n
NN
NR
n = 1, 2,3,4
R = (Me)3Si, p-MeO-Ph-CO
O N H +
7
L’addition des azides organiques aux ènamines 5 en quantités équimolaires à
température ambiante et sans solvant conduit aux triazoles bicycliques 7.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
54
Les rendements et les points de fusion des triazoles bicycliques 7a, 7b, et 7c sont
consignés dans les tableaux III.1.
Tableau III.1 : Rendements des triazoles bicycliques 7 (a-c) issus du silylazide : (Me)3SiN3
( )n
NN
N(Me)3Si
7a, 7b, 7c
III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e
Les triazoles bicycliques ont été caractérisés par les techniques spectroscopiques
usuelles : RMN 1H et du
13C.
Composés 7a, 7b, 7c
Les spectres de RMN 1H des composés 7a, 7b, 7c révèlent la présence d’un singulet à
2,45ppm pour le cycle à 5 et 6 chaînons et 2,38ppm pour le cycle à 7 chaînons
correspondant aux trois méthyles liés au silicium et la disparition des signaux relatifs aux
protons du groupement morpholino ; ce qui prouve la formation du triazole. Les protons
des méthylènes des cycles apparaissent sous forme soit de triplet ou de multiplet.
Le spectre de RMN1H du composé 7b indique :
-L’apparition d’un signal à 2,45ppm sous forme de singulet attribuable aux trois méthyles.
-La disparition des signaux relatifs aux protons du groupement morpholino.
-La présence de signaux sous forme de multiplets et de triplets correspondants aux
protons des méthylènes du cycle.
N° n Rdt(%)
7a 1 79
7b 2 64
7c 3 60
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
55
Sur le spectre de RMN du 13
C les carbones des méthyles apparaissent à 40,40 ppm, et
ceux des carbones 4 et 5 à 161,93ppm ; ce qui nous confirme la formation du triazole.
Nous donnons à titre d’exemple dans le schéma III-2 les différents déplacements
chimiques du composé 7b.
RMN1H
NN
NSi
Me
Me
Me
1,65-1,73ppm (m)
2,16ppm (t)
1,85-1,91ppm (m)
2,70ppm (t)
2,45ppm (s)1
23
45
10
6
7 8
9
10
10
RMN13C
NN
NSi
Me
Me
Me
161,93ppm
45,85ppm 43,25ppm
40,40ppm
29,78ppm 23,71ppm
12
3
45
10
6
7 8
9
10
10
Schéma III-2: Déplacements chimiques du composé 7b
Les caractéristiques physiques des structures bicycliques 7d et 7e issus du
p-méthoxybenzoylazide sont reportées sur les tableaux III.2.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
56
Tableau III.2 : Rendements et points de fusion des triazoles bicycliques 7d et 7e
issus du p-méthoxybenzoylazide
( )n
NN
NC
O
Php-MeO-
7d, 7e
Composés 7d, 7e
On note sur le spectre de RMN des composés 7d et 7e l’apparition d’un signal sous
forme de singulet à 3,88 ppm relatif aux protons du groupement méthoxy et la disparition
des protons de l’amine. Le schéma III-3 illustre les déplacements chimiques du triazole 7e.
RMN1H
NN
NC
O
H3CO
1,22-1,24 ppm (m)
2,15-2,18 ppm (m)
3,88 ppm (s)
6,97 ppm (d)
7,94 ppm (d)
12
3
4514 12
13
10
6
7 8
11
9
15
16
17
1,41-1,44ppm (m)
RMN13C
12
3
45
14
1213
10
6
7 8
11
9
1516
17
NN
NC
O
H3CO132,37 ppm
30,31 ppm
29,82 ppm
164,84 ppm
55,62 ppm
126,31 ppm
114,29 ppm
Schéma III-3: Déplacements chimiques du composé 7e
N° n Pf.°C Rdt(%)
7d 1 103-105 48
7e 2 133-134 26
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
57
L’addition du benzoylazide aux ènamines 5 en quantités équimolaires à température
ambiante et sans solvant conduit aux triazolines bicycliques 7(f-i).
( )n
N
O ( )n
NN
NR
HNO+
sans solvant
5
R-N3
T. A
4a
n = 1, 2,3,4
R = Ph-CO
7(f-i)
Les rendements et les points de fusion des triazoles bicycliques 7(f-i) sont rassemblés
dans le tableau III.3
Tableau III.3 : Rendements et points de fusion des triazolines bicycliques 7(f-i )
issues du benzoylazide
( )n
N
NN
C
H
Ph
O
O N
7f, 7g, 7h, 7i
III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i
On observe sur les spectres de RMN 1H des composés 7f à 7i la présence des signaux
de la morpholine et celui du proton H4.
Le spectre de RMN 1H du composé 7f révèle la présence des signaux correspondants
aux protons de la morpholine (sous forme de multiplet et celui du proton H4 ce qui
N° n Pf.°C Rdt(%)
7f 1 130-131 57
7g 2 Liq. 60
7h 3 137-138 74
7i 4 145-146 79
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
58
prouve la formation de la triazoline,deux multiplets, l’un entre 1,18-1,35ppm et l’autre
entre 2,06-2,18ppm correspondants respectivement à H7 et H8,deux doublets dédoublés
l’un centré à 3,03ppm relatif au proton H6 et l’autre à 4,64ppm attribuable au proton H4.
On note sur son spectre de RMN du 13
C : Un pic à 169,20ppm correspondant au
carbone de la fonction carbonyle, deux pics l’un à 134,72ppm et l’autre à 131,53ppm
attribuables au carbone du cycle benzénique, deux pics l’un à 67,26ppm et l’autre à
48,77ppm attribuables aux carbones de la morpholine.
Nous indiquons sur le schéma. III-4 les différentes attributions des déplacements
chimiques en RMN 1H et du
13C pour le composé triazolinique 7f.
RMN1H
NO
NN
N
H
C
O
3,03ppm (dd)
1,18-1,35ppm (m)
2,06-2,18ppm (m)
4,64ppm (dd)
2,60-2,80ppm (m)
3,60-3,74ppm (m)
7,42-7,54ppm (m)
7,77ppm (d)
12
312
9
45
1913
18
16
1711
14
106
7
8
15
RMN13C
NO
NN
N
H
C
O
169,20ppm
134,72ppm
131,53ppm
129,65ppm
127,89ppm
89,84ppm
88,46ppm
67,26ppm
48,77ppm
31,54ppm
24,23ppm
33,91ppm
12
312
9
45
1913
18
16
17
11
14
10
6
7
8
15
Schéma III-4: Déplacements chimiques du composé 7f
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
59
III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6
Nous avons opéré pour les ènaminoesters 6 par chauffage à la température de 70°C
et sans solvant.
Les arylazides 1 réagissent avec les énaminoesters donnant directement les triazoles 8.
Dans tous les cas, les triazolines formées ne sont pas isolées. Elles éliminent
spontanément une molécule d’amine comme le montre le schéma suivant :
N
H CO2Me
H
+
NN
N
H CO2Me
6 1
8
N = Morpholino, pipéridino
R = H, m-NO2, p-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl.
N3
RN
NN
CO2MeN
+ NH
R
R
Les rendements et les points de fusion des triazoles 8 figurent sur le tableau III.4.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
60
Tableau III.4 : Rendements et points de fusion des triazoles 8
NN
N
H CO2Me
R 8
III. 2. 1. Identification structurale des composés 8
Les différentes structures 8 ont été établies par une étude spectroscopique RMN 1H et
RMN 13
C. L’analyse des spectres de RMN 1H des triazoles 8 révèle les signaux
suivants : un singulet à 8,53 ppm pour 8a, à 8,96 ppm pour le composé 8b, 8,52ppm pour
8c, à 9,72ppm pour 8d, à 8,55 ppm pour le composé 8e correspondants au proton
éthylénique. On observe également les signaux des protons du cycle benzénique sous
forme soit de singulet, de doublet, de triplet ou de multiplet selon la substitution au
niveau du cycle benzénique.
L’interprétation du spectre de RMN 1H du composé 8a met en évidence :
-Un signal sous forme de singulet à 3,87ppm correspondant aux protons du groupement méthoxy
-Des signaux sous forme de multiplets attribuables aux protons du cycle benzénique
N° R Amine Pf (°C) Rdt(%)
8a H
O N
89-90 67
8b p-NO2 256-257 68
8c 2,4-diCl 133-135 82
8d m-NO2 O N
ouN
138-140 88 73
8e 2,4,5-triClC6H2 148-150 81 87
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
61
Son spectre de RMN 13
C se caractérise par un pic à 160,83ppm relatif au carbone du
carbonyle, deux pics à 140,28ppm et 136,12ppm attribuables aux carbones quaternaire
qui disparaissent sur le spectre de RMN DEPT, un pic à 52,12ppm correspondant au
carbone du groupement méthoxy et les pics relatifs aux carbones du cycle benzénique.
Sur le schéma III-5 nous indiquons à titre représentatif les caractéristiques spectrales
RMN 1H et RMN
13C du composé 8a.
RMN1H
CO2-CH3H
NN
N
3,87ppm (s)
8,53ppm (s)
7,35-7,47ppm (m)
7,68ppm (d)
12
3
45 6 7
8
910
11
12
13
RMN13C
12
45
6 7
8
9
10
11
12
13
CO2-CH3H
NN
N
160,83ppm
140,28ppm
136,12ppm
129,76ppm
129,35ppm
125,48ppm
120,58ppm
52,12ppm
3
Schéma III-5 : Déplacements chimiques du composé 8a
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
62
La réaction du benzylazide avec les énaminoesters 6 a également fournit des triazoles.
N
H CO2Me
H
+N
NN
PhCH2
H CO2Me
6 29
N = Morpholino, pipéridino
N3Ph CH2
Le point de fusion et les rendements d’obtention du triazole issu du benzylazide sont
reportés sur le tableau III.5.
Tableau III.5 : Point de fusion et rendements d’obtention du triazoles 9 issus du
benzylazide
NN
NPhCH2
H CO2Me
9
III. 2. 2. Identification structurale du composé 9
La structure du triazole obtenu a été déterminée sur la base de ses données spectrales
RMN 1H et du
13C. Le spectre de RMN
1H du composé 9 se traduit par la présence d’un
signal à 7,97 ppm sous forme de singulet relatif au proton éthylénique et un multiplet
dans l’intervalle 7,28 ppm et 7,39 ppm correspondant aux protons du phényle. Le proton
du groupement méthoxy apparaît à 3,89 ppm sous forme de singulet et les protons du
méthylène à 5,55 ppm sous forme de singulet.
Sur son spectre de carbone 13, le carbone du carbonyle apparaît à 170,28 ppm, le
carbone du groupement méthoxy à 52,56ppm, les carbones 4 et 5 à 129,71ppm et 152,22 ppm,
le carbone du méthylène à 54,86ppm et les autres carbones entre 128,67ppm et
140,67ppm.
N° Amine Pf (°C) Rdt(%)
9
O N
73-74
53
N
73
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
63
Le schéma III-6 indique les attributions spectrales en RMN 1H et 13
C observés pour le
composé 9.
RMN1H
NN
N
H C
CH2
O
OCH3
7,28-7,39 ppm (m)
7,97 ppm (s)
5,55 ppm (s)
3,89 ppm (s)1
23
45 6 7
8
9
1011
12
13
14
RMN13C
12
3
45
6 7
8
9
1011
12
13
14
NN
N
H C
CH2
O
OCH3
140,67 ppm
129,71 ppm
129,56 ppm
128,67 ppm
170,28 ppm
152,22 ppm
129,71 ppm
54,86 ppm
52,56 ppm
Schéma III-6 : Déplacements chimiques du composé 9
Remarques : L’addition du silylazide, du benzoylazide et du p-méthoxy benzoylazide
aux -énaminoesters 6 n’a pas conduit à des résultats exploitables dans les conditions
expérimentales effectuées.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
64
IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS
Pour expliquer la formation du triazole, obtenu par addition de l’acylazide sur
le 1-morpholinocycloalcène 5, nous avons tenté de déterminer les profils réactionnels des
différents produits susceptibles de se former à partir de la triazoline obtenue par addition
des acylazides au 1-morpholinocyclohexène 5b en utilisant la méthode de calcul AM179
avec AMPAC 9.1.
Il est à noter que la triazoline formée in situ lors de la réaction peut évoluer dans le
milieu réactionnel en :
Triazole par élimination d’une molécule de morpholine
Aziridine par perte d’une molécule d’azote
Amidine par contraction de cycle, qui se tautomérise en une énamide comme il
est indiqué sur la figure III-1.
Pour chaque transformation un profil réactionnel sera proposé.
Les différents chemins réactionnels pour la formation de la triazoline, le triazole,
l’aziridine et l’amidine sont représentés sur les figures III-2-5.
79
a) M.J.S. Dewar, C. Jie, G. Yu, Tetrahedron, 1993, 49, 5003-5038; b) A. J. Holder, R.D.Dennington,
C. Jie, Tetrahedron, 1994, 50, 627-638. Semichem, Inc (USA).
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
65
O
N3
X
N
O
Mor
NN
N
H
O
X
N
O
H
N
O
X
- N2
- N2
NN
N
O
X
N
O
N
O
H
X
Mor
N
H
O
X
N OH
X = H, NO2, OCH
3
+
Triazoline
Amidine
Triazole
-
Aziridine
Enamide
Figure III-1 : Structure des molécules obtenues par dégradation de la triazoline
Les différents états de transition correspondant à l’addition de l’acylazide sur le
1-morpholinocyclohexène conduisant selon un mécanisme asynchrone, à la triazoline, sont
décrits ci-après :
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
66
Tableau III.6 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 27,05 24,99 27,37
Hf b 60,34 64,05 22,14
C4 – N3 c 1,95 1,97 1,95
C5 – N1 c 2,89 2,92 2,89
N1 N2 N3 d
141,12 141,96 141,01
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprime en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
67
Le profil réactionnel pour la formation de la triazoline est représenté sur la figure III-2.
Figure III-2 : Chemin réactionnel pour la formation de la triazoline obtenue par
addition du benzoylazide sur le 1-morpholinocyclohexène
Dans ce cas, la formation de la triazoline est une réaction exothermique
(H = - 8,9 Kcal), et son énergie d’activation vaut 27,05 Kcal/mol.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
68
La géométrie optimisée des différentes triazolines en utilisant la méthode AM1est
donnée par le tableau III.7 :
Tableau III.7 : Données théoriques des triazolines calculées par calcul AM1.
X H NO2 OCH3
Hf a 24,39 29,33 - 13,9
H b - 8,9 - 9,7 -8,7
C4 – C5 c 1,61 1,61 1,61
C4 – N3 c 1,49 1,49 1,49
C5 – N1 c 1,53 1,53 1,53
N1 – N2 c 1,36 1,36 1,36
N2 – N3 c 1,22 1,22 1,22
N1 N2 N3 d
114,01 113,89 114,03
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprime en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
69
La formation du triazole provient de la rupture des liaisons C4-H, et C5-N de la
morpholine.
Les différents états de transition correspondant à la perte d’une molécule de
morpholine à partir de la triazoline sont décrits ci-dessous.
Tableau III.8 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 54,71 54,46 54,75
Hf b 79,10 83,79 40,67
C4 – H4 c 1,57 1,56 1,57
C5 – N5 c 1,54 1,54 1,54
N5 – H4 c 1,25 1,26 1,25
N1 N2 N3 d
112,68 112,57 112,72
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
70
Le profil réactionnel pour la formation du triazole à partir de la triazoline est
représenté sur la figure III-3.
Figure III-3 : Chemin réactionnel pour la formation du triazole
L’aromatisation de la triazoline en triazole est endothermique (H = 46,5 Kcal), son
énergie d’activation vaut 54,71 Kcal/mol.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
71
La géométrie optimisée des différents triazoles est donnée par le tableau III.9.
Tableau III.9 : Données théoriques des triazoles calculées par la méthode AM1
X H NO2 OCH3
Hf a 70,89 76,75 32,32
H b 46,5 47,42 46,22
C4 – C5 c 1,40 1,40 1,40
C4 – N3 c 1,41 1,42 1,41
C5 – N1 c 1,41 1,41 1,41
N1 – N2 c 1,37 1,37 1,37
N2 – N3 c 1,26 1,26 1,26
N1 N2 N3 d
110,83 110,74 110,86
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
72
La formation de l’aziridine provient de la rupture des liaisons C4-N3 et N1-N2.
Les différents états de transition correspondant à la perte d’une molécule d’azote à
partir de la triazoline sont décrits dans le tableau III.10 :
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
73
Tableau III.10 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 68,67 65,92 68,83
Hf b 93,06 95,25 54,93
C4 – C5 c 1,50 1,50 1,50
C4 – N1 c 2,41 2,41 2,41
C5 – N1 c 1,46 1,46 1,46
C4 N1 C5 d 36,15 36,21 36,16
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
74
Le profil réactionnel, pour la formation de l’aziridine à partir de la triazoline, est
représenté sur la figure III-4.
Figure III-4 : Chemin réactionnel pour la formation de l’aziridine
L’obtention de l’aziridine est une réaction exothermique (H = - 28,51 Kcal), son énergie
d’activation vaut 58,67 Kcal/mol.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
75
La géométrie optimisée des aziridines est donnée par le tableau III.11.
Tableau III.11 : Données théoriques de l’aziridine calculées par la méthode AM1
X H NO2 OCH3
Hf a - 14,17 - 9,35 - 52,56
H b - 28,51 - 28,6 - 28,59
C4 – C5 c 1,52 1,52 1,52
C4 – N1 c 1,44 1,44 1,44
C5 – N1 c 1,47 1,47 1,47
C4 N1 C5 d 63,03 62,98 63,01
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
76
La formation de l’amidine provient de la rupture des liaisons C5-C6, C4-C5, C4-N3 et
N1-N2.
Le premier état de transition correspondant à la perte d’une molécule d’azote et la
contraction de la triazoline est décrit sur le tableau III.12.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
77
Tableau III.12 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 68,67 65,92 68,83
Hf b 93,06 95,25 54,93
N1 – N2 c 1,85 1,83 1,85
C4 – N3 c 2,47 2,47 2,41
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
Le deuxième état de transition correspondant à l’équilibre tautomère de l’amidine vers
l’ènamide est représenté sur le tableau III.13.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
78
Tableau III.13 : Energies d’activation et enthalpies de formation des états de
transition localisés en utilisant le calcul AM1
X H NO2 OCH3
Ea a 101,07 98,73 101,16
Hf b 62,88 65,43 24,71
N1 – H4 c 1,59 1,58 1,59
C5 – H4 c 1,26 1,26 1,26
C4 C5 N5 d 121,39 121,12 121,40
a : Energie d’activation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Le profil réactionnel, pour la formation de l’amidine et l’ènamide, est représenté sur la
figure III-5.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
79
24,39 Kcal
93,06 Kcal
- 25,39 Kcal
NN
N
Mor H
O
C
N
N
H
O
O
- 31,49 Kcal
62,88 Kcal
C
N
N
O
O
H
ET1
ET1
ET2
ET2
- N2
Figure III-5 : Chemin réactionnel pour la formation de l’amidine et l’ènamide
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
80
La formation de l’amidine est une réaction exothermique (H = - 49,0 Kcal), son
énergie d’activation vaut 68,67 Kcal/mol.
La géométrie optimisée des amidines et des ènamides est donnée par les tableaux III.14-15.
Tableau III.14 : Données théoriques de l’amidine calculées par la méthode AM1
X H NO2 OCH3
Hf a - 25,39 - 22,09 - 64,9
H b - 49,78 - 47,08 - 51,0
N1 – C5 c 1,30 1,30 1,30
C4 – C5 c 1,54 1,54 1,54
C4 C5 C5 d 114,66 115,23 114,62
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
81
Tableau III.15 : Données théoriques de l’ènamide calculées par la méthode AM1.
X H NO2 OCH3
Hf a - 38,19 - 33,3 - 76,45
H b - 6,1 - 1,15 - 1,53
N1 – H4 c 0,99 0,99 0,99
N1 – C5 c 1,43 1,43 1,43
C4 – C5 c 1,35 1,35 1,35
C4 C5 N5 d 114,48 114,52 126,49
a : Enthalpie de formation exprimée en Kcal/mol
b : Enthalpie de la réaction exprimée en Kcal/mol
c : Distance de liaison exprimée en Angstrœm
d : Angle de liaison exprimé en degré
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
82
Le tableau III.16 regroupe les énergies d’activation des différents états de transition
calculées à partir des chemins réactionnels.
Tableau III.16 : Energie d’activation des différents états de transition calculée par AM1
Energie d’activation (Kcal/mol)
X Triazoline Triazole Aziridine Amidine Enamide
H 27,05 54,71 68,67 68,67 101,07
NO2 24,99 54,46 65,92 65,92 98,73
OCH3 27,37 54,75 68,83 68,83 101,16
L’analyse de ces résultats nous incite à penser que la formation de la triazoline suit un
mécanisme asynchrone (non concerté) dans lequel la liaison C 4–N3 se forme en
premier lieu.
On note que l’énergie d’activation de l’état de transition est plus basse lorsque X est
un groupement nitro et l’état de transition le plus stable correspond par conséquent
lorsque X est un groupement méthoxy.
Dans tous les cas seul le triazole possède la plus basse énergie d’activation, ce qui
explique l’aromatisation de la triazoline dans le cas du p-méthoxybenzoylazide observé
expérimentalement.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
83
V. CONCLUSION
L’étude de la réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines cycliques a
permis de synthétiser, à température ambiante et sans solvant, des triazoles bicycliques
avec des rendements qui dépendent de la structure de l’azide. Le silylazide a conduit à
un rendement satisfaisant par rapport au p-méthoxybenzoylazide.
Par contre des triazolines bicycliques ont été obtenues avec des rendements
appréciables avec le benzoylazide.
La cycloaddition des azides organiques aux énamines acycliques, menée également
sans solvant mais à la température de 70°C, a permis d’aboutir uniquement à des
triazoles avec de bons rendements.
En outre, l’étude théorique de la formation du triazole par réaction des acylazides au
1-morpholinocyclohexène a permis d’établir les profils réactionnels des produits
susceptibles de se former à partir de la triazoline.
Chapitre3 Réactivité des azides organiques vis-à-vis des énamines
84
I. INTRODUCTION ...................................................................................................... 49
II. REACTION DE CYCLOADDITION DIPOLAIRE-1,3 ......................................... 50
III. RESULTATS ET DISCUSSION ............................................................................ 53
III.1. Addition d’azides organiques aux ènamines cycliques 5 .................... 53
III. 1. 1. Identification structurale des triazoles 7a-e .................................. 54
III. 1. 2. Identification structurale des triazolines 7f-7i .............................. 57
III. 2. Addition d’azides organiques aux ènamines acycliques 6 ................. 59
III. 2. 1. Identification structurale des composés 8 ................................... 60
III. 2. 2. Identification structurale du composé 9 ........................................ 62
IV. INTERPRETATION THEORIQUE DES RESULTATS ....................................... 64
V. CONCLUSION ........................................................................................................ 83
Partie Expérimentale
88
I. GENERALITES
Réactifs
Les produits chimiques utilisés au cours de ce travail sont des produits
commerciaux disponibles au niveau du Laboratoire.
Chromatographie
Chromatographie sur couches minces (CCM)
Le déroulement des réactions a été suivi par chromatographie sur couche mince
(C.C.M.) sur des plaques de silice Merck 60 F254. Les révélations sont faites par une
lampe Ultra-violet ou une solution de p-anisaldéhyde [(p-anisaldéhyde (5 mL),
éthanol (90 mL), acide acétique (30 gouttes)], ou par le permanganate de potassium
[KMnO4 3g, K2CO3 20g, H2O 300 mL, NaOH 5% 5 mL] ou d’une solution d’acide
phosphomolybdique [3g d’acide dans 100mL d’éthanol].
Chromatographie sur colonne (CC)
Les chromatographies flash sur colonne de silice ont été effectuées sur gel de
silice 60Merck (granulométrie 230-400 mesh). Les solvants d’élution varient selon les
produits à séparer et sont indiqués pour chaque composé.
Spectroscopie
Spectroscopie Infra-rouge (IR)
Les spectres d’absorption Infra-Rouge ont été enregistrés en solution dans le
chloroforme sur un spectromètre Perkin-Elmer-1600.ou en pastille de KBr. Les
fréquences d’absorption sont données en cm-1
à leur maximum d’intensité.
Dans certains cas La technique ATR (Réflexion Totale Atténuée) a été utilisée.
Cette méthode permet l’analyse IRTF en réflexion et ne nécessite plus l’utilisation de
solvants ce qui permet de réaliser des préparations par dépôt de l’échantillon
directement sur un cristal de diamant.
Partie Expérimentale
89
Spectroscopie de Résonance Magnétique (RMN)
La structure précise des composés synthétisés a été déterminée à l’aide de la
mesure des déplacements chimiques et de la multiplicité des signaux de résonance.
Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire 1 H ont été enregistrés à
300MHz à l’aide d’un appareil BRUKER AC-300. ) dans un solvant deutérié.
Les déplacements chimiques δ (10-6
) sont exprimés en ppm par rapport au CHCl3
pris comme référence interne à 7,26 en RMN du proton et 77,00 ppm en RMN du
carbone.
Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz (Hz). Les attributions de
signaux pour les spectres de carbone ont été enregistrées par DEPT (Distorsion Less
Enhancement by polarisation Transfert), qui en différenciant les CH et les CH3 des
CH2, permet l’attribution des signaux.
Les abréviations suivantes ont été utilisées : s, se,d, dd, dt, t, td, tt et m signifient
respectivement singulet, singulet élargi doublet, doublet dédoublé, doublet de triplet,
triplet, triplet dédoublé, triplet de triplet et multiplet.
Points de fusion
Les points de fusion des produits obtenus ont été mesurés sur un banc chauffant
KOFLER, ou sur un appareil Büchi à bain d’huile melting point et sont donnés sans
correction
Partie Expérimentale
90
II. PREPARATION DES AZIDES
II. 1. Préparation des arylazides
NH2
X
N3
X
HCl, NaNO2, NaN3
X : H, 4-NO2, 2,4-diCl, 2,4,5-triCl
Une solution de (1,03g, 15mmol) de NaNO2 dissout dans 15mL d’eau distillée est
doucement ajoutée à une solution d’aniline substituée (10mmol) dans 10mL d’HCl (6N)
contenue dans un ballon monocol refroidi à (-5°C) et surmonté d’une ampoule à brome.
En fin d’addition, la solution est maintenue agitée pendant 30 minutes, puis une solution
aqueuse de NaN3 (2,6g, 40mmol) dans 50 mL d’eau est ajoutée goutte à goutte.
Après une (01) heure d’agitation, le mélange réactionnel est extrait avec l’éther
(3x50mL). Les phases organiques combinées sont lavées respectivement avec une
solution de Brine (solution aqueuse de NaCl), une solution d’eau, et une solution de
Brine, puis séchées sur MgSO4. Après évaporation de l’éther les azides correspondants
1(a-e) sont obtenus. Le phénylazide étant liquide a été purifié par flash
chromatographie.
Phenylazide (1a)
Aniline 0,91mL 10mmol
Azoture de sodium 2,60g 40mmol
Nitrate de sodium 1,03g 15mmol
HCl (6N) 10mL
Aspect Liquide jaune
Téb. 38°C / 15mmHg
Rendement 85%
Partie Expérimentale
91
N3
1
23
4
5 6
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H2,6 : 7,07 d, J= 7,5 (2H)
H4 : 7,18 t, J= 7,5 (1H)
H3,5 : 7,39 t, J= 7,7 (2H)
C1 : 139,92
C2,6 : 129,65
C3,5 : 124,77
C4 : 118,92
m-Nitrophenylazide(1b)
m-Nitroaniline 1,53mL 10mmol
Azoture de sodium 2,60g 40mmol
Nitrate de sodium 1,03g 15mmol
HCl (6N) 10mL
Aspect Cristaux jaune-orange
Pf. 55°C
Rendement 88%
N3
1
23
4
5 6
O2N
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H2 : 7,38 d, J= 8,1 (1H)
H3 : 7,56 t, J= 7,9 (1H)
H4 : 7,90 d, J= 8,1 (1H)
H6 : 8,01 s, (1H)
C5 : 141,57
C1 : 130,27
C2 : 124,60
C3,6 : 119,60
C4 : 113,86
IR [cm-1
] : 3081,79(f); 2200,61(f); 2102,87(FF); 1519,25(FF); 1351,94(F);
1305,49(F); 1292,96-712,04(m).
Partie Expérimentale
92
p-Nitrophenylazide(1c)
p-Nitroaniline 0,97mL 10mmol
Azoture de sodium 2,60g 40mmol
Nitrate de sodium 1,03g 15mmol
HCl (6N) 10mL
Aspect Cristaux jaunes
Pf. 70°C
Rendement 82%
N3O2N1
23
4
5 6
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H2,6 : 7,13 d, J = 8,1 (2H)
H3,5 : 8,24 d, J = 8,1 (2H)
C1,4: 146,85
C3,5: 125,60
C2,6: 119,37
IR [cm-1
]: 3389,10(m); 2377,04(m); 2123,25(FF); 1524,65(FF); 1354,94(F);
1304,03(F); 1071,46-457,04(F).
Partie Expérimentale
93
2,4dichlorophenylazide(1d)
p-Nitroaniline 0,97mL 10mmol
Azoture de sodium 2,60g 40mmol
Nitrate de sodium 1,03g 15mmol
HCl (6N) 10mL
Aspect Cristaux jaunes
Pf. 55°C
Rendement 82%
N3Cl1
23
4
5 6
Cl
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13
C RMN (ppm)
H5 : 7,19 dd, J= 2,2 ; 8,5 (1H)
H6 : 7,28 d, J= 2,2 (1H)
H3 : 7,43 d, J= 8,5 (1H)
C2,4 : 135,70
C6 : 131,62
C3 : 130,44
C5 : 126,01
C1 : 100,76
2,4,5-Trichlorophenylazide(1e)
2,4,5-trichloroaniline 1,96mL 10mmol
Azoture de sodium 2,60g 40mmol
Nitrate de sodium 1,03g 15mmol
HCl (6N) 10mL
Aspect Cristaux marron
Pf. 43°C
Rendement 91%
Partie Expérimentale
94
N3Cl1
23
4
5 6
Cl
Cl
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H6 : 7,23 s, (1H)
H3 : 7,46 s, (1H)
C4 : 136,91
C2 : 131,59
C6 : 130,13
C3 : 128,88
C5 : 120,84
C1 : 116,24
IR [cm-1
] : 3088,19(f); 2451,52(m); 2112,24(FF); 1613,63(FF); 1475,81(F);
1453,77(F); 1350,25(F); 1291,81-619,30(m).
II. 2. Préparation du benzylazide
CH2Br CH2N3Acétone /Eau
NaN3
2
Dans un ballon de 100mL, on introduit (1,3 g, 20 mmol) de NaN3 dissout dans 40 mL
d’acétone / H2O (3 : 1) à 25°C. On ajoute, par petites quantités, (1,2 mL, 10 mmol) de
bromure de benzyle. Après l’ajout, l’agitation est maintenue pendant 10 mn. Le mélange
réactionnel est dilué avec du dichlorométhane, lavé avec de l’eau, ensuite séché sur
MgSO4. Après filtration, le solvant est évaporé. Le résidu est purifié par flash
chromatographie.
Partie Expérimentale
95
Benzylazide (2)
Bromure de benzyle 1,20mL 10mmol
Azoture de sodium 1,30g 20mmol
Acétone /eau (3/1) 40mL
Aspect Liquide jaune
Rendement 56%
II. 3. Préparation du silylazide
Si ClNaN3
DMSO
Me
Me
Me Si
Me
Me
Me N3
3
Dans un ballon de 100mL muni d’un barreau aimanté, on introduit (6,2g, 95mmol) de
NaN3 dans 25mL de DMSO, puis (11,5mL, 90mmol) de chlorotriméthylsilane sont
ajoutés progressivement. La solution est agitée, à température ambiante, jusqu’à
l’apparition d’une boue rouge-orange. Le milieu est filtré et concentré par une distillation
sous vide pour éliminer le solvant (DMSO). Le silylazide 3 est ainsi obtenu sous forme
liquide.
CH2
N31
5
4
6
3
7
2
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H 1 : 4,36 s, (2H) C2 : 135,00
H Ar. : 7,38 m, (5H) C3,7 : 129,30
C4,5,6: 128,68
C1 : 55,22
Partie Expérimentale
96
Trimethylsilylazide (3)
Chlorotriméthylsilane 11,5mL 90mmol
Azoture de sodium 6,2g 95mmol
DMSO 25mL
Aspect Liquide incolore
Rendement 90%
IR [cm-1
] : 3421,10(F); 2918,73(m); 2120.35(m); 1658,48(m); 1436,71(m);
1315,21(m); 1025,94 (F); 953,63(m).
II. 4. Préparation des acylazides
À partir d’aldéhyde
Dans un ballon bicol de 100mL muni d’un agitateur magnétique et d’un ballon
d’azote, on introduit 5mmol d’aldéhyde aromatique, (2,41g, 7,5mmol) de DIB et (0,81g,
12,5mmol) de NaN3 dissout dans 50mL de CH2Cl2. Le mélange réactionnel est agité
pendant 24 heures à température ambiante. La réaction est suivie par CCM. Ensuite, le
mélange est extrait avec de l’eau puis lavé avec trois fois 10mL de CH2Cl2. La phase
organique récupérée après décantation est séchée sur MgSO4. Après évaporation du
solvant, l’azide est purifié par chromatographie sur colonne acétate d’éthyle/ éther de
pétrole (1/4).
Si N3Me
Me
Me
1
2
3
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H 1,2,3 : 2,24 s, (9H)
C1,2,3 : 40,38
Partie Expérimentale
97
Benzoylazide (4a)*
Benzaldéhyde 0,51 mL 5mmol
Iodobenzendiacétate 2,41g 7,5mmol
Azoture de sodium 0,81g 12,5mmol
Dichlorométhane 50mL
Aspect Solide blanc
Pf. < 25°C
Rendement 35%
*Obtenu à partir du benzaldéhyde
À partir du chlorure
Dans un ballon de 100mL muni d’un agitateur magnétique et équipé d’une ampoule à
brome, on place (1,96g, 30mmol) de NaN3 dissout dans 20mL d’eau distillée. Puis on
ajoute goutte à goutte 20mmol de chlorure dans 60mL d’acétone à O°C.
Le mélange réactionnel est agité pendant 2,5 heures. La réaction est suivie par CCM.
Ensuite, le mélange est extrait avec de l’eau puis lavé avec trois fois 10mL d’éther.
L’ensemble des phases organiques est séché sur MgSO4. Après évaporation du solvant,
l’azide est obtenu.
Benzoylazide(4a)*
Chlorure de benzoyle 2,32mL 20mmol
Azoture de sodium 1,96g 30mmol
Acétone 60mL
Rendement 75%
*Obtenu à partir du chlorure de benzyle
Partie Expérimentale
98
À partir de l’acide
Dans un ballon bicol de 100mL muni d’un agitateur magnétique, placé sous
atmosphère d’azote et contenant (0,12g, 1mmol) d’acide benzoïque dans 5mL de
CH2Cl2, on ajoute (1,19g, 10mmol) de chlorure de thionyle. Après 24heures d’agitation à
température ambiante, on refroidit le mélange à O°C pour additionner (0,10g, 1,5mmol)
de NaN3 dissout dans 1mL d’eau distillée. L’agitation est maintenue 2,5heures à O°C. La
réaction est suivie par CCM. Ensuite, le mélange est extrait avec de l’eau puis lavé avec
trois fois 10mL d’éther. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4. Après
évaporation du solvant, l’azide est obtenu.
Benzoylazide(4a)*
Acide benzoïque 0,12g 1mmol
Chlorure de thionyle 1,19g 10mmol
Azoture de sodium 0,10g 1,5mmol
Dichlorométhane 5mL
Rendement 70%
* Obtenu à partir de l’acide benzoïque
C
O
N3
34
5
12
6 7
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H4,6 : 7, 49 t, J= 7,3 (2H) C1 : 191, 46
H5 : 7, 62 t, J = 7,3 (1H) C2 : 138, 17
H3,7 : 8,14 d, J= 7,3 (2H) C5 : 133, 79
C3,7 : 130, 20
C4,6 : 128,48
Partie Expérimentale
99
4-methoxybenzoylazide(4b)*
p-anisaldéhyde 0,61mL 5mmol
Iodobenzendiacétate 2,41g 7,5mmol
Azoture de sodium 0,81g 12,5mmol
Dichlorométhane 50mL
Aspect Solide marron clair
Pf. 71 °C
Rendement 69%
* Obtenu à partir du p-anisaldéhyde
4-methoxybenzoylazide(4b)*
Chlorure de p-méthoxybenzoyle 0,85g 5mmol
Azoture de sodium 0,49g 7,5mmol
Acétone 15mL
Rendement 74%
*Obtenu à partir du chlorure de p-méthoxybenzoyle
MeO C
O
N3
12
3
4
5
6
78
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H8 : 3, 87 s, (3H) C1 : 172, 06
H5,6 : 6, 92 d, J = 8,8 (2H) C7 : 165, 00
H3,4 : 7, 98 d, J =8,8 (2H) C3,4 : 132, 13
C2 : 123, 60
C5,6 : 114,33
C8 : 55,94
Partie Expérimentale
100
IR [cm-1
] : 2922,59(F); 2852,20(m); 2134.81(F); 1923,65(m); 1686,44(FF);
1514,81(m); 1427,07 (F); 1306,54(F); 1167,69-547,68(m).
Phenothiazoylazide(4c)
Chlorure de phénothiazine 0,61g 10mmol
Azoture de sodium 0,97g 15mmol
Acétone 50mL
Aspect Solide blanc
Rendement 37%
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H3,12 : 7,30 td, J = 1,3; 7,5 (1H)
H4,11 : 7,38 td, J= 1,7; 7,5 (1H)
H5,10 : 7,49 dd, J= 1,5; 7,5 (1H)
H6,9 : 7,64 d, J= 7,9 (1H)
C1 : 149,42
C2,13 : 138,37
C6,9 : 128,37
C4,11 : 128,03
C3,5,7,8,10,11:125,58
IR [cm-1
] : 3426,89(m); 3065,30(F); 2166.63(m); 1975,71(m); 1722,12(FF);
1458,89(F); 1322,93 (F); 1229,40(F); 1159,97-453,19(m).
III. PREPARATION DES ENAMINES
III.1. Enamines cycliques
Dans un ballon bicol muni d’un Dean-stark, d’un réfrigérant, d’un système d’agitation
magnétique et sous atmosphère d’argon, contenant 11,32 mL (0,13 mol) de morpholine,
on place 1 g de Montmorillonite K-10, 0,12 mol de cétone cyclique et 30 mL de toluène
N
S
C
ON3
1
2
3
4
5
678
9
10
11
1213
Partie Expérimentale
101
anhydre. Le mélange est ensuite porté au reflux. La réaction est arrêtée lorsque la
formation d’eau n’évolue plus dans le temps.
Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par
distillation sous pression réduite pour conduire à l’ènamine correspondante.
N OH
( )n
O( )n
N OMontmorillonite K-1O
Toluène+ + H2O
n = 1, 2, 3, 4
1-morpholinocyclopentene (5a)
Cyclopentanone 10,62 mL 0,12 mol
Morpholine 11,32 mL 0,13 mol
Montmorillonite K-10 1 g
Toluène 30 mL
Aspect Liquide incolore
Téb. 108-109°C / 18 mmHg
Rendement 90%
Conditions de réaction Reflux pendant 3 H
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H4 : 1,79-1,89 m, (2H) C1 : 150,76
H3,5 : 2,27-2,34 m, (4H) C2 : 96,56
H6,8 : 2,83 dt, J = 4,7 ; 0,9 (4H) C7,9 : 65,52
H7,9 : 3,68 dt, J = 4,7 ; 0,9 (4H) C6,8 : 48,15
H2 : 4,40 s, (1H) C3 : 30,34
C5 : 29,41
C4 : 21,59
N O
6 7
8 9
23
4
5
1
Partie Expérimentale
102
IR [Cm-1
] : 2951.6(FF; 2846.6(FF); 1629.4(FF); 1447.4(F); 1379.8(F); 1235.4 (F);
1118.8 (f); 1069.5-680.0 (m).
1-morpholinocyclohexene (5b)
Cyclohexanone 12,44 mL 0,12 mol
Morpholine 11,32 mL 0,13 mol
Montmorillonite K-10 1 g
Toluène 30 mL
Aspect Liquide incolore
Téb. 118-120°C / 18 mmHg
Rendement 95%
Conditions de réaction Reflux pendant 3 H
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H4 : 1,49-1,57 m, (2H) C1 : 144,91
H5 : 1,62-1,70 m, (2H) C2 : 99,67
H3,6 : 2,01-2,09 m, (4H) C8,10 : 66,43
H7,9 : 2,76 t, J = 4,7 (4H) C7,9 : 47,98
H8,10: 3,71 t, J = 4,7 (4H) C6 : 26,36
H2 : 4,66 t, J = 3,4 (1H) C3 : 23,93
C4 : 22,76
C5 : 22,33
IR [Cm-1
] : 2928.5 –2848.3(FF); 1644.7(FF); 1447.5 (FF); 1383.7 (F); 1264.5(F);
1203.5(F); 1121.0 (f); 1069.0-788.3 (m).
N O
6
7 8
9
23
4
5
1
10
Partie Expérimentale
103
1-morpholinocycloheptene (5c)
Cycloheptanone 14,75 mL 0,12 mol
Morpholine 11,32 mL 0,13 mol
Montmorillonite K-10 1 g
Toluène 30 mL
Aspect Liquide incolore
Téb. 138-140°C / 18 mmHg
Rendement 98%
Conditions de réaction Reflux pendant 36 H
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H4,5 : 1,31-1,42 m, (4H) C1 : 154,08
H6 : 1,60-1,65 m, (2H) C2 : 106,73
H3 : 1,97-2,02 m, (2H) C9,11 : 66,80
H7 : 2,14 t, J = 4,9 (2H) C8,10 : 49,73
H8, 10 : 2,61 t, J = 4,7 (4H) C7 : 43,60
H9,11 : 3,63 t, J = 4,7 (4H) C5 : 32,46
H2 : 4,78 t, J = 6,9 (1H) C4,6 : 31,43
C3 : 30,22
N O
67
8 923
4
5
1
10 11
Partie Expérimentale
104
1-morpholinocyclooctene (5d)
Cyclooctanone 16,46 mL 0,12 mol
Morpholine 11,32 mL 0,13 mol
Montmorillonite K-10 1 g
Toluène 30 mL
Aspect Liquide incolore
Téb. 156-157°C / 19 mmHg
Rendement 97%
Conditions de réaction Reflux pendant 36 H
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H4,5,6,7 : 1,42-1,48 m, (8H) C1 : 148,78
H3 : 2,04-2,07 m, (2H) C2 : 103,21
H8 : 2,21-2,26 m, (2H) C10,12 : 66,89
H9,11 : 2,72-2,75 m, (4H) C9,11 : 49,05
H10,12 : 3,64-3,67 m, (4H) C4 : 30,38
H2 : 4,51 td, J = 8,3; 3,7 (1H) C8: 29,58
C5,6 : 26,90
C7 : 26,41
C3 : 25,63
III.2. Enamines acycliques
III.2.1.Préparation de l’énaminoester
Une solution contenant (23mmol) d’amine dans 100mL d’éther est additionnée goutte
à goutte à froid tout en agitant à une solution de propiolate de méthyle (1,75g, 21mmol)
dans 30mL d’éther. Après précipitation du produit dans le milieu, l’agitation est
maintenue 4 heures à T.A. Après filtration et évaporation de la solution, le solide obtenu
est recristallisé dans l’éther de pétrole.
N O
6
78
923
4
51
10
11 12
Partie Expérimentale
105
(E)-methyl 3-(morpholino-1-yl) acrylate (6a)
Propiolate de méthyle 1,75g 21mmol
Morpholine 2,00g 23mmol
Ether 130mL
Aspect Solide jaune
Rf 0,67 (acétate d’éthyle)
Pf. 75°C
Rendement 86%
Conditions de réaction T. A. 4 heures
C C
C
HN
H
O
OMe
O
4
5
12
3
67
8
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H5,6 : 3,20 t, J = 4,7 (4H) C2 : 169,85
H1 : 3,66 s, (3H) C4 : 151,79
H7,8 : 3,70 t, J = 4,7 (4H) C3 : 85,62
H3 : 4,68 d, J =13 (1H)
H4 : 7,36 d, J =13 (1H)
C7,8 : 66,15
C1,5,6 : 50,65
IR [Cm-1
] : 3282, 27(FF); 2922, 80(f); 1632, 65(FF); 1433, 24(F); 1371, 14(F);
1171,74(F); 970,41-461,67(m).
Partie Expérimentale
106
(E)-methyl 3-(piperidin-1-yl) acrylate (6c)
Propiolate de méthyle 1,75g 21mmol
Pipéridine 1,95g 23mmol
Ether 130mL
Aspect solide jaune granulé
Rf 0,59 (acétate d’éthyle)
Pf. 72°C
Rendement 86%
Conditions de réaction T. A. 4 heures
4
2
7
C C
C
HN
H
O
OMe
1
3
5
6
89
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7,8,9 : 1,57 se, (6H) C2 : 170,27
H5,6 : 3,15 se, (4H) C4 : 151,88
H1 : 3,62 s, (3H) C3 : 83,06
H3 : 4,59 d, J =13 (1H) C1 : 50,23
H4 : 7,35 d, J =13 (1H)
C5,6 : 25,23
C7,8,9 : 23,88
III.2.2.Préparation de l’énaminoamide
Dans un ballon bicol de 100mL muni d’un agitateur magnétique, d’une ampoule à
brome contenant (1,06g, 12mmol) de propiolate de méthyle, on ajoute goutte à goutte
(3,26mL) d’ammoniac. Après cela, la réaction est maintenue deux heures à basse
température et une heure à température ambiante. Le mélange est abandonné une nuit au
réfrigérateur avant évaporation du solvant.
Partie Expérimentale
107
Au propiolamide ainsi formé est ajoutée une solution de (0,87mL, 14mmol) de
morpholine dissout dans 25mL d’acétonitrile. On laisse agiter le mélange pendant 4
heures à T.A. l’évaporation du solvant fournit l’énaminoamide
(E)-3-morpholinoacrylamide (6b)
Propiolate de méthyle 1,06g 12mmol
Ammoniac 3,26mL
Morpholine 0,87mL 14mmol
Acétonitrile 25mL
Aspect Solide jaune
Pf. 70°C
Rendement 90%
Conditions de réaction T.A 3heures
76
8
C C
N
H C
H
O
O
NH2
12
34
5
3, 19
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H5,6 : 2,94 t, J = 4,7 (4H) C2 : 169,19
H7,8 : 3,46 t, J = 4,7 (4H) C4 : 148,77
H3: 4,64 d, J = 13 (1H)
H4 : 6,97 d, J = 13 (1H)
C3 : 89,62
C7,8 : 65,29
C5,6 : 47,74
Partie Expérimentale
108
IV. PREPARATION DES HETEROCYCLES
IV.1. Addition des énamines cycliques aux azides
IV.1. 1. Obtention de triazoles
Le silylazide ou le p-méthoxyphénylazide est mélangé avec l’énamine cyclique 5 en
quantité équimolaire sans solvant à température ambiante. Le mélange réactionnel est
abandonné à température ambiante et la réaction est suivie par CCM. Le produit
cristallise par ajout d’éthanol froid au mélange réactionnel. Il est filtré et rincé avec de
l’éthanol pour éliminer toute trace de produits de départ.
Lorsque le produit est liquide, il est purifié par flash chromatographie. L’addition
conduit aux triazoles bicycliques via des triazolines.
( )n
N
O ( )n
NN
NR
HNO+
sans solvant
5 (a-d)
R-N3
T. A
3 ou 4b
( )n
NN
NR
n = 1, 2,3,4
R = (Me)3Si, p-MeO-Ph-CO
O N H +
7
Partie Expérimentale
109
1-(trimethylsilyl)-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazole (7a)
1-morpholinocyclopentène 0,15 mL 1 mmol
Triméthylsilylazide 0,13 mL 1 mmol
Aspect Huile jaune foncé
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,62
Rendement 79%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
NN
N1
23
45
9
6
7
8
Si
Me
Me
Me
9
9
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 1,76-1,81 m, (2H) C4,5 : 144,00
H8 : 1,97 t, J= 4,7 (2H) C9 : 40,42
H9 : 2,45 s, (9H) C6,8 : 34,12
H6 : 2,69 t, J= 4,7 (2H) C7 : 25,07
1-(trimethylsilyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo[d][1,2,3]triazole (7b)
1-morpholinocyclohexène 0,16 mL 1 mmol
Triméthylsilylazide 0,13 mL 1 mmol
Aspect Huile jaune claire
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,74
Rendement 64%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
110
12
3
45
10
6
7 8
9
NN
NSi
Me
Me
Me
10
10
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H8 : 1,65-1,73 m, (2H) C4,5 : 161,93
H7 : 1,85-1,91 m, (2H) C6 : 45,85
H9 : 2,16 t, J= 6,9 (2H) C9 : 43,25
H10 : 2,45 s, (9H)
H6 : 2,70 t, J= 6,9 (2H)
C10 : 40,40
C7 : 29,78
C8 : 23,71
1-(trimethylsilyl)-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[d][1,2,3]triazole (7c)
1-morpholinocycloheptène 181 mg 1 mmol
Triméthylsilylazide 0,13 mL 1 mmol
Aspect Huile orange
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,70
Rendement 60%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
NN
N1
23
4
11
6
7
8
Si
Me
Me
Me
11
10
9
511
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7,9 : 1,44se, (4H) C4,5 : 161,93
H8 : 2,22-2,26 m, (2H) C6 : 67,39
H11 : 2,38 s, (9H) C10 : 45,85
H10 : 2,62 t, J= 4,7 (2H) C7 : 43,25
H6 : 3,42 t, J= 4,7 (2H) C11 : 40,40
C9 : 29,78
C8 : 23,71
Partie Expérimentale
111
(5,6-dihydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-1(4H)-yl)(4-methoxyphenyl)methanone (7d)
1-morpholinocyclopentène 0,15 mL 1 mmol
p-méthoxybenzoylazide 177 mg 1 mmol
Aspect Solide jaune
Pf. 103-105°C
Rf (Acétate d’Ethyle /Hexane: 1 / 4) 0,32
Rendement 48%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
NN
N1
23
45
15
9
14
12
13 1016
6
7
8
C
O
11MeO
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 0,84-0,90 m, (2H) C9,13 : 165,04
H6,8 : 1,19-1,34 m, (4H) C4,5 : 157,57
H16 : 3,88 s, (3H) C11,15 : 130,91
H11,15 : 6,97 d, J= 8,8 (2H) C12,14 : 114,80
H12,14 : 7,95 d, J= 8,8 (2H) C16 : 55,82
C8 : 33,10
C6 : 30,47
C7 : 25,02
Partie Expérimentale
112
(4-methoxyphenyl)(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)methanone (7e)
1-morpholinocyclohexène 0,16 mL 1 mmol
p-méthoxybenzoylazide 177 mg 1 mmol
Aspect Solide jaune
Pf. 133-134
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 8) 0,39
Rendement C16H22N4O2 (302,38 g/mol) 26%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
12
3
4514 12
13
10
6
7 8
11
9
NN
N
C
O
MeO
1516
17
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H8: 1,22- 1,24m, (2H)
H7: 1,41-1,44m, (2H)
C10,11,14:164,84
C4,5 : 132,37
H6,9 : 2,15-2,18m, (4H) C12,16 : 126,31
H17 : 3,88 s, (3H) C13,15 : 114,29
H13,15 : 6,97 d, J=8,8 (2H) C17 : 55,62
H12,16 : 7,94 d, J=8,8 (2H) C6,9 : 30,31
C7,8 : 29,82
Partie Expérimentale
113
IV.1. 2. Obtention de triazolines
L’addition du benzoylazide 4a aux énamines cycliques 5(a,b,c,d) en quantités
équimolaires à température ambiante et sans solvant conduit aux triazolines bicycliques
attendues. La réaction est suivie par CCM. Le produit cristallise par ajout d’éthanol au
mélange réactionnel. Lorsque le produit est liquide, il est purifié par flash
chromatographie.
( )n
N
O ( )n
NN
NR
HNO+
sans solvant
5 (a-d)
R-N3
T. A
4a
n = 1, 2,3,4
R = Ph-CO
7(f-i)
(6a-morpholino-4,5,6,6a-tetrahydrocyclopenta[d][1,2,3]triazol-1(3aH)yl)(phenyl)methanone(7f)
1-morpholinocyclopentène 0,15 mL 1 mmol
Benzoylazide 147 mg 1 mmol
Aspect Solide jaune clair
Pf. 130-131°C
Rf (Acétate d’Ethyle /Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,52
Rendement 57%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
114
NO
NN
N
H
12
312
9
45
1913
18
16
1711
14
106
7
8
C
O
15
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 1,18-1,35 m, (2H) C13 : 169,20
H8 : 2,06-2,18 m, (2H) C14 : 134,72
H9,12 : 2,60-2,80 m, (4H) C17 : 131,53
H6 : 3,03 dd, J=5,4; 12,8 (2H) C16,18 : 129,65
H10,11 : 3,60-3,74 m, (4H) C15,19 : 127,89
H4 : 4,64 dd, J= 2,6; 8,8 (1H) C5 : 89,84
H16, 17,18 : 7,42-7,54 m, (3H) C4 : 88,46
H15,19 : 7,77 d, J= 7,5 (2H) C10,11 : 67,26
C9,12 : 48,77
C6 : 33,91
C8 : 31,54
C7 : 24,23
(7a-morpholino-3a,4,5,7,7a-hexahydrobenzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)(phenyl)methanone (7g)
1-morpholinocyclohexène 0,16 mL 1 mmol
Benzoylazide 147 mg 1 mmol
Aspect Huile jaune
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,71
Rendement 60%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
115
NO
NN
N
H
12
312
45
19
1318
1617
11
14
106
7 8
C
O
15
9
20
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H6,7,8,9 : 1,43-1,53 m, (2H) C14 : 174,55
1,56-1,65 m, (2H)
1,67-1,79 m, (2H)
C15 : 169,69
C5 : 134,91
2,71-2,82 m, (4H) C18 : 131,47
H10,13 : 2,23 t, J= 6,8 (4H)
H11,12 : 2,87 t, J= 4,9 (4H)
H4 : 3,54 t, J= 6,8 (1H)
H17,19 : 7,31 t, J= 7,5 (2H)
H18 : 7,40 t, J= 7,5 (1H)
H16,20 : 7,76 d, J= 7,3 (2H)
C17,19 : 128,13
C16,20 : 127,20
C11,12: 66,52
C10,13: 45,72
C4: 40,52
C6 : 29,74
C8 : 26,69
C9 : 25,70
C7 : 24,63
(8a-morpholino-4,5,6,7,8,8a-hexahydrocyclohepta[d][1,2,3]triazol-1(3aH)(phenyl)methanone (7h)
1-morpholinocycloheptène 181 mg 1 mmol
Benzoylazide 147 mg 1 mmol
Aspect Solide blanc
Pf. 137-138°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,47
Rendement 74%
Conditions de réaction 48 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
116
NO
N
N
N
H
C
O
12
3
12 9
45
19
13
18
16
17
11
14
106
78
152021
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H6,7,8,9,10 : 1,42-1,80 m, (2H) C15 : 169,42
1,97-2,05 m, (2H) C16 : 134,76
2,15-2,23 m, (2H) C19 : 131,44
2,88-2,96 m, (4H) C18,20 : 129,65
H10,11 : 2,50-2,64 m, (4H) C17,21 : 127,82
H12,13 : 3,59-3,72 m, (4H) C5 : 89,27
H4 : 4,39 dd, J= 2,8; 9,6 (1H) C4 : 83,58
H18,19 : 7,42 t, J= 7,3 (2H) C12,13 : 67,38
H19 : 7,50 tt, J= 1,5; 7,3 (1H) C11,14 : 47,08
H17,21 : 7,74 dt, J= 1,5; 7,3 (2H) C6 : 30,19
C8 : 29,62
C9 : 29,01
C7 : 27,13
C10 : 23,64
(9a-morpholino-3a,4,5,6,7,8,9,9a-octahydrocycloocta[d][1,2,3]triazol-1-yl)(phenyl)methanone (7i)
1-morpholinocyclooctène 195 mg 1 mmol
Benzoylazide 147 mg 1 mmol
Aspect Solide blanc
Pf. 145-146°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Ether de Pétrole: 1 / 4) 0,62
Rendement 79%
Conditions de réaction 72 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
117
NO
N
N
N
H
C
O
12
3
12
9
4519
18
1617
11
14
10
6
7
8
1520
21
13
22
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H6,7,8,9,10,11 :1,21-1,33 m, (4H) C16 : 169,38
1,44-1,55 m, (4H) C17 : 134,29
1,66-1,98 m, (4H) C20 : 130,02
H12,15 : 2,40-2,53 m, (4H) C19,21 : 128,16
H13,14 : 3,55-3,70 m, (4H) C18,22 : 126,54
H4 : 4,34 d, J= 8,8 (1H) C5 : 83,96
H19,21 : 7,41 t, J = 7,5 (2H) C4 : 82,33
H20 : 7,49 tt, J= 1,5; 7,3 (1H) C13,14 : 65,97
H18,22 : 7,65 dt, J= 1,5; 7,3 (2H) C12,15 : 47,56
C8,9 : 28,46
C11 : 25,68
C6 : 24,83
C10 : 23,46
C7 : 22,54
IV.2. Addition des énamines acycliques aux azides : obtention de triazoles
L’azide organique RN3 et l’ènamine 6 sont mélangés en quantité équimolaire et sont
placés, sans solvant, dans un bain d’huile thermostaté à 70°C. La durée de la réaction
varie de 5 heures à plusieurs jours.
Partie Expérimentale
118
Lorsque le produit se prend en masse, il est recristallisé dans un minimum d’éthanol à
96%. L’addition conduit aux triazolines correspondantes qui se transforment en triazoles
par élimination d’une molécule d’amine.
N
H CO2CH3
H
+
NN
N
H CO2Me
6 1, 2
N = Morpholino, pipéridino
R = Ph, m-NO2ph, p-NO2ph, 2,4-diClph, 2,4,5-triCphl, phCH2
R-N3 NN
N
CO2MeN
+ NH
R
R
Sans solvant
à 70°C
8, 9
Methyl 1-phenyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8a)
3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol
Phénylazide 119 mg 1 mmol
Aspect Solide jaune
Pf. 89-90°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,22
Rendement 67%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
119
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 3,87 s, (3H) C6 : 160,83
H10,11,12 : 7,35-7,47 m, (3H) C4 : 140,28
H9,13 : 7,68 d, J= 7,1 (2H) C8 : 136,12
H5 : 8,53 s, (1H) C9,13 : 129,76
C11 : 129,35
C10,12 : 125,48
C5 : 120,58
C7 : 52,12
Methyl 1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8b)
3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol
4-nitrophénylazide 164 mg 1 mmol
Aspect Solide jaune
Pf. 256-257°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,58
Rendement C14H17N3 (227,31 g/mol.) 68%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
CO2-CH3H
NN
N1
23
45
6 7
8
910
11
1213
Partie Expérimentale
120
CO2-CH3H
NN
N
O2N
12
3
45
6 7
8
910
11
1213
1H RMN (ppm) ; J (Hz) 13
C RMN
(ppm)
H7 : 4,07 s, (3H) C6 : 162,32
H9,13 : 8,07 d, J= 9,2 (2H)
H10,12 : 8,50 d, J= 9,2 (2H)
C11 : 160,67
C4 : 148,48
H5 : 8,96 s, (1H) C8 : 140,22
C9,13 : 126,10
C5 : 127,05
C10,12 :121,80
C7 : 53,51
Methyl 1-(2,4-dichlorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8c)
3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol
2,4-dichlorophénylazide 188 mg 1 mmol
Aspect Cristaux jaunes
Pf. 133-135°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,62
Rendement 82%
Conditions de réaction 5 jours à Température ambiante
Partie Expérimentale
121
CO2-CH3H
NN
N
Cl
12
3
45
6 7
8
910
11
12
13
Cl
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 4,00 s, (3H) C6 : 160,79
H12 : 7,47 d, J= 7,9 (1H) C13 : 146,02
H9,10 : 7,62 d, J= 7,9 (2H) C4 : 145,45
H5 : 8,52 s, (1H) C11 : 140,02
C9 : 137,01
C8,12 : 130,75
C10 : 129,40
C5 : 128,43
C6 : 52,43
Methyl 1-(3-nitrophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8d)
3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol
3-nitrophénylazide 164 mg 1 mmol
Aspect Solide marron
Pf. 138-140°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,76
Rendement 88%
Conditions de réaction 5 H à Température ambiante
3-pipéridinoacrylate de méthyle 169 mg 1 mmol
3-nitrophénylazide 164 mg 1 mmol
Rendement 73%
Conditions de réaction 24 H à Température ambiante
Partie Expérimentale
122
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 3,89 s, (3H) C6 : 159,99
H11,13 : 8,34 d, J= 8,3 (2H)
H9 : 8,45 d, J= 8,3 (1H)
C12 : 148,07
C4 : 139,41
H10 : 8,79 t, J= 2,2 (1H) C9 : 136,28
H5 : 9,72 s, (1H) C10 : 131,17
C8 : 127,56
C5 : 126,19
C11 : 123,35
C13 : 114,99
C7 : 51,69
Methyl 1-(2,4,5-trichlorophenyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (8e)
3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol
2,4,5-trichlorophénylazide 122 mg 1 mmol
Aspect Solide marron
Pf. 147-148°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,66
Rendement 81%
Conditions de réaction 3 jours à Température ambiante
CO2-CH3H
NN
N1
23
45
6 7
8
910
11
12 13
O2N
Partie Expérimentale
123
3-pipéridinoacrylate de méthyle 169 mg 1 mmol
2,4,5-trichlorophénylazide 122 mg 1 mmol
Rendement 87%
Conditions de réaction 5 jours à Température ambiante
CO2CH3H
NN
N
Cl
Cl
Cl1
23
45
6 7
8
9
10
11
12
13
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 4,01 s, (3H) C6 : 161,05
H9 : 7,73 s, (1H) C13 : 140,62
H9,10 : 7,84 s, (1H) C4 : 135,95
H5 : 8,55 s, (1H) C11 : 133,16
C12 : 132,37
C8,10 : 129,67
C5 : 129,20
C9 : 127,36
C7 : 52,92
Methyl 1-benzyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxylate (9)
3-morpholinoacrylate de méthyle 171 mg 1 mmol
Benzylazide 0,12 mL 1 mmol
Aspect Solide marron claire
Pf. 73-74°C
Rf (Acétate d’Ethyle / Hexane : 1/4) 0,66
Rendement 53%
Conditions de réaction 4 jours à Température ambiante
Partie Expérimentale
124
3-pipéridinoacrylate de méthyle 169 mg 1 mmol
Benzylazide 0,12 mL 1 mmol
Rendement 73%
Conditions de réaction 6 jours à Température ambiante
12
3
45
6 7
89
10
11
12
13 CO2CH3H
NN
NCH2
14
1H RMN (ppm) ; J (Hz)
13C RMN (ppm)
H7 : 3,89 s, (3H) C6 : 170,28
H8 : 5,58 s, (2H) C4 : 152,22
H10,11,12,13,14 : 7,28-7,39 m, (5H) C9 : 140,67
H5 : 7,97 s, (1H) C5,12 : 129,71
C10,14 :129,56
C11,13 :128,67
C8 : 54,86
C7 : 52,56
Partie Expérimentale
125
I. GENERALITES .............................................................................................. …..88
II. PREPARATION DES AZIDES…………………………………………………………90
II. 1. Préparation des arylazides………………………………………………90
II. 2. Préparation du benzylazide .................................................................. 94
II. 3. Préparation du silylazide ...................................................................... 95
II. 4. Préparation des acylazides .................................................................. 96
III. PREPARATION DES ENAMINES ................................................................ 100
III.1. Enamines cycliques ............................................................................ 100
III.2. Enamines acycliques .......................................................................... 104
III.2.1.Préparation de l’énaminoester ....................................................... 104
III.2.2.Préparation de l’énaminoamide ..................................................... 106
IV. PREPARATION DES HETEROCYCLES ...................................................... 108
IV.1. Addition des énamines cycliques aux azides ......................................................................... 108
IV.1. 1. Obtention de triazoles ................................................................. 108
IV.1. 2. Obtention de triazolines .............................................................. 113
IV.2. Addition des énamines acycliques aux azides : obtention de triazoles ........ 117
Conclusion Générale
85
Le travail que nous avons entrepris a porté sur la synthèse d’hétérocycles pentagonaux
triazotés par addition d’une série d’azides organiques à des ènamines cycliques et
acycliques. Il nous a permis de mettre en évidence les résultats essentiels suivants :
Les azides constituent une classe d’intermédiaires réactionnels à structure très
diversifiée. Leurs modes d’obtention sont nombreux et variés.
La synthèse d’azides organiques diversement substitués a été réalisée, avec de bons
rendements, à partir d’amines aromatiques, d’halogénures, de chlorures d’acide,…et
d’aldéhydes ; en faisant intervenir plusieurs types de réactions : diazotation, substitution
et oxydation.
L’addition d’amines cycliques ( morpholine, pipéridine) à des cétones cycliques de
cinq (05) à huit (08) chaînons et au propiolate de méthyle a conduit respectivement à des
morpholino-cycloalcènes (énamines cycliques) et à des β-énaminoesters (énamines
acycliques) avec des rendements satisfaisants.
La cycloaddition des azides aux ènamines cycliques réalisée, sans solvant et à
température ambiante, conduit selon la structure de l’azide à des triazoles ou des
triazolines avec des rendements appréciables ; celle des ènamines acycliques effectuée
également sans solvant mais à température de 70°C, fournit uniquement des triazoles
avec de bons rendements.
Les composés obtenus ont été identifiés par leurs constantes physiques et spectrales
utilisant les méthodes spectroscopiques usuelles (IR, RMN du proton et du carbone 13).
Conclusion Générale
86
Par ailleurs, pour une meilleure compréhension de la formation du triazole, une
approche théorique prenant comme modèle de calcul la réaction des acylazides au
1-morpholinocyclohexène , au moyen de la méthode de calcul semi-empirique AMPAC
avec AM1, a permis d’établir les chemins réactionnels de formation de la triazoline, du
triazole par perte d’amine, de l’aziridine par perte d’azote et de l’amidine par une
réaction de réarrangement par l’intermédiaire de la triazoline formée transitoirement
L’étude préliminaire présentée pour l’insertion de l’unité C-N3 montre que la réactivité
des azides est loin d’être totalement exploitée.
En effet, ces dipôles représentent des outils de synthèse efficace puisqu’ils nous ont
permis en une seule étape d’obtenir des molécules élaborées par une réaction simple,
facile à mettre en œuvre, économique et compatible avec l’environnement.
Nous envisageons dans la suite de nos travaux :
De compléter la série des azides afin d’engendrer une gamme de
triazolines et de triazoles susceptibles de présenter une activité
biologique.
D’introduire des modifications expérimentales (température et durée de
la réaction de cycloaddition).
D’approfondir l’étude théorique basée sur les calculs semi-empiriques.
D’évaluer l’activité biologique des triazoles obtenus vis-à-vis de
différentes souches microbiennes.
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Chem., 1865,135, 131; c) Idem, Ann. Chem., 1866, 137, 39; d) Idem, Ber., 1869,
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7 a) J. H. Boyer, F.C.Cauter, Chem.Rev.,1954, 54,1; b) G. L’abbé, Chem.Rev.,1969, 69,
345; c) Idem, Belg.Chem. Inl., 1969, 34,519; d) Idem, Ibid,1968,33,543.
8a) S. Patai, Z. Rappoport, Ed. The chemistry of Halides, Pseudo-Halides and
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132
Figure III-6 : Spectre de RMN du 1H du triazole 7b
133
Figure III-7 : Spectre de RMN du 13
C du triazole 7b
134
Figure III-8 : Spectre de RMN du 1H du triazoline 7f
135
Figure III-9 : Spectre de RMN du 13
C du triazoline 7f
136
Figure III-10 : Spectre de RMN du 1H du triazole 8a
137
Figure III-11 : Spectre de RMN du 13
C du triazole 8a
138
Figure III-12 : Spectre de RMN du 1
H du triazole 9
139
Figure III-13 : Spectre de RMN du 13
C du triazole 9
Récapitulatif des molécules synthétisées
Azides
N3
1a
N3
O2N 1b
N3O2N
1c
N3Cl
Cl
1d
N3Cl
Cl
Cl1e
CH2
N3
2
Si N3Me
Me
Me3
C
O
N3
4a
MeO C
O
N3
4b
N
S
C
ON34c
Enamines cycliques
N O
5a
N O
5b
N O
5c
N O
5d
Enamines acycliques
C C
C
HN
H
O
OMe
O 6a
6b
C C
N
H C
H
O
O
NH2
C C
C
HN
H
O
OMe
6c
Hétérocycles triazotés
NN
NSi
Me
Me
Me7a
NN
NSi
Me
Me
Me 7b
NN
NSi
Me
Me
Me7c
NN
NC
O
H3CO
7d
NN
NC
O
H3CO
7e
NO
N
N
N
H
C
O
7f
NO
N
N
N
H
C
O
7g
NO
N
N
N
H
C
O
7h
NO
N
N
N
H
C
O
7i
CO2-CH3H
NN
N
8a
CO2-CH3H
NN
N
NO2 8b
CO2-CH3H
NN
N
Cl
Cl 8c
CO2-CH3H
NN
N
O2N
8d
CO2CH3H
NN
N
Cl
Cl
Cl
8e
CO2CH3H
NN
NCH2
9
Introduction
Générale
Chapitre 1
Modes d’obtention des azides
Chapitre 2
Préparation des Azides
et
D’amino-oléfines
Chapitre 3
Réactivité des azides organiques
vis-à-vis des énamines
Conclusion
Générale
Partie Expérimentale
Bibliographie
Annexe