Vagal Sistem ve Mikrobiyota

Prof. Dr. Deniz Demiryürek

Anatomi Anabilim Dalı

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi

Prof.Dr. Şemsettin Ustaçelebi1944-2008

Deli Dana ve Varyant CreutzfeldtJacob Hastalığı ...141Prof. Dr. Şemsettin USTAÇELEBİ, Dr. Deniz DEMİRYÜREK

Infective agents in fixed human cadavers: A brief review and suggested guidelinesDeniz Demiryürek,, Alp Bayramoǧlu,, Şemsettin Ustaçelebi, The Anatomical Record, Volume 269, Issue 4, 2002, pp. 194–197

İçerik

• Gastrointestinal sistemin inervasyonu

• Enterik sinir sistemi

• Nervus Vagus

• Mikrobiyota- Bağırsak-Beyin Ekseni

• Vagal sistem ve mikrobiyota ilişkileri

• Gelecekte bizi neler bekliyor?

Sinir Sistemi

• Merkezi• Beyin ve Omurilik

• Çevresel• Somatik

• Duyu ve motor• Otonom

Otonom Sinir Sistemi

• Sempatik

Saldır veya kaç

• Parasempatik

Dinlen ve sindir

Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu

• Genel olarak sindirim sistemi aktiviteleri bilinç dışı ve kontrol edilemez

• Sistemin sadece başlangıç ve bitimi bilinçli kontrol altında

• Yutma: N.hypoglossus

• Eksternal anal sfinkter : N. pudendus

Dr. Georg Meissner Dr. Leopold Auerbach

• 19.yüzyıl Alman Anatomist

• Bağırsakların duvarında, sinir hücrelerinden oluşan bir iletişim ağı

• Kas tabakası arasına gizlenmiş : Myenterik pleksus

• Submukoza tabakasına gizlenmiş: Submukozal pleksus

Dr. William Bayliss Dr. Ernest Starling

• 19.yüzyıl İngiliz Fizyolog

• Bağırsakların ilerletici hareketi

Dr. Michael Gershon

• Nöro bilimci

• New York Columbia Üniversitesi

Anatomi ve Hücre Biyolojisi

Bölüm Başkanı

Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu

• Sindirim sisteminin önemli bir kısmı, özellikle mide ve bağırsağın hareketleri asıl olarak otonom sinir sisteminin kontrolü altında

• Ekstrinsik sinir sistemi

• Ek olarak bağırsaklar kendi sinir sistemlerine de sahiptir• Intrinsik- Enterik Sinir Sistemi

• Önceleri bunun otonom sinir sistemine ait basit bir kontrol sistemi olduğu sanılırdı

• Enterik sinir sistemi (ESS) ile Otonom sinir sistemi koordine çalışmakta

Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu-Ekstrinsik

A-Parasempatik inervasvon :

N. vagus

S2-S4 pelvik splanknik sinirler kolon ve rektumun distal kısımları

B-Sempatik inervasvon :

N. Splanchnicus major – T5-9

N. Splanchnicus minor – T10-11

Ganglion coeliacum başta olmak üzere semp. ganglionlarda sinapsPostganglionik lifler de mezenterik damarları takip eder

Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu-Intrinsik- Enterik• Nöron gövdeleri dahil tümüyle mide bağırsak çeperi içinde yerleşmiş bulunan kısa

nöronlardan ve ara nöronlardan oluşur

• Yaklaşık 10 milyon sinir hücresi

• Bu sinirler birbirleri ile bağlantı halindedir

• Ganglionlar arasındaki bağlantıyı sağlayan lifler: Primer pleksus

• Liflerin de kendi aralarındaki küçük bağlantıları: Sekonder pleksus

• Tersiyer pleksuslar da tanımlanmış

Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu-Intrinsik- Enterik

Pleksuslar

• Myenterik pleksus (Auerbach) • Sirküler ve longitudinal kas

tabakaları arasında

• Submukozal pleksus (Meissner)• Mukoza altında

Bağırsak Beyin: İkinci Beyin

• 100 milyon sinir hücresi

• Glia hücreleri

• Koruma & Destek

• Cajal hücreleri- Pacemaker

• Dopamin % 50 si

• Seratonin % 95

• 30’dan fazla nörotransmitter

Bağırsak Beyin: İkinci Beyin• Glia hücreleri

• Parkinson: Lewy cisimleri• Alzheimer: Amiloid plaklar

Bağırsak Beyin: İkinci Beyin

• 100 milyon sinir hücresi

• Sindirim sistemi

• Ruhsal süreçler

Bağırsak Beyin: İkinci Beyin

• Sindirim sisteminin kumanda merkezi

• Besleyici maddelerin birleşimi

• Tuz oranı ve su miktarı gibi değerleri analiz

• Besin emilimi ve dışkılama mekanizması

• Sempatik ve parasempatik sinir iletim maddelerinin

• Uyarıcı hormonların

• Koruyucu salgıların hassas dengesini de kontrol

Bağırsak Beyin: İkinci Beyin

• Karmaşık Bağırsak Davranışlarından Sorumlu

• İlerletici ve Karıştırıcı Dalgalar

• Bağırsaklara kan akışı artışı

• Mukozada su düzenlenmesi

• Elektrolit transportu

• İmmün sistem

Gastrointestinal Sistemin Inervasyonu-Intrinsik - Enterik

• Önceden ESS' nin parasempatik sinir sisteminde bir kontrol istasyonu olduğu düşünülürdü

• Görevinin impulsları preganglionik liflerden postganglionik liflere taşıdığına inanılırdı

• N. vagus’un basit bir uzantısı olarak düşünülürdü.

• Bugün biliyoruz ki ESS duyu, motor lifler ve bütünlüğü sağlayan nöronlar içerir

Mikrobiyota

• Bağırsak mikrobiyotası beyin ve bağırsak arasında karşılıklı bir ilişkioluşturarak insan sağlığı üzerinde temel ve önemli bir rol oynar

• Obezite, diyabet gibi metabolik hastalıklar

• Şizofreni, otizm, anksiyete, depresyon gibi nöropsikiyatrik bozukluklar

• Bag ırsak mikrobiyotası arasında bağlantı olduğuna ilişkin güçlu kanıtlar vardır.

Mikrobiyota-Bağırsak-Beyin Ekseni

• Mikrobiyota insan hücreleriyle etkileşim halindedir

• Bu etkileşim PRR (pattern recognition receptor)’lerden biri olan TLR (toll-like receptor)’ler ileolmaktadır

• Bağışıklık sisteminde TLR’lerin 10 tipi tanımlanmıştır

• Bu reseptörler sitokin üretim yolağının ilk basamağıdırve nöronlarda yaygın şekilde bulunmaktadır

• Beyin fonksiyonlarında ve davranışlarda önemli roloynadığı kanıtlanmış

Mikrobiyota-Bağırsak-Beyin Ekseni

• Mikrobiyotanın merkezi sinir sistemi üzerine etkisinin potansiyel mekanizmaları :

1- Mikrobiyal içerikteki değişiklikler

2- İmmün uyarılma

3- Nöral yollar (nervus vagus aracılığıyla)

4- Triptofan metabolizması

5- Bağırsak hormonal cevabı

6- Bakteriyel metabolitler

• Serseri, gezgin, dolaşan, başıboş, avare• Anatomi Terimleri Sözlüğü

• 10 numaralı kafa çifti, tıbbi olarak fevkalade mühim bir sinirdirkendileri.

• https://eksisozluk.com/nervus-vagus--360332

• Her taraftan çıkıyor dedirten. Bu yüzden de adının vagus (serseri) konulduğu 10. kafa çifti.

• http://www.uludagsozluk.com/k/nervus-vagus/

Nervus Vagus

Nervus Vagus

Duygusal tıkanıklıklara yol açan yetersiz solumanın düzeltilmesi için en iyi yöntembenim Vagus nefesi adını verdiğim…

Nervus Vagus

• 10. kraniyal sinir

• Bulbus

• Sulcus retroolivaris

İçerdiği Sinir Lifleri

• GVE (nuc.dorsalis nervi vagi, colonsigmoideum, rectum ve anus dışındaki organlara)

• SVE (nuc. ambiguus, pharynx, larynx, yumuşak damak kasları)

• SVA (nuc. tractus solitarii, tat duyusu epiglotçevresi)

• GVA (nuc.commissuralis, bulantı, açlık)

X. N. Vagus

Duyu, motor, parasempatik

Foramen jugulare

Gang. superius (GSA)

Gang. inferius (SVA, GVA)

A. carotis interna (aşağıda a. carotis communis) – V. jugularisinterna arasında

Vagina carotica içinde

X. N. Vagus

N. Vagus - Seyri ve Dalları

A. carotis int., v. jugularis int. arasında (boyun bölgesinde vagina caroticum)

Gang. sup. altında r. meningeus ve r. auricularis’i verir

Gang. inf. altında r. pharyngealis ve n. laryngeus sup.’u verir

Servikal kardiyak dalları verir (sup., inf.)

N. vagus, n. laryngeus recurrens’i verir

Boyun kökü distalinde her iki n. vagus seyri farklılık gösterir.

Sol n. vagus arcus aorta’yı çaprazladığı yerde n. laryngeus recurrens’i verir.

Plexus pulmonalis, plexus oesophagealis, truncus vagalis ant. truncus vagalis post.

Rr. gastrici ant, post., rr. hepatici, rr. coeliaci, rr. renales

N. Vagus - Seyri ve Dalları

Plexus Coeliacus-Plexus Solaris-Cerebrum Abdominale

• Ggl. coeliacum, ggl. mesentericasuperior, ggl. renale

• Truncus coeliacus civarı

• N. splanchnicus major (T5-9) & minor (T10-11)

• N. Vagus

• N. Phrenicus

AorticoabdominalIntermesentericPhrenicGastricHepaticSplenicSup mesentericInf mesenteric pleksuslar

Enterik Sinir Sistemi

Mikrobiyota-Bağırsak-Beyin Ekseni

• Nervus vagus aktivasyonu

• Beyin fonksiyonlarında vedavranışlarda önemli rol oynadığıkanıtlanmış

Nervus Vagus

• Abdomenden beyine ana afferent yol

• Kalp, akciğerden beyine afferent yol

• Duyusal vagal inputlar nucleus tractussolitarius’a ganglion nodosum aracılığı ile ulaşmakta

• Daha sonra başta serebral korteks ve medulla oblangata dahil olmak üzere SSS’ye dağılmakta

Nervus Vagus

• Bağırsaklarda 30,000 – 80,000 vagal afferent sinir

• Periferik sinir demetlerinde afferent -efferent lif oranı 9:1

• Vagal primer afferentler, bağırsaklarda muskuler ve mukozal tabakaların inervasyonundan sorumlu

• Çölyak dallar duodenum proksimalindeninen kolon’un alt kısmına kadar

• Vagal inervasyon proksimalde yoğun olmakla birlikte, kolonda halen belirgin

Nervus Vagus

• Vagal afferent, liberkulin kriptalarda ve, duodenum & jejenum’un villuslarına ait lamina propria’da mevcut

• Epitel tabakasının inervasyonu için basalmembranı geçmiyorlar

• Lateral interselüler boşluklara girmedikçe, vagalafferentlerin doğrudan lümen içeriği ile teması söz konusu değil

• Ancak Enteroendokrin hücrelerin basalmembranı ile yakın anatomik ilişkiye sahiphücreler

Intraganglionik laminar vagal afferent sonlanmalar(IGLEs)

• Longitudinal ve sirküler kas tabakasının arasında, myenterik pleksus ganglionlarınkapsülünde yer alır

• Kaslardaki gerilmeye yanıt verirler

• Pasif gerilme ya da aktif kasılma ile oluşan kas gerilmelere yanıt verirler

• Oesophagus ve gastrointestinal sistemde sayıca fazladır

• Dengeli enteroseptif farkındalık ve duygusal olarak iyi hissetme ile ilgili olan afferent vagaltonusu sağlamada önemi olduğu düşünülmektedir

Visceral Duyarlılıktaki Değişiklikler

• Deneysel çalışmalar

• Dış inputların algısını ve yorumlanmasını etkileyebilmekte

• Değişken vagal afferent uyarılar, dış dünyaya verdiğimiz tepkileri etkileyebilmekte

• Anterior insular cortex, enteroseptif durumun büyük bir kısmının değerlendirilmesinden sorumlu

• Bu nedenle, vagal ve diğer inputlar subjektifhislerimizi temsil etmekte

Visceral Duyarlılıktaki Değişiklikler

• Duyusal vagal inputlardaki patolojik değişiklikler, affektif davranış bozukluğu riskini arttırabilir

• Kronik duyusal vagal afferent inputlar, artmış stres bağlantılı davranış cevaplarının doğal düzenleyicisi olarak görev yapabilir

• Bunu locus ceuroleus’taki nöron aktivitesinin tonik modulasyonu ile yapar

Vagus ve Davranış• Vagus’un davranış üzerindeki etkileri

endotoksin uygulanmış hayvan deneyleri ile çalışılmış

• Hastalık Davranışı

• Hasta bireylerin enfeksiyon ile daha iyi savaşabilmesi adına yapılan algı düzenlemeleri ve aktiviteleri içeren bir durum

• Uyuşukluk, depresyon, anksiyete, iştahsızlık, uyku hali, ağrıya hassasiyet, özensizlik

• Bu davranış değişikliklerine, özellikle IL-1β ve TNF gibi proinflamatuvar sitokinler aracılık etmekte

• Subdiyafragmatik vagatomide gözlenmiyor

Vagal Afferentler ve Hastalık Davranışı

• Laboratuvar hayvanlarına Intraperitoneal sitokin indükleyici lipopolysaccharide (LPS) veya IL-1β uygulanıyor

• Verilen cevaplar doz bağımlı

• Vagotomize hayvanlarda davranış gözlenmiyor

• Vagotominin, LPS ye ait etkileri sonlandırdığı gözlenmiş

Vagal Stimülasyon

• Anksiyete ve depresyonu azaltmakta

• 4 gün süre ile 30 dk vagalstimülasyon uygulanan ratlarda zorlanmış yüzme testinde geçerli anti-depresan aktivite

• Epilepsi & Depresyon tedavisinde FDA

Vagal Anti - Enflamatuvar Reflex

• Vagus, timus, akciğer, karaciğer, enteriksistem gibi immün organların inervasyonundan sorumlu

• Enflamatuvar cevabı refleks benzeri davranış şeklinde veriyor

• Enflamasyonu hissediyor, afferent sinyalleri beyine gönderiyor, efferent bir cevap oluşturulup, asetilkolini de içeren mediyatörler salınıyor, immün hücreler aracılığı ile inflamasyon azaltılıyor

• Vagal stimülasyon ile • TNF sentezi inhibisyonu• Makrofaj fonksiyon inhibisyonu

Diyetteki Yağ Asitleri ve Vagus

• Kısa ve uzun zincirli yağ asitleri, farklı mekanizmalar ile ratlarda jejenal vagal lifleri uyarabilir

• Butirik asit gibi kısa zincirli yağ asitleri vagus’udoğrudan uyarırken

• Uzun zincirli yağ asitleri kolesistokinin bağımlı mekanizma aracılığı ile yapar

• Sonuçta kolinerjik anti-inflamatuar yolun aktivasyonu

Bağırsak Mikrobiyotası

• Doğrudan veya dolaylı olarak enteriksinir sistemi fonksiyonlarını ve aktivitelerini düzenleyebilir

• Böylece beyini ve davranışları da içeren beyin fonksiyonlarını etkileyebilirler

Bağırsak Lümeninden, Enterik Sinir Sistemine Doğru Bakteriyel İletişim

• Luminal probiyotik bakteriler davranışları ve beyin biyokimyasını değiştirebilmekte

• Bakteriyel ürünler yeterince küçük ve lipofilikise, dolaşıma katılıp kan-beyin bariyerini geçebilirler

• Bariyerin bulunmadığı sirkümventriküleryapılardan da beyne ulaşabilirler

• Nöroaktif mikroorganizmaların etki gösterebilmesi için, Afferent Vagalsinyalizasyon gerekli bir koşuldur

Intrensek (Enterik) Primer Afferent Nöron - ESS

• Bağırsak mukozasının inervasyonundansorumlu duyusal liflerin kaynağı

• Bağırsak motilitesinietkileyen nöroaktifbakterilerin hedefi

Afferent Vagal Sinyalizasyon Değişimi

• Yararlı bakteriler intestinal kontraksiyonların düzenlenmesini enteriksinir sistemine ait intramusküler uzantılar ve intraganglionik laminarsonlanmalar üzerinden yapar

• Her ikisi de vagal mekanoreseptördür

• Lumene yaklaştıkça; villuslar ve epitel tabakalarının vagal inervasyonukemo ve mekonoreseptörler aracılığı ile sağlanır

• Vagal kemoreseptörler doğrudan kısa zincirli yağ asitleri veya yüzey epitelinden salgılanan 5-HT, histamin, CCK, ATP veya glukagon-benzeripeptid gibi parakrin mediyatörler aracılığı ile uyarılır

Nervus Vagus

• Enflamasyon olmadığı halde, patojenik ve non-patojenik bakterileri tanımayeteneği

• Anksiyojenik ve anksiyolitik etki yaratacak sinyallere aracılık eden vagal yollar

• Bağırsaklardan gelen bazı vagal uyarılar anti inflamatuvar bir refleksbaşlatabilir

• Beyne afferentler ile ulaşan uyarı, verilen efferent cevap, aralarındaasetilkolin gibi kimyasaların da bulunduğu maddelerin salınımı, immunsistem hücreleri ile birlikte verilen inflamasyonun azaltılması cevabı

• Vagus’un bu immunmodulatuvar rolü, beyin fonksiyonları ve duygu durumuüzerinde etkilere sahip olabilir

Gelecekte Bizi Neler Bekliyor?• Sistemin elektrofizyolojisi için yeterli bilgi henüz yok

• Belirli bakterilerin ve besinlerin vagus’u nasıl uyardığına yönelik çalışmalar

• Bağırsak beyini ve mikrobiyota – bağırsak – beyin aksının daha iyianlaşılmasına

• Beynin nörokimyasında ve davranışlarda yaşanan farklılıklara yol açanuyarıların neler olduğu konusunda yardımcı olacaktır

• Vagus sinirine ait sinyallerin nasıl indüklendiği ve iletildiğinin anlaşılması, davranış bozukluklarında mikobiyota veya besin tabanlı tedavileringelişimine katkı sağlayacaktır

• Dr. Gershon’un dediğine göre iyi bilim adamları vizyon sahibi olmalı ve doğru soru sorabilmeli…

• Bu bilgi ışığında “Mikrobiyota - Bağırsak - Beyin Ekseni” büyük bilinçaltı için biyolojik matrisin bir parçası olamaz mı?

• Bilinçaltı… korumacı, danışman, acımasız ve kandıran…

• “Bilinçaltı: Gelecek yüzyılda bilim dünyası için en büyük bilmece” diyor nörologlar.

• Bugün için bildiğimiz bir gerçek ise:

“Sindirim sisteminde bilgeliğin var olduğu…”

Teşekkürler

mdeniz@hacettepe.edu.tr

Referanslar1- Forsythe P1, Bienenstock J, Kunze WA. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Adv Exp Med Biol. 2014;817:115-33

2- Michael Gerson. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine.

3. Blackshaw LA, Brookes SJ, Grundy D, Schemann M (2007) Sensory transmission in the gastrointestinal tract. Neurogastroenterol Motil19(Suppl 1):1–19,

4. Mei N (1983) Recent studies on intestinal vagal afferent innervation. Functional implications. J Auton Nerv Syst 9(1):199–206

5. Mei N (1985) Intestinal chemosensitivity. Physiol Rev 65(2):211–237,

6. Wang FB, Powley TL (2007) Vagal innervation of intestines: afferent pathways mapped with new en bloc horseradish peroxidaseadaptation. Cell Tissue Res 329(2):221–230,

7. Li Y (2007) Sensory signal transduction in the vagal primary afferent neurons. Curr Med Chem 14(24):2554–2563,

8. Berthoud HR, Lynn PA, Blackshaw LA (2001) Vagal and spinal mechanosensors in the rat stomach and colon have multiple receptivefields. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 280(5):R1371–R1381,

9. Craig AD (2009) How do you feel now? The anterior insula and human awareness. Nat Rev Neurosci 10(1):59–70,

10. Crucian GP, Hughes JD, Barrett AM, Williamson DJ, Bauer RM, Bowers D et al (2000) Emotional and physiological responses to falsefeedback. Cortex 36(5):623–647,

11. Browning KN, Mendelowitz D (2003) Musings on the wanderer: what’s new in our understanding of vago-vagal reflexes?: II. Integration of afferent signaling from the viscera by the nodose ganglia. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 284(1):G8–G14,