KLINISCHE WOCHENSCHRIFT 40. JAHRGANG, HEFT 24 15. DEZEMBER 1962

O R I G I N A L I E N

Untersuehungen fiber den Stoffwechsel yon Serotonin und seiner Vorstufe 5-Hydroxytryptophan bei Gesunden und Leberkranken*, * *

Von

E. Sc~m_D, H. H ~ s * * * , N. H ~ I ~ C , K. ~ I ~ L ~ jr und H. Sc~6~

Aus der ~edizinischen Klinik der Universit~t Erlangen-Nttrnberg (Direktor: Prof. Dr. N. ]~ENNING)

In cter oxydativen Desaminierung yon Amino- sguren un4 Aminen sowie der I-Iarnstoffbildung aus dem frei werdenden Ammoniak Ifimmt die Leber eine zentrale Stellung ein. Ffir diese Funktionen besitzt das Organ zwar eine hohe Leistungsreserve4, is, doeh wurden Ver/~nderungen in Gehalt und Zusammen- setzung cter Plasma-Aminosguren bei Kranken mit Hepatitis und Lebercirrhose yon zahlreichen Autoren beschriebenS,~2,~a,~5-~7,~°,2~,2s,3~,~,a~-aa, ~. Im Coma hepaticum kann es bekanntlieh zur ausgepragten Aminoacidurie kommen. Da die Priffung des Araino- s/~uren-Gehaltes im Blur bei Leberkranken nicht immer einheitliehe Resultate ergab, w~rden auch Be- lastungsproben zur Funktionsprii~ung herangezogen. So konnte man durch Zuful~ yon Methionin odor anderen Aminos/~uren St6rungen der oxydativen Des- aminierung bei Leberkranken au~deeken, deren Aus- mal3 yon der Sehwere des Leberschadens abhing ~, ~e, 30, 33, 3~, ~i n.a.

Von SJO~DS~A u. Mitarb. a~ wurde als lV[ethode zur Un~ersuchung der Monoaminoxydase-Aktivit/~ (Lit. s. ~,a,n,a~,aLas) in vivo vorgesehlagen, die Aus- scheidung yon 5-Hydroxyindolessigs/~ure im Harn naeh oraler Belastung mit Serotonin zu bestimmen. Tats/iehlich finder man beim Menschen unter der Be- handlung mit Hemmstof fen der ~onoaminoxydase eine erhebliche Verminderung des Serotonin-Meta- boliten im t tarn unter diesen Versuchsbedingungen es, a~-av u.a. In scheinbarem Widersprueh zu Beftmden, die au/ eine herabgesetzte oxydative Desaminierung bei Leberkranken hinwiesen, fanden nun Do~um~- so~ u. Mitarb. ~, dab die Serotoninvorstufe 5-Hydroxy- tryptophan, die man Patienten mit Lebercirrhose intraven6s infundierte, zu einem h6heren Prozentsatz vergliehen mit Gesunden und F~llen yon VersehluBik- terus in 5-Hydroxyindolessigsi~ure umgewandelt ~warde. Dieser Befund iiberrasehte um so mehr, als nicht nur der oxydative Abbau des Amins, sondern auch die Deearboxylierung yon 5-t~ydroxytryptophan zum Serotonin in der Leber effolgt ~ und damit bei St6run- g e n d e r Leberfunktion beeintr/~ehtigt sein k6nnte. Naeh orientierenden Stiehproben bestanden dagegen bei oraler und intraven6ser Zufuhr yon Serotonin keine Untersehiede der 5-tIydroxyindolessigsaure-Exkretion bei Lebergesunden und Leberkranken ~,~°.

* Eine vorl~ufige Mitteilung der Untersuehungsergebnisse erfolgte auf dem 2. WeltkongreB fiir Gastroenterologie, Mfin- ehen, 12.--19. Mai 1962.

** Mit Unterstiitzung der Deutschen Forschungsgemein- schaft.

*** D 29.

Vergleiehende Un~ersuchungen fiber den Umsatz yon Serotonin und seiner Vorstufe bei oraler und parenteraler Al0plikation an einem gr6Beren Kranken- gut sehienen 4aher im Hinblick auf diese wider- spruchsvoilen Resultate yon Interesse. Der zeitliehe Verlauf der 5-Hydroxyindolessigsaure-Ausschei4ung sollte dabei besonders beachtet werden.

Methodik Versuchspersonen waren 57 Klinikpatienten, bei denen

Leber- und Nieren-Funktionsst6rungen ausgesehlossen werden konnten, sowie 63 FMle mit Lebererkrankungen. Die Diagnose akute Hepatitis (20 FMle) stfitzte sich atff klinische und funk- tionsdiagnostische Kriterien; bei Kranken mit chronischer Hepatitis (13 FMle) oder Lebercirrhose (30 FMIe) lag ihr auch der laparoskopische und biopfiseh-morphologische Befund zugrunde.

20 Probanden wurden 50 mg d, l-5-Hydroxytryptophan + fiber eine Zeitdauer yon 3 Std zusammen mit physiologischer KoehsMzlSsung langsam intraven6s irffundierL Als subjektive Nebenwirkung gabon 8 Patienten iJbelkeit oder Brechreiz an. Koliken, Diarrhoen odor anfallsweise auftretende Gesichts- r5tungen (flushes) wurden hie beobachtet. 40 Versuchsperso- hen erhielten 100 mg der Aminos~ure, in 250 ml Tee gelSst, morgens nfichtern per os; weiteren 43 Probanden wurden 75 mg 5-Hydroxy~ryptamin-Kreatininsulfat + (entsprechend 31,5 nag der ffeien Base) mit der gleiehen Flfissigkei~smenge oral zugeffihrt. Serotoninbedingte Reaktionen 26 traten in keinem Falle auf. Intraven5se Belastungen mit 5-ttydroxy- tryptamin wurden nieht ausgeffihrt. Wir glaubten die Infu- sion der fiir I~fickgewinnungsversuche erforderliehen Mengen an Serotonin wegen der damit verbundenen unangenehmen Nebenwirkungen, vor Mlem bei den Leberkranken, nicht ver- antworten zu kSnnen.

Der Harn wurdo am Kontrolltag fiber 24 Std gesammelt. W/~hrend der Belastungsversuche wurden 3 Sammelperioden zu je 4 Std some eine 4. Sammelperiode yon 12 Std eingehal- ten. Die Bestimmung der 5-I-Iydroxyindolessigs~ure-Konzen- trationen ++ im I-Iarn effo]gten nach der yon SeH6~; u. Mit- arb. al angegebenen Nodifikafion der UdeDAriendsehen Tech- nikat Als Fehlerm6glichkeiten wurden eine unbeabsiehtigte Zufuhr serotoninhMtiger Nahrungsmittel, etwa yon Bananen, sowie eine Beeinflussung der Bestimmung dureh Medikamente ausgeschlossen2, 25 ". % Korrek~uren fiir methodisch bedingte Verluste an 5-ttydroxyindolessigs~ure (naeh frfiheren Unter- suchungen und naeh erneuten Kontrollen etwa 15 %) wurden nicht vorgenommen.

Erqebnisse Die Ausseheidung der endogenen 5-Hydroxyindol-

essigs~ure (5-HIE) im Harn lag bei Gesunden und Leberkranken moist zwischen 2 und 5 rag/24 Std (vgl.% 2:). ~¥erte im oberon Bereich der Norm sowie Tagesmengen yon weniger als 1 mg beobachteten wir

+ Mann Research Corp., New York. ++ Fiir die l~berlassung yon Versuehsmengen an 5-Hydr-

oxyindolessigs~ure danken wir der Deutsehen Hoffmann- La Roche AG, Grenzaeh-Baden.

Klin. Wschr. 40. Jahrg. 86

1230 E. So~zD e$ M.: UnSersuohungen fiber den Stoffwechsel yon Serotonin Klinisehe Wochenschrift

jedoeh bei F~llen yon Hepatitis und Lebercirrhose h/~ufiger als ira Vergleiehskollektiv~L

Naeh intravenSser Zufuhr yon 50 rag d,l-5- Hydroxyt ryptophan (5-HT]?) nahraen die 5-HIE- Mengen ira Harn sehon kurz naeh Infusionsende zu und blieben aueh in den folgenden 8 Std erhSht (Abb. l a). Die Ausscheidungskurven fiir die Mittel- werte an 5- t t IE (Abb. 1 b) lassen verrauten, da$ die Urasetzung der Aminos/~ure bei intravenSser Appli- kation naeh 8--12 Std weitgehend abgeschtossen war. Jedenfalls untersehieden sieh die ~a, ehtwerte an 5-HIE

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b Abb. 1. a oben : Ausehe[dang yon 5-Hydroxyindoless igs~ure im H a m w~h- rend des Kont ro l lve r saehs (L ) u n d de r v i e r e inzelnen Sammelpe r ioden n a c h In fus ion yon 5 0 r a g d , l -5-Kydroxy~ryp~ophan, o Vergleiehkollek~iv, • Lebe r k ranke . b u n t e n : Yer lanf de r 5 - t f IE-Aussehe idung bis zur 4., S., 12. uncl 24. Std ,nach Infus ionsbeginn ; au fge t r agen s ind die Mi~e lwer te m i t ih re r mi t t l e ren S t reuung. l~echts: Er reehne te X%iiekgewinnung yon 5 - H y d r o x y -

t r y p t o p h a n (als 1-Isomer) in ?~orm yon 5 - H I E ; weil]e S/~ulen: Vergleiehspersonen, sehwarze SKuIen: L e b e r k r a n k e

im AnschluB an die 5-HTP-Infusionen nicht yon den Naehtmengen der 5-HIE unter Kontrollbedingungen. In der Gruppe der Leberkranken (7 F/~lle yon Hepa- titis, 3 Patienten rait Lebereirrhose) wurden hShere Oxyindolessigs/~ure-Werte als bei Lebergesunden be- obaehtet (Abb. 1 a und b); die Difierenz zwisehen die- sen beiden Kollektiven konnte fiir den 12- und 24-Std- H a m s~atiseh gesichert werden ( ? < 0,01). Die Rtiek- gewinnung yon 5-Hydroxy~ryptophan als 5-Hydroxy- indolessigs/£ure - - bezogen auf das 1-Isoraer yon 5-HTP - - betrug in der Gruppe der Leberkranken durchsehnittlieh 56% (32--77%), ~v£hrend bei tier Vergleiehsgruppe ira 5~[i~tel nur 36 % der Aminosfi, ure (23--53 %) wiedergefunden wurden. Der Untersehied konnte bei der 99 %-~bersehueidungsgrenze statistiseh gesiehert werden.

Wurden 100 rag d, 1-5-Hydroxy~ryp~ophan ntich- ternen Versuehspersonen oral verabreieht, so kam es ebenfalls zu einer rasehen Zunahme der 5-Itydroxy- indolessigsaure-Ausseheidung ira Harn. Die h5chsten Einzelmengen wurden bei Leberkranken und Gesunden innerhalb der ersten 4 Std vorgefunden (Abb. 2a).

Hinsiehtlich der 5-HIE-Exkretion verhielten sich die raeisten F/~lle yon Hepatitis und Lebercirrhose wie die Probanden des Vergleichskollektivs ; bei 8 yon 20 F/~I- len rait Lebererkrankungen waren jedoeh die Oxy- indolessigs/~ure-Werte stark verraindert. Eine redu-

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b Abb. 2. a oben: Oxyhldolessigs~ure-Ausscheidung bei Vergleichspersonen (o) und F~tlen Yon Hepa t i t i s bzw. Leberc i r rhose ( . ) ~or (L) und nach Appli- ka%ion yon 100 m g d , l - 5 - ~ y d r o x y t r ~ p t o p h a n pe r os. b un~en: Summat ions - k u r v e n de r 5 -HIE-Aussche idung bei Kont ro l lpersonen und L e b e r k r a n k e n sowie e r rechne te Wieder f indung yon 5 - t t T P als 5 - H I E . ~IgL Legende

d e r Abb. 1

zierte Urasetzung yon 5 - t ~ P zu 5-HIE sehien bei Kranken rai~ Minisch schw.er verlaufender Hepatitis und Patienten mi~ Lebereirrhose etwa gleich hgufig vorzukoraraen. Die ~[ittelwerte der 0xyindolessig- saure-lV[engen, die bis zur 4 , 8., 12. und 24. Std naeh oraler 5-I-ITP-Belastung ausgesehieden warden, lagen bei der Vergleichsgruppe hSher als bei den Leberkran- ken (p<0 ,02 bzw. <0,01). Der Verlauf der Aus- seheidungskurven ffir 5-HIE (Abb. 2b) lieB keine sicheren Rficksehtiisse zu, ob die Urasetzung der per os

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zuge~iilnten Aminos£ure nach 24 Ski bercits beende~ war, oder ob kleinere Mengen noch me~abolisiert wur- den. Sichcr war jedoch, dab diese Stoffwechsel- prozesse in den ersten 4 Ski die hSchste Intensitiit aufwiesen. Die Rfickgewinnung yon 5 :HTP in Form des Serotonin-lVic~aboliten schwankte in der Ver- gleichsgrappe zwisehen 25 und 70 % (Mitgelwert 44,5 %) und betrug bei Kranken mit Hepatitis odor Leber- eirrhose 11--56%, im Durchschnit~ 34% ; diese Diffe- renz war s~a~isbisch gesichert ( p < 0,01).

Oral aufgenommenes Sero~onin wurde yon F/~Ilen ohne Minische Zeichen einer Lebererkrankung zum gr6Bten Tell innerhalb der ersgen 8 Ski zu 5-HIE um- gesetzt End ausgeschieden. Nach unseren Versuehen effolgte die oxydative Desaminierung und Aussehei- dung zu 75% innerhalb der ersten 4 Std (Abb. 3a und b). Dagegen lag die Oxyindoless!gs~ure-£usschei- dung bei ~/s tier l~ l le yon Hepatitis und Lebereirrhose w~hrend der ersten 4 Ski unterhalb des Streubereiches der VergMchsgruppc (p < 0,001). In den folgenden 20 Ski fanden sieh jedoeh bei einzelnen Leber- kranken h6here 5-HIE-1V[engen als bei Normalpersonen (Abb. 3a). Naeh der Ausseheidungskurve ffir 5-HIE lieB sich daher vcrmu~en, dab bei F~llen mit Leber- erkrankungen die Umsetzung und Elimination yon 5-Hydrox3rbryptamin im GegeHsatz zu Lebergesunden ers~ nach 12---24 Std, mSglieherwcise sogar noch sp/~ter beendet sein kann (Abb. 3b). Als Rfickgewin- nung des Amins in l%rm des Metaboliten wurden ffir des Kontrollkollektiv im lg_ittel 62 % (42--76 %), bei Leberkranken durchschnittlich 44 % (4~77 % ) errech- net; die Differenz konnte statistisch gesicher~ werden @ < 0,01).

Diskussioro Unsere Befunde fiber die Umse~zungsra~en und die

~¥iederfindungvonin~ravenSs appliziertem 5-l=[ydroxy- t ryptophan und oral verabreiehtem Serotonin bei Leber-Gesunden stehen in Ei~klang mi~ den Unter- suchungsergebnissen anderer Autoren s-~°. Bei F~llen yon Hepatitis und Lebereirrhose tibertrifft die Aus- seheidung yon 5-Hydroxyindolessigs/iure im Harn naeh 5-HTP-Infusion im allgemeinen die bei Vergieichs- personen ermit~elte ~enge. Unsere Resultate bestg- tigen und erweitern somi~ die Befunde yon Do~mD- SO~ u. M]~arb3, die an N-ranken mit Lehercirrhose erhoben wurden. Naeh diesen Autoren wird ein Teil des infundierten 5- t ITP als Serotonin ausgeschieden, wobei die Aminos/~ure wahrscheinlieh in der Niere deearboxyliert wlrd ~, ~e. Die gcgenw/~r~igen Methoden gestatten jedoch noeh keine vollst~ndige Stoffwechset- bilanz fiir die infundier~e Aminos~ure; vor allem is~ der Verbleib des d-Isomers, des yon Gesunden offenbar kaum umgesetzt wird ca, noch unklar. Do~n~Dso~ u. Mitarb3 dislratieren nun, dab die vermehrte 5-HIE- Ausseheidung bei Leberkranken nach 5-IITP-In~usion auf eine Utilisierung des d-Isomers dcr Aminosiiure zurfickzuffihren sei. Als weitere ~Sglichkeit wurde in Betraeh~ gezogen, dag andere Stoffwechselvorg/inge, e~wa eine Koppelung des bei der Deearboxylierung yon 5-HTP en~stehenden Serotonins an Glucuron- oder SchwefeIs/iure bei Leberkranken stgrker ats e~wa. die Desaminierung beeintrgehtigt seien. Dadurch k6nn- ten grSBere ~engen des Amins bei Leberkranken als bei Gesunden zur 5-]~IE abgebaut werden. Beide Er- kl/irungsmSglichkeiten halten wir nicht ffir wahr- seheinlich. Nach unseren Ergebnisscn wurde bei

Lcberkranken oral zuge~hr~es 5- t tTP in glcichem oder gcringcrem 5ia, l~e zur 5-t~IE umgesetz~ als bei Gesunden. Dieser Bc~und spricht gegen eine ver- mehrte Unnsetzung des d-Isomers der Aminosiiure bei Leberka-anken. Gegen eine vermutete Inaktivie-

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b Abb. 3. a oben: 5-Hydroxyindolessigs/~ttre im Ham vorund naeh Z~ffuhr yon 75mg 5-Hydroxytr~t~mtn-Kreatininsulfat per os; o Kontrollen, . Leberkranke. b unten: Verlaufskurven der durehschnittlichen 5-HIE-

Werte sowie erreehnete l~iiekgewinnung yon 5-ItT-Base als 5-HIE. Ygl. Legende der Abb. 1

rung des Amins dureh Glucnrons/ture-Kopplung spIJcht die Tatsache, dab sich bei Kranken mit Careinoidsyndrom in der Regel nur geringe ~engen verester~en Sero~onins im iC[arn nachwelsen lessen ~9, ~s, obwohl die S~eigerung des endogenen Serotonin-S~off- wechsels bei dieser t~anMmib enorme AusmaBe an- nehmen kann. Untersuchungsergebnisse an anderen Species, etwa Ratten, bei denen die Glucuronid- und Su]fat-Koppelung des Amins offenbar yon gr6gerer Bedeutung bei der Serotonin-Inak~ivierung ist6,9, aS, lessen sich nicht au~ den Menschen iibertragen.

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1232 E. S c a n ) et al,: Untersuchungen fiber den Stoffwechsel yon Serotonin Knnische Wochenschrift

Ffir die erhShten 0xyindolessigs/~ure-Werte bei Leberkranken naeh i.v. 5 - t tTP-Znfuhr m u$ daher naeh anderen Erkl/ irungen gesueht werden. Eigene frfihere Untersuehungsergebnisse fiber die Bindung und Spei- eherung yon Serotonin in den Throraboeyten bei Leber- kranken 2~ legen die Vermutung nahe, da$ die eellul/~re Bindung des aus 5-~[TP gebildeten Amins nicht nu t in den Thromboeyten , sondern aueh in anderen Speieherungsst/~tten a° herabgesetzt ist. Das wfirde bedeuten, dab ,,fl~eies" Serotonin in grSSeren Mengen dem oxyda t iven Abbau zur Verfiigung steht. Die Um- setzung zur 5-I~IE kSnnte bei intravenSser Infus ion yon 5 - ~ T P auBerdem nieht nu t in der Leber, sondern ~uch in den Nieren und in tier Lunge so~de a.nderen Organen en[otgEn.

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0 z/ 8 /2 2~'E;td Abb. 4. 5-tIIE-Aasscheidung ira ]~arn (57j~hrige :Patientin mit dekompen- sier~em Aorten-iMitral-Vitiura: ~-- -- --. nach 50 rng 5-HTP Lv., * nach 100 rag 5-~ffTP 3per os; Mittelwerte der Vergleichsgrul)3pe: o-- -- --o

nach 50 rag 5-]~TP i.v., 0-------0 nach 100 rag 5-]ITP per os)

Bei oralen Belastungen mit 5 -Kyda 'oxyt ryptophan und Serotonin wird im Gegensatz z~ Infusionsversu- ehen wohl nu t die Monoarainoxydase des ~Iagen- Darmkana ls* und der Leber beansprucht . Bei F~llen yon Lebereirrhose und Hepat i t is fanden wit bier kleinere Oxyindolessigs/~ure-Mengen ira l~arn als bei Gesunden. Unsere Ergebnisse stehen dami t in Wider- spruch zu Befunden yon DONALDSON U. Mitarb. ~0, deren kIeines Kol lekt iv jedoeh keine statistiseh ge- sieherte Aussage gestat tet , s t immen dagegen mit orien- t ierenden Ergebnissen yon Serotonin-Belastungsver- suehen anderer Autoren ~ fiberein. Unsere Befunde kSnnten dafiir spreehen, dab bei Kranken mi t t tepa- titis oder Lebereirrhose die ~onoaminoxydase -Akt i - vit/it tier Verdauungsorgane eingesehr/~nkt sein kann; allerdings rafiBten diese Befunde an ~ a n d yon Enzym- bes t immungen in Leberhomogenaten veto Mensehen fiberprfift werden.

Andererseits kSnnte die verminder~e Umsetzung yon 5 -Hydroxy~ryp tophan und won Serotonin nach oraler Applikat ion auch mi t einer herabgesetzten Re- sorpt ion dieser Substanzen in Zusammenhang stehen. Dafiir kSnnte tier Befund spreehen, da$ die ~Vieder- f indung yon 5 - t tTP als 5 - ~ E bei einzelnen Leber- k ranken sowohl bei intravenSser a, ls auch bei oraler Appl ikat ion geprtift wurde und da$ sie nu t bei oraler Verabreiehung verminder t war. Ffir diese Vermutung

* LEWNE U. SJOE~DS~A [Prec. See. exp. Biol. (N.Y.) 109, 225 (1962)] fanden kfirzlich eine hohe Monoaminoxydase-Akti- viti~t in der menschlichen Diinndarmsehleimhaut, die den in der Leber gefundenen Fermentaktivit~ten entspraeh.

sprechen auch orientierende Untersuchungsergebnisse an 7 F/~llen mi t ausgeprggter l~eehtsdekompensation des ~e rzens : Bei 3 Pa t ien ten lag die 5-HIE-Aussehei- dung nach intravenSser Infusion yon 5 -HTP im Norm- bereieh, nach oraler Applikat ion der Axninos/~ure war sic dagegen reduzie~. Ein kasuistisches Beispiel ist in £bb . 4 dargesteHt: Bei zwei oralen Belastungs- versuchen mit 5 - t t~P , die ve t und nach Ausschwera- mung yon 30 1 0demflfissigkeit ansgefiihrt wurden, fanden wir ext rem niedrige 5-I t IE-Mengen, bei Infu- sion yon 5 - ~ P dagegen ann~hernd normale Werfe.

Unte r diesen Voraussetzungen kSnnte die orale Applikat ion yon 5 - ~ y d r o x y t r y p t o p h a n - - kontrol l ier t du tch den intravenSsen Belastungsversuch - - eine neue a n d relat iv einfache 1VIethodik zur Resorpt ions: prfifung yon Aminos/~uren darsf~lten. Wegen der nahen ehemischen Verwa.ndtsehaft 1/~$t sich vermuten, da$ die Ergebnisse mi t 5 - t~ydroxy t ryp tophan auch ffir die essentielle Aminosi~ure T r y p t o p h a n Gfiltigkeit besitzen. Eine normale Ausscheidung yon 5 - ] t I E naeh oraler Appl ikat ion yon 5 -HTP wird eine Resorptions- stSrung weitgehend aussehliel~en lassen. Weitere Untersuehungen an Pat ienten-Kollekt iven, bei denen eine gestSrte Resorpt ion yon Aminos/~uren vermnte t werden kann, sind irn Gauge.

Zusammen/assung. An Vergleichspersonen und Leberkranken erfolgten intravenSse Infusionen mit 5 - t~ydroxyt ryp tophan bzw. orale Belastungen mit der A~ninos/~ure oder rait Serotonin. Bei Leberkranken lag die Ausseheidung des Serotonin-Metaboli ten ira l=hrn naeh intr&venSser Zufuhr yon 5-ItTP dureh- sehnitt l ich hSher, bei oraler Applikat ion yon 5 - t tTP crier Serotonin im 5~t te l niedriger als bei Vergleiehs- personen. Die Bedeutung der B e ~ d e ffir die Prfi- lung tier ~¢[onoaminoxydase-Aktivit/~t im raensehlichen Organismus und ffir die Diagnost ik einer gestSrten Aminos/~nren-I~esorption werdEn diskutiert .

Liieratur. 1 AmAKSr~CE~¢, M.M., M.K. PAASO~E~ and P. PELTOLA: New aspects in the 5-hydroxyindo]eacetic acid excretion after administration of 5-hydroxy~ryptamine. Ann. Med. exp. Fenn. 88, 237 (1960). - - e A~DE~SO~¢, J. A., M. R. ZIEGLER and D. DOEDEN: Banana feeding and urinary excre- tion of 5-hydroxyindoleacetic acid. Science 127, 336 (1958). - -

BT.Asem~o, H., and F. g. Pint,PoT: Enzymatic oxidation of tryptamine derivatives. J. Physiol. (Lend.) 122,403 (1953). - - 4 BOLL~A~N, J, L., F. C. MANN and T. B. MAGA~: Studies on the physiology of the liver. XV. Effect of total removal of the liver on deamination. Amer. J. Physiol. 78, 258 (1926). - -

CAemN, M., J. DU~LAC~ et J. BLASS: Les acides ~min6s du s6rum sanguine en pathologic h6patique. Sem. HSp. Paris 28, 3231 (1952). - - 6 C~ADWIOK, P.T., and J. H. WILKInSOn: The formation of 5-hydroxytryptamine-o-sulfate by rat liver homogenates. Biochem. J. 68, 1P (1958). - - v CLAXK, C.T., It. WEISSBAOH and S. UDENFRIEND : 5-Hydroxytryptophan decarboxylase: Preparation and properties. J. biol. Chem. 210, 139 (1954). __s DAwDSON, J., A. SJOERDSMA, L. N. Loo- ms and S. UDENFRIEND : Studies with the serotonin precursor, 5-hydroxytryptophan, in experimental animals and in man. J. clin. Invest. 36, 1594 (1957). - - 9 DON~DSON, R.M., J. A~AB~TY and S. J. G~A¥: In rive studies of 5-hy~'oxy- indole metabolism in patients with hepatic cirrhosis and in rats. J. clin. Invest. 38, 933 (1959). - - lo DoN.~nso.w, R. M., I. ZAID~IAN and S. J. G~AY: The urinary excretion of 5-hy- droxyindoleacetie acid after the oral administration of serotonin in various disease states. Gastroenterology 88, 937 (1960). - - 11 EI~SPAME~t, V. : Recent research in the field of 5-hydroxy- tryptamine and related indolealkylamines. Fortschr. Arznei- mittelforsch. 3, 151 (1961). - - ~ HSlA, D. Y.-¥., and S. S. GEL- 5~S: Amino acid metabolism in infectious hepatitis. J. elin. Invest. 34, 1603 (1954). - -~a IBEn, E. L., It. ROSE~, S.M. LEVENSON and T. C. C ~ E ~ S : The plasma amino acids in patients with fiver failure. J. Lab. elin. Med. ~0, 417 (1957). - -

Jg. 40, Heft 24 M. S e g w ~ : Das S&ure-Basen-Gleichgewich~ im arteriellen Blur und Liquor cerebrospinalis 1233 15. Dezember 1962

la IGATA, A., t t . J . Kvsem~E u. g.W~l~SZ~: Scrotouin- Belastung zur Frage der Mono-Amino-Oxydase-Aktivit~t bei Hyperthyreose. Verh. dtsch. Ges. inn. Mad. 68, 247 (1962). - - ~ KINSELL, L .W. , H. A. I.IAt~t~, H. C. HUTO~IN and J . R. H~ss: Studies in methionine and sulfur metabolism. I. The fate of intravenously administered methionine in normal indi- viduals and in patients with liver damage. J. clin. Invest. 27, 677 (1948).-- ~ KNAUFF, H. G., H. S~L~ t :~ . n. A. ]~EIT- L~N~ER: Untersuchungen fiber die freien Aminosauren in HIarn und Blutplasma yon Gcsunden und yon Leberkranken. Klin. Wschr. 38, 812 (1960). - - ~: KN~[rF~, H. G., u. F. W[~DS- ~]~I~E~: Das Verhaltcn yon Gesamt-Aminosticksteff uud 21 freien Plasma~minos~uren bei der experimentellen Leber- seh~digung dutch Tetrachlorkohlenstoff. Naunyn-Schmiede- beN's Arch. exp. Path. Pharmak. 239, 442 (1960). - - ~s MANN, F. C. : The effect of complete and of paI~ial removal of the liver. Medicine (Baltimore) 6, 419 (1927). - - ~ M o I s ~ e , W. M., and I. H. P A ~ : New metabolites of serotonin in carcinoid urine. Science 128, 537 (1958). - - ~0 M~LI, nVKoss, S. M., T. B. g~Y- NOLDS, M. FRANt~LAND and M. GREIPEL: Amino acids in arte- rim and hepatic venous blood of patients with Laennec's cir- rhosis. Gastroenterology 36, 780 (1959). - - ~ MffTn~, D.: Der Aminos~urenhaushMt des Menschen. ArzneimitteI-Forsch. Beih. 8 (i958). - - ee MffrlNO, D. : StSrungen der Entgiftungs- funktion der Leber bei Leberkrankheiten. Vortrag, 2. Welt- kongr. Gastroenterologie, Mfinehen 1962. - - ea MOTINa, D., u. K. N. Smv~Ra_~: ~be r quantitative Veranderungen im E i - weiB-Stoffweehsel bei Lebercirrhose. Gastroenterologia (Basel) 9~, 222 (1961). - - ea 0~WES, J. A., and A. SJOE~DS~L~: Meta- bolism of 5-hydroxy-d and I- tryptophan in man: Synthesis of serotonin from the d-isomer. Prec. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 108, 264 (1961). - - e~ Ross, G., I. B. W~L~S~EIN and B. I ~ x o w : The influence of phenothiazine and some of its derivatives on the determination of 5-hydroxyindoleacetic acid in urine. Clin. Chem. 4, 66 (1958). - - e~ SeJ~In , E., u. H. K~NZL- NEIER: $Pber die Wirkung yon Serotonin (5-Hydroxytrypt- amin) auf die Azidit~£ im Magen und die Motilitat im Ver- dauungstrakt. Gastroenterologi~ (Basel) 91, 248 (1959). - - ~: Se~vlm, E., U. ROSENBUSO~, K. HEI~IKEL, K. SC]~TVE:YIMLE U. H. SOHSZ¢: 5-Hydroxytryptamin und Erkrankungen der Verdauungsorgane. 2. Mitteilung. Ausscheidung yon 5-Hy- droxyindolessigs~ure, klinische und bioptiseh-morphologisehe Untersuehungsergcbnisse. Gastroenterologia (Basel) 96, 275 (1961). - - ~s SOm~[ID, E. , u. F. SCHEIF:FARTH: Z u r A n w e n d u n g yon Monoaminoxydase-Inhibitoren in der ilmeren Medizin. Arzneimittel-Forseh. 11, 612 (1961). - - 2~ SeHI~In, E., I. S E ~ , N. I-IENmNG u. K. I-IEINK]~L: 5-Hydroxytryp~amin und Er- krankungcn der Vcrdauungsorgane. Ergebnisse biologiseher Blutanalysen sowie kli~fisehe und bioptisch-morphologisehe Untersuehungen. Gastroenterologia (Basel) 98, 235 (1960). - -

so SeJ~6N, H. : Ammoniak- und Aminosgure-Belastungen als Leberfunktionsprobe. Gastroenterologia (Basel) 9~, 238 (1961). - - sl SeE6~-, H., W. O~DNVNe u. E. Sem~ID: Zum Nachweis der 5-Hydroxyindolessigs~ture im Ham. K]in. ~Vschr, 38, 405 (1960). - -32 SCm~EIER, K., u. H. S~TTEL~EI~O: Unter- suehungen fiber den Aminosaurestoffwechsel bei Erkrankungen der Leber. Dtsch. reed. Wsehr. 76, 866 (1951). - - a8 Sem~IEI~, K., u. K. SC~5NSE~: Methioninbelastung als Leberfunktions- test. Dtsch. mad. V[schr. 77, 418 (1952). - - 84 SHE~LoeK~ SH. : Die Pathophysiologie des Lebercomas. Gastroenterologia (Ba- sel) 90, 235 (1958). - - a5 SJOERDS~A, A., L. G. GILLESrlE jr. and S. U~ENF~IENn: A simple method for the measurement of monoamine-oxidase inhibition in man. Lancet 19~8 II, 159. - - ~ SJo~l~I)S.~A, A., W. Lov~I~El~G, J . A. O~TES, J . C. CROVT and S. UI)~mrRI~I~D: Alteration in the pattern of amine excretion in man produced by a monoamine oxidase inhibitor. Science 130, 225 (1959). ~ a: S5OE~DS~, A., J . A. O~TES and L. GILLES]~I~ : Quantitation of monoamine oxidase inhibition produced with various drugs. Prec. Soc. exp. Biol. (N.Y.) 103, 485 (1960). - - ~s SNow, P. J . D., J . E. LENI~)~RD- JONES, G. CV~zoN and i~. S. S T ~ a ~ : Humeral effects of metastasizing eaxcinoid tumors. Lancet 1955II, 1004. - - a, UDENFRIEND, S., E. TITUS and ~ . WE~SSBXe~Z: The identi- fication of 5-hydroxy-3-indolcacetic acid in normal urine and a method for its assay. J . biol. Chem. 216, 499 (1955). - - 40 UDENEI%IEND, S., I'i. WEISSBACI:£ and D. F. BonoA~sI~I: Increase of tissue serotonin following administration o~ its precursor 5-hydrox~ryptophan. J . biol. Chem. 224, 803 (1957). - - al VRIES, A. DE, and B, ALEXANDER: Studies on amino acid metabolism. II. Blood glycine and total amino acids in various pathological conditions, with observations on the effect of intravenously administered glyeine, J . din. Invest. 27, 655 (I94S). ~ ~ W.~l~st~E, J . M. : Disturbances of amino acid metabolism following liver injury. Quart. J . ivied. 22, 483 (1953). - - aa W ~ s ~ E , J. M., and B. SENmR: Distur- bances of eystine metabolism in liver disease. J . clin. Invest. 34, 302 (1955). - - aa W~ISSB~C~, H., B. G. REDFIELD and S. Un~NFRIENI): Soluble monoamine oxidase: I ts properties and action on serotenin. J . biol. Chem. 229, 953 (1957). - - 45 WEISSBACH~ I'i., B. G. I~EDFIELD and S. UDENFRI~I~D: Serotonin-o-glueuronide: An alternate route of serotonin meta- bolism. Fed. Prec. 17, 418 (1958). - - a~ ~YEWALKA, F.: Be- ziehungen zwischen St6rungen des Aminosaurestoffwechsels und Leberkrankheiten. Acta hepat. (Hamburg)4, 137(1956).-- a: Z~LLER, E. A. : Studies on the active center of monoamine oxidase. Experienti~ (Basel) 16, 1 (1960). - - as ZEIm~I~, E. A., J . BARSK~', E. R. BERI~IAN and J . 1~. FOUTS: Action of iso- nicotinic acid hydrazide and related compounds on enzymes involved in the autonomic nervous system. J. Pharmac. exp. Ther. 106, 427 (1952).

Der Serotonin-Stoffweehsel bei Leberkranken Von

[Klin. Wsehr. 40, 981 0962)]

L e i d e r m u g t e ich wen ige T a g e n a c h E r s e h e i n e n de r Arbei~ fes t s te l len , d a b e ine i nzwi schen ausgeseh ie - dane M i t a r b e i t e r i n t r o t z l a u f e n d e r K o n t r o l l e sys te - m a t i s c h F a l s e h b e s t i m m u n g e n ffir S e r o t o n i n u n d 5- I t y d r o x y i n d o l e s s i g s / h t r e ge l i e fe r t h a t . N a c h d a m Ge- st/~ndnis d iese r M i t a r b e i t e r i n i s t a u e h d e n P a p i e r - e h r o m a t o g r a m m e n a n d d e n A n s g t z e n ffir die biologi-

sche S e r o t o n i n b e s t i m m u n g S e r o t o n i n z u g e s e t z t w e t - den . D i e R e s u l t a t e u n d d ie d a r a u s g e z o g e n e n SchluB- f o l g e r u n g e n s ind d a h e r z u m i n d e s t in i h r e m Aus - m a t als u n r i c h t i g zu beze ichnen . D ie r i c h t i g e n W e r t e w a r d e n schne l l s t ens d u r c h W i e d e r h o l u n g u n d Erg~tn- z u n g d e r V e r s n c h e e r m i t t e l t u n d i n dieser Z e i t s c h r i f t m i t g e t e i l t .

Im Rahraen S~ure-Basen-Gteichgewichts im Blur und Liquor cere- brosp ina l i s w u r d e b i she r f iber die V e r i h l d e r u n g e n bei

Klin. Wsehr., 40. Jahrg.

Das Siiure-Basen-Gleichgewicht im arteriellen Blut und Liquor cerebrospinalis bei Iterzinsuffizienz und Cor pulmonale und seine Beeinflussung dureh Carboanhydrase-tIemmung

Von

M. SCHWAB Unter techniseher Mitarbeit yon E. MOTEL

kas der ~edizinischen Universit~tsldinik G6ttingen (Direk~or: Prof. Dr. R. SCttOEN)

v e r g t e i c h e n d e r U n t e r s u e h u n g e n des L e b e r c i r r h o s e (ScHwAB u n d DAM~ASCm;E 1) u n d bei ch ron i sche r N ie ren insu f f i z i enz (Scn:wAI~ 2) b e r i c h t e t . Die VerhMtn i s se bei ch ron i sche r Niereninsu/]izienz

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