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PRISE EN CHARGE DES MÉTASTASES OSSEUSES DU CANCER DE LA PROSTATE : la clinique

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. VI - no 3 - juillet-août-septembre 2015 107

Évaluation prospective de l’irradiation stéréotaxique d’oligométastases de cancers de la prostateProspective evaluation of the impact of stereotactic body radiotherapy in oligometastatic prostate cancerB. Pichon*, S. Supiot**

D ans le cadre de la prise en charge des cancers oligométastatiques (1 à 5 lésions), il a été proposé une intensifi cation du traitement local

de chaque site métastatique pour tenter d’améliorer le pronostic général des patients. La radiothérapie hypofractionnée stéréotaxique à fortes doses (SBRT) représente un traitement effi cace dans cette indication, puisqu’elle autorise le traitement à doses potentielle-ment curatives de chaque métastase (1). De 2010 à 2014, notre équipe a conduit un essai de phase I combinant la SBRT de métastases osseuses vertébrales avec de l’ acide zolédronique (AZ) chez 30 patients. Nous rapportons dans ce bref article les résultats de cette stratégie de radiothérapie chez les 12 patients porteurs d’oligo-métastases (moins de 5 métastases lors du traitement initial) d’un cancer de la prostate.

Patients et méthodes

Était susceptible d'être inclus tout patient atteint d'un cancer avec des métastases osseuses vertébrales non opérables et douloureuses (c’est-à-dire une douleur évaluée, selon une échelle visuelle analogique [EVA], soit à 0 lorsqu’un traitement antalgique est en cours, soit à une valeur supérieure à 0) , âgé de plus de 18 ans, avec une espérance de vie supérieure à 12 mois, un indice de performance status (PS) OMS inférieur ou égal à 2, un traitement par AZ en cours selon les recom-mandations de l’autorisation de mise sur le marché (AMM), une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/ mn, l’absence de douleurs invalidantes rendant le maintien prolongé de la position allongée impossible (30 minutes), l’absence d’antécédents de radiothérapie

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Les techniques d’imagerie récentes permettent d’isoler un sous-groupe de patients métastatiques porteurs d’un nombre limité de métastases, notamment osseuses. La radiothérapie hypofractionnée stéréotaxique à fortes doses (SBRT) des métastases osseuses − principalement verté-brales − permet la destruction tumorale locale de chaque métastase, ce qui laisse espérer un contrôle plus durable de la maladie métastatique. Notre équipe a conduit une étude de phase I combinant la SBRT de méta-stases osseuses vertébrales à l’acide zolédronique. Parmi les 30 patients inclus dans cette étude, nous décrivons les eff ets de la SBRT sur 12 patients traités en situation oligo métastatique pour un cancer de la prostate. Sur un recul médian de 12,8 mois, une seule rechute en zone irradiée est survenue, soit 94 % de contrôle local. La survie sans progression de la maladie est de 83 % à 6 mois et de 73 % à 1 an. Cette étude confi rme l’in-térêt de la SBRT dans le contrôle tumoral des oligométastases vertébrales de cancers de la prostate et renforce l’intérêt de mener des études de phase III évaluant l’apport de la SBRT dans les cancers oligométastatiques.

Mots-clés : SBRT – Métastases vertébrales – Acide zolédronique – Toxicité – Contrôle local.

Novel imaging techniques can now defi ne more precisely prostate cancer patients with a limited number of bone oligometastases. We prospec-tively assessed the effi cacy of stereotactic body radio therapy combined with zoledronic acid in 12 prostate cancer patients with bone oligo-metastases (less than 6). Progression-free survival was 83% and 73% at 6 and 12 months respec-tively. This study confi rms the impact of SBRT in oligometa static prostate cancer patients and war-rants further studies in a larger patient population.

Keywords: SBRT – Prostate cancer – Zoledronic acid – Oligometastases.

Cette étude a été financée par la Bourse Novartis du Groupe européen d’étude des métastases osseuses.

* Département de radiothérapie, ICO, Saint-Herblain.** CRCNA, Inserm U892, CNRS UMR 6299, Nantes.

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externe sur la région devant être irradiée, l’absence de signes neurologiques compressifs, l’absence de métastases instables, d'une compression médullaire ou d'une épidurite métastatique pouvant nécessiter une intervention chirurgicale avant le traitement par radiothérapie. Les critères d'exclusion étaient les sui-vants : traitement concomitant par un médicament en expérimentation, participation à un autre essai clinique datant de moins de 30 jours, présence d’une atteinte du système nerveux central symptomatique ou évolutive, maladie neurologique grave, neuropathie périphérique de grade supérieur à 2 (NCI-CTC V4), existence d’une autre pathologie sévère pulmonaire, hépatique, rénale ou digestive risquant d’être aggravée par le traitement, absence de traitement par AZ, traitement par un bis-phosphonate autre que l’AZ, hypersensibilité clinique-ment signifi cative à l’AZ, à d’autres bisphosphonates ou à l’un des excipients, clairance de la créatinine infé-rieure à 30 ml/mn, antécédent d’autre cancer primitif (sauf basocellulaire de la peau et cancers guéris depuis plus de 5 ans), patient dément ou ayant un état mental altéré ne permettant pas de recueillir un consentement éclairé, patient privé de liberté ou sous tutelle, douleurs rendant impossible le maintien de la position allongée prolongée (30 minutes), antécédent de radiothérapie externe localisée au site tumoral, suivi impossible du fait de troubles psychologiques, sociologiques ou du fait de l’éloignement géographique, grossesse ou allaitement . Les femmes en âge de procréer devaient avoir une contraception effi cace durant le traitement. Un consentement écrit du patient après information complète a été signé avant le traitement, conformé-ment à la législation. Parmi l’ensemble des sujets inclus dans cette étude de phase I, nous avons sélectionné les données concernant seulement les patients porteurs d’oligométastases vertébrales de cancer de la prostate.

Bilan d’inclusion

Une IRM des cibles métastatiques osseuses vertébrales était réalisée au cours des 8 semaines qui précédaient l’irradiation. Dans les 3 semaines avant le traitement, un examen clinique et neurologique ainsi qu'une EVA étaient eff ectués . Les antécédents étaient recherchés à l’interrogatoire, avec notamment les traitements antérieurs pour la maladie (chirurgie, irradiation, chimiothérapie neurotoxique, etc.), et les traitements en cours (antalgiques et autres) étaient relevés. Un bilan biologique datant de moins de 3 semaines avant le début de l’irradiation était nécessaire, comprenant une numération formule sanguine avec plaquettes,

créatinine, clairance de la créatinine et bilan hépatique (glutamate-oxaloacétate-transaminase [TGO], gluta-mate-pyruvate transaminase [TGP], gamma-glutamyl-transpeptidase [GGT], phosphatases alcalines [PAL]).

Traitement

L’AZ était délivré par voie intraveineuse durant 15 minutes toutes les 4 semaines pendant la durée de l’étude à la dose de 4 mg ou à une dose adaptée à la fonction rénale selon les modalités de l’AMM. Les patients recevaient, par voie orale, un apport de 500 mg de calcium et de 400 UI de vitamine D par jour pour éviter tout risque d’hypocalcémie ou d'hypovitami-nose D. Afi n de planifi er la radiothérapie, un scanner dosimétrique était réalisé, en coupes fi nes inférieures ou égales à 3 mm d’épaisseur, sur les régions à irradier et incluait la totalité des organes à risque situés dans le champ d’irradiation. La moelle épinière était incluse dans le scanner dosimétrique à raison de 20 cm au-dessus et en dessous du volume irradié, de façon à faciliter le repositionnement. Ce scanner était fusionné à l’IRM de la région incriminée afi n de défi nir le volume cible. Les volumes cibles anatomocliniques (CTV) étaient défi nis selon les recommandations du consensus international de radiochirurgie vertébrale de l’International Spine Radiosurgery Consortium publiées par B.W. Cox et al. (2). Le Planning Target Volume (PTV) [volume cible prévi-sionnel] était défi ni par une marge de 2 mm autour du CTV. En regard des espaces duraux (moelle épinière et racines de la queue-de-cheval), le PTV pouvait être réduit, voire limité au CTV de manière à ce qu’une distance de 5 mm entre tout point du PTV et la moelle épinière ou les racines de la queue-de-cheval soit respectée. Tous les patients ont reçu une dose totale de 27 Gy répartie en 3 fractions de 9 Gy réalisées à un minimum de 48 heures d’intervalle, soit un traitement à J1, J3 et J5. Quatre-vingt-dix pour cent de la dose prescrite (V90) étaient délivrées sur 90 % du volume cible (PTV) selon les recom-mandations ICRU (International Commission on Radiation Units and Measurements) 50 et 62. Les contraintes aux organes à risque étaient fondées sur les recomman-dations publiées par R.D. Timmerman et al. (3). Sur la moelle épinière et les racines de la queue-de-cheval, une dose maximale de 18 Gy était délivrée sur moins de 2 % du volume médullaire défi ni après fusion avec l’IRM. Un contrôle par imagerie a été réalisé avant chaque séance, en présence du radio thérapeute, pour vérifi er le repositionnement tumoral. Il était accepté un déca-lage maximal de 2 mm entre les images planifi ées et l’imagerie quotidienne.

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Figure 2. Survie sans progression des patients souff rant d’un cancer de la prostate oligométastatique.

0 3 6 9 1512 18

0,4

0,2

0

0,6

0,8

1

Suivi (mois) Nombre de patients 12 12 9 9 7 3 2

Figure 1. Évolution du taux de PSA 3 mois après la radiothérapie stéréotaxique d’oligométastases osseuses de cancers de la prostate.

+106,7

+42,9

+15,4+5,4

0 0

– 24,0

– 56,9– 63,2

– 84,3

– 99,6 – 99,7

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

– 100

40

20

0

– 20

– 40

– 60

– 80

60

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Évaluation prospective de l’irradiation stéréotaxique d’oligométastases de cancers de la prostate

À distance de l’irradiation, un examen clinique et neurologique était réalisé au moins 1 fois entre J1 et J5. À M1, M3, M6, M9 et M12, un examen clinique et neurologique était pratiqué. Une IRM rachidienne des cibles méta statiques osseuses vertébrales était demandée à 3, 6 et 12 mois. Une évaluation de l’extension méta statique à l’aide de l'imagerie ( tomo-densitométrie thoraco-abdomino-pelvienne) et des marqueurs biologiques ( PSA ) était réalisée dans le même temps.

Statistiques

La survie sans progression biochimique (plus de 30 % d’augmentation du PSA) ou clinique en l’absence de toute modifi cation de traitement hormonal ou systé-mique a été exprimée selon la méthode de Kaplan-Meier.

Résultats

Douze patients (âge médian : 67,3 ans ; suivi médian : 10,0 mois) ont été traités sur 17 oligométastases, touchant principalement des vertèbres ( 2 cervicales, 7 thora ciques, 5 lombaires ), mais aussi une clavicule, dans 2 cas, et une côte, dans 1 cas ; elles étaient consé-cutives à des cancers solides de la prostate. Les patients ont été traités à l’aide de différents accélérateurs (Accuray® CyberKnife® : 4 ; Accuray® TomoTherapy® : 3 ; Brainlab Novalis® : 2 ; accélérateurs linéaires : 3).L’irradiation a été correctement tolérée, puisque aucune mucite de grade supérieur ou égal à 3 n’a été notée durant le traitement ni après 1 mois. Deux patients ont eu des nausées et des vomissements de grade 1, 3 cas de recrudescence des douleurs pendant le traitement ont été à déplorer, et 1 œsophagite de grade 1 a été constatée. Cette dernière était toujours présente après 1 mois. Aucune toxicité neurologique tardive n’a été rapportée à 1 an. Un cas de fracture par tassement a été observé, sur une vertèbre T4 irradiée. Sur un recul médian de 12,8 mois (extrêmes : 4,1-37,2), seule 1 rechute en zone irradiée est survenue. Le contrôle local a été obtenu chez 94 % des patients irradiés ( dans un cas, les dimensions de la lésion tumo-rale se sont majorées à 3 mois, mais elles sont restées stables par la suite ). Une stabilisation ou une diminution du taux de PSA chez deux tiers des patients ont été observées à 3 mois (fi gure 1) . La survie sans progression biochimique ou clinique de la maladie était de 83 % (IC95 : 48-96) à 6 mois et de 73 % (IC95 : 37-90) à 1 an (fi gure 2).

Discussion

Nous rapportons les eff ets de la SBRT combinée à l’AZ chez 12 patients porteurs d’oligométastases vertébrales. Cette association semble bien tolérée dans le traite-ment des métastases vertébrales. Les résultats à long terme sont prometteurs, avec une excellente effi cacité sans toxicité neurologique tardive. Dans cette petite étude, plusieurs patients ont présenté une diminution spectaculaire du taux de PSA qui a permis de retarder le moment où un traitement systémique devait être instauré ou modifi é. Cet eff et antitumoral manifeste

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de quelques séances de SBRT a été obtenu avec une bonne tolérance globale, sans grand retentissement sur la qualité de vie.De nombreux auteurs ont évalué l’apport de la SBRT osseuse dans le contrôle de la maladie métastatique (4). L’efficacité de la technique, sa faible toxicité et le contrôle durable de la maladie avec cette approche ont été décrits chez des patients porteurs de méta stases de cancers de la prostate (5, 6). Cela a conduit à des études prospectives destinées à prévenir ou à retarder les traitements systémiques dans la prise en charge des cancers de la prostate (7). En eff et, des auteurs ont rapporté une médiane de survie globale prolongée chez des patients porteurs d' oligométastases de cancers de la prostate déjà traités par voie générale après radio-thérapie stéréotaxique. Ils ont également observé une amélioration de la qualité de vie, permise par un recours plus tardif aux traitements plus toxiques (8).

Conclusion

Diff érentes études permettront d’apporter des élé-ments de réponse sur le rôle de la radiothérapie stéréo taxique dans la prise en charge des oligomé-tastases osseuses, comme celles du cancer du sein (NCT02089100). C’est principalement dans les cancers de la prostate (NCT01558427 ; NCT02192788) que des bénéfi ces sont attendus, puisque ce cancer d’évolu-tion le plus souvent lente bénéfi cie d’examens bio-logiques (PSA) et d’imagerie ( TEP à la fl uorocholine , immuno-TEP) permettant une détection précoce de l’évolution métastatique. ■

Remerciements. Groupe européen d’étude des métastases osseuses (GEMO), labo-ratoires Novartis , Loïc Campion, Grégory Delpon, François Thillays, Christian Carrie, Patrice Cellier, Pascal Pommier, Cécile Laude, Augustin Mervoyer, Hadji Hamidou, Marc-André Mahé .

1. Wang XS, Rhines LD, Shiu AS et al. Stereotactic body radiation therapy for management of spinal metastases in patients without spinal cord compression: a phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2012;13(4):395-402.

2. Cox BW, Spratt DE, Lovelock M et al. International Spine Radiosurgery Consortium consensus guidelines for target volume defi nition in spinal stereotactic radio surgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83(5):e597-605.

3. Timmerman RD. An overview of hypofractionation and introduction to this issue of Seminars in Radiation Oncology. Semin Radiat Oncol 2008;18(4):215-22.

4. Pichon B, Thillays F, Bourgier C et al. Radiothérapie stéréotaxique hypofractionnée des méta-stases osseuses. Cancer Radiother 2014;18(4):342-9.

5. Ost P, Bossi A, Decaestecker K et al. Metastasis-directed therapy of regional and distant recurrences after curative treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature. Eur Urol 2015;67(5):852-63.

6. Bhattacharya IS, Woolf DK, Hughes RJ et al. Stereotactic body radiotherapy (SBRT) in the management of extracranial oligometastatic (OM) disease. Br J Radiol 2015;88(1048):20140712.

7. Conde Moreno AJ, Ferrer Albiach C, Muelas Soria R et al. Oligometastases in prostate cancer: restaging stage IV cancers and new radiotherapy options. Radiat Oncol 2014;9:258.

8. Azzam G, Lanciano R, Arrigo S et al. SBRT: an opportunity to improve quality of life for oligometastatic prostate cancer. Front Oncol 2015;5:101.

R é f é r e n c e s

Envolons-nousvers une très belle rentrée ensemble

Claudie Damour-Terrasson et toute l’équipe Edimark

B. Pichon déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

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