Vårdprogram för virala CNS-infektioner

Vårdprogram - Infektionsläkarföreningen

www.infektion.net

Medverkande

•  Elisabeth Aurelius, Stockholm •  Malin Bengnér, Jönköping •  Britt-Marie Eriksson, Uppsala •  Jan Fohlman, Växjö •  Elisabeth Franzén-Röhl, Stockholm •  Göran Günther, Uppsala •  Lars Lindquist, Stockholm •  Marie Studahl, Göteborg

Virus som kan orsaka CNS-infektion

Rabies

HHV-7

HHV-6 CMV

EBV VZV

HSV-2 HSV-1 TBE

Adenovirus

Parvovirus B19

JC-virus

Influensa

Morbilli

Rubella

Parotitvirus

Echo

HIV

Polio Coxsackie

West Nile virus Jap.B encefalit

Herpes B virus

Nipahvirus

Syfte och fokus

•  Sammanfatta aktuell kunskap och erfarenhet av diagnostik och behandling av virala CNS-infektioner

•  Rimlig och praktisk handläggning

•  Vuxna, immunkompetenta patienter med misstänkt viral CNS-infektion

Bevisgraderingssystemet

Styrka i rekommendationen Definition A Stark rekommendation för användning/åtgärd B Måttligt stark rekommendation för användning/åtgärd C Svag rekommendation för användning/åtgärd D Måttligt stark rekommendation mot användning/åtgärd E Stark rekommendation mot användning/åtgärd

Beviskvalitet

Definition I Bevis från ≥ 1 adekvat randomiserad, kontrollerad studie II Bevis från ≥ 1väldesignad klinisk studie, utan randomisering; från kohort eller

fallkontroll analyserade studier (helst från >1 center); från multipla fallserier; eller dramatiska resultat från okontrollerade experiment.

III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier, eller rapporter från expertkommittéer.

Innehåll

Innehåll I

Förord

Bakgrund

Definitioner

Initial handläggning

Innehåll II Evidensgraderade •  Herpes simplexvirus typ 1 och 2 •  Varicella zostervirus •  Cytomegalovirus •  Epstein-Barrvirus •  Humant herpesvirus typ 6 •  Fästingburen encefalit (TBE) •  Enterovirus •  Influensavirus

Övriga •  Morbilli, parotit, rubella •  Puumalavirus, adenovirus och

parvovirus B19 •  Herpes B •  Icke inhemska virala CNS-

infektioner

Innehåll III Differentialdiagnoser •  Infektiösa differentialdiagnoser •  Icke infektiösa differentialdiagnoser Diagnostik •  Virologisk diagnostik •  Neuroradiologi •  Neurofysiologi

Uppföljning •  Neurorehabilitering •  Smittskydd

Kliniska symptombilder

Meningit

Myelit

Övriga ”blandvarianter”

Encefalit

Meningoencefalit

Varför definiera?

•  Diagnostiken skiljer sig mellan meningit och encefalit

•  Behandlingen skiljer sig mellan meningit och encefalit

•  Klinisk anmälan skall utföras vid viral CNS-infektion

(SML 2004:168). Klinisk bild förutom agens bör anges

för att den nationella statistiken skall bli meningsfull

och användbar !

Varför etiologiskt diagnosticera virala CNS-infektioner?

Vid allvarliga akuta neurologiska symptom, encefalit

•  Påvisa behandlingsbara agens

•  Utesluta andra allvarliga och behandlingsbara agens, t.ex. bakteriell infektion i akutskedet

Etiologiska diagnostik - en förutsättning för epidemiologisk övervakning

•  Övervakning av ”gamla” virus - polio

•  Upptäckt av nya, eller förändrade virus - neuropatogena enterovirus, West Nile

•  Underlag för vaccinationsstrategier - TBE, VZV

Varför aseptiska meningiter?

•  Minskad onödig utredning, vårdtid och antibiotikakonsumtion akut

•  Information till patienten

•  Undvika oro och överkonsumtion av sjukvård i efterförloppet

•  Det handlar om självbegränsande infektionssjukdomar

•  I många fall saknas kausal terapi

•  Etiologisk diagnostik kostar pengar

Akut viral meningit – provtagning

Annan provtagning - S-CRP, P-glukos- S-prov till Viruslab för frysning - Blodkem. analyser- S-TBE IgM (om säsong), ev. HIV-test - S-extrarör- F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)

Lumbalpunktion - Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein,-ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV, enterovirus - Sp-extrarör (för ev. kompletterande analyser)

Anamnesen är viktig!

•  Tidpunkt för insjuknande

•  Dubbelinsjuknande

•  Vattkoppor/bältros

•  Andra fokala symptom (t.ex. öronvärk)

•  Fästingbett

•  Vistelseort/resor

•  Infektion i omgivningen

•  Sexualanamnes

•  Vaccinationer

•  Läkemedelsbehandling

Läkemedelsorsakad meningit/meningoencefalit

•  > 150 fall beskrivna i litteraturen

•  Debut 2-7 dagar efter start av läkemedlet

•  Förbättras snabbt efter utsättning

•  Ex. NSAID, antibiotika (> 50 fall), IVIG

Likvor-PCR vid meningit

•  Herpesmeningit - primär cirka 87%, reaktiverad 70 %

•  VZV-meningit - främst reaktiverad infektion, okänd sensitivitet

•  Enterovirus - hög sensitivitet

•  Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag

Primär Rekurrent

Meningit VZV HSM HSM AAM Enterovirus

Antal patienter 34 38 27 45 73

Medelålder/år 40(12-94) 37(22-75) 41(22-69) 41(17-88) ND

Leukocyter X 106/L 170 415 195 286 91

Mono X 106/L 166 368 190 156 47

Protein g/L 1,070 1,03 0,99 1 0,62

Glukos ND 3,4 3 3,7 ND

Laktat ND 2,8 2,1 2,2 ND

Franzen-Röhl et al, J Clin Microbiol 2007; Persson et al, J Clin Virol 2009; Glimåker et al, Immunol Infect Dis 1992

Likvorfynd vid olika virala meningiter Primär Rekurrent

Meningit VZV HSM HSM AAM Enterovirus

Kvantitativ PCR vid HSV-2 meningit

Franzen-Röhl et al, J Clin Microbiol 2007

Aurelius et al, SCID, 2002

Clin Infect Dis, in press

12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte

Antal Antal

Persson et al, J Clin Virol, 2009

Tomas Bergström Viruslaboratoriet, Sahlgrenska

Universitetssjukhuset

År

Antal patienter

VZV är det virus som påvisas oftast på PCR-laboratoriet i likvor

TaqMan PCR introduced

Behandling av viral meningit

Vid misstanke om primär HSV-2-meningit Om aktuell eller nyligen genomgången primär mukokutan herpes: ge valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg x 3 i.v.) (A III)

Vid misstanke om recidiverande meningit orsakad av HSV-2 Om tidigare herpesmeningit eller om >2 misstänkta virala meningiter av okänd genes: erbjud valaciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/lg x 3 (i.v.) (B III)

Vid misstanke om VZV-meningit Överväg valciklovir 1 g x 3 p.o. (alternativt aciklovir 5-10 mg/kg i.v. x 3) (C III)

Lycke et al, Antimicrob Agents Chemother 2003

HSV-1 HSV-2 VZV IC50 in clinical isolates

Likvorkoncentrationer av acyclovir hos patienter med MS

Diagnostik - oklar etiologi meningit och behov av fortsatt utredning

Förnyad likvorundersökning •  Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat

Övrig diagnostik •  DT/MRT hjärna •  HIV-test •  Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor •  Diagnostik för CMV, EBV, HHV-6 och eventuellt ytterligare virus på

klinisk misstanke •  TB-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke •  Överväg övriga infektiösa differentialdiagnoser såsom lues, borrelia

etc. •  Överväg icke infektiösa differentialdiagnoser med provtagning

inkluderande likvorelektrofores och -cytologi

Initiala symtom lika………

•  Vid viral encefalit

•  Vissa bakteriella encefaliter

•  Autoimmun/immunmedierad encefalit

Initiala symtom vid encefalit

Totalt n=253

Vid ankomst %

Förvirring/personlighetsförändring 95 Medvetandesänkning 25 Koma 5 Fokala neurologiska symtom 37 Kramper 30 Sepsis 3 Behov av respiratorvård 29

IVA-vårdade 47

Mailles, CID 2009

Initiala symtom vid encefalit

Totalt n=203

Vid ankomst %

Feber 72 Huvudvärk 60 Kramper 52 Personlighetsförändring 64 Nackstyvhet 23 Fokalneurologi 36 Koma 18 Gastrointestinala symtom 48 Respiratoriska symtom 20

Graneröd, Lancet Infect Dis 2010

Akut encefalit – Provtagning •  DT hjärna akut med i.v. kontrast (om MRT ej tillgänglig)

- utföres före LP om fokalneurologi och/eller kliniska tecken till kraftigt förhöjt intrakraniellt tryck.

•  Lumbalpunktion - Sp-LPK (poly, mono), -glukos, -albumin/protein, -ery, -laktat - Sp-PCR: HSV-1 och 2, VZV-DNA - Sp-bakterieodling - Sp-extrarör (ev. kompletterande analyser)

•  Annan provtagning - CRP, P-glukos - S-prov till Viruslab till frysning - S-TBE IgM (om säsong) - Luftvägs-PCR (om symptom) - Övriga analyser efter klinik + ev. HIV-test - S-extrarör - F-prov till Viruslab enligt SOSFS 2006:7 (M)

Luftvägs-PCR (multiplex)

Viruslaboratoriet i Göteborg:

Adenovirus, influensa A + B, parainfluensa 1-3, RSV,

metapneumovirus, corononavirus (tre varianter), enterovirus,

rhinovirus, mykoplasma, clamydophila pneumoniae

Tidsförlopp och diagnostik

Förbättrad diagnostik

•  Agens hittas för närvarande - hos ca 50 % av virala encefaliter - hos ca 70 % av virala meningiter

Nya och förbättrade metoder utvecklas fortlöpande

Etiologiska studier av encefalit

Författare n Känd infektiös etiologi

Miller, 1968 60 21 % Koskiniemi, 1981 191 42 % Kennard, 1981 60 36 % Whitley, 1989 432 67 % Sivertsen, 1996 44 25 % Studahl, 1998 27 52 % Rantalaiho, 2001 322 52 % Kupila, 2006 42 36 % Mailles, 2009 249 52 % Graneröd, 2010 203 42 %

Likvor-PCR vid encefalit

•  Herpesencefalit - sensitivitet > 95 %

•  VZV-infektion i CNS - okänt - lägre sensitivitet vid vaskulopati - stroke

•  Hög sensitivitet och specificitet vid flertalet virus med vissa undantag

EBV DNA i likvor-tolkning

EBV DNA hittas i likvor i samband med andra CNS-sjukdomar ex. tuberkulos, bakteriell meningit, HSE etc.

Låga mängder - sannolikt reaktivering av oklar signifikans

Högre mängder - större sannolikhet för EBV- orsakad encefalit

EBV DNA i likvor - vilken tröskelnivå?

Weinberg A et al, Ann Neurol 2002

14 patienter med CNS lymfom (12 HIV, 2 transplanterade) 10 patienter med EBV encefalit (7 immunsupprimerade) 4 patienter med postinfektiösa komplikationer (polyradiculomyelitis, ADEM)

HHV-6 DNA i likvor-tolkning

•  HHV-6 DNA hittas i likvor vid/efter primärinfektion i koltålder, vid feberkramper och vid encefalit/myelit, ibland vid annan neurologisk sjukdom

•  0.5 % av blodgivare har integrerat HHV-6

Intratekal antikroppsproduktion

•  Utvärderad vid herpesencefalit (antikropparna kvarstår upp till 11 år) och TBE (antikropparna kvarstår i 84 % efter 1 år)

•  I viss mån utvärderad för varicella zostervirusinfektioner i CNS

•  Ej utvärderad för övriga virus

12-04-26 Tomas Bergström, Klinisk Virologi SU/SS

Exempel på intratekal antikroppsproduktion (IgG) mot VZV, där mässling används som referensantikropp. ELISA-titrar som mått. Kriterier för positiv diagnos: Likvor/serum (L/S) kvot > 1/80 vid ett tillfälle, eller signifikant titerstegring vid upprepad provtagning

L/S akut Kvot: 1/160

L/S Dag 7 Kvot: 1/40

L/S Dag 21 Kvot: 1/20

VZV 20/3200 160/6400 Positiv diagnos

320/6400 Positiv diagnos

Mässling <10/3200 20/3200 10/3200

Tidsrelation mellan PCR-resultaten och demonstration av intratekala antikroppar mot HSV i prover från 42 patienter med HSE

Aurelius, avhandling 1992

Herpesencefalit

Aurelius, Lancet 1991; Guffond, CID 1994; Koskiniemi, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; Studahl, SCID 1998

PCR HSV DNA i likvor kan vara negativt vid herpesencefalit dag 0-3 efter debut av neurologiska

symtom

HSV-1 DNA-mängden relaterat till prognos

Positiv korrelation mellan hög mängd och sämre prognos Domingues et al, J Clin Microbiol 1998

Ingen korrelation Hjalmarsson et al, J Neurol 2009 Schloss et al, J Med Virol 2009

CT-hjärna vid herpesencefalit

Kan vara negativ de första fem dagarna i upp till 25 % av fallen.

Hindmarsh, Acta Radiol Suppl 1986

Marie Studahl, Infektion SU/Ö

MR hjärna herpesencefalit

12-04-26

Känsligare än CT, men inga jämförande studier finns.

Indikationer för EEG

EEG rekommenderas under de första dagarna med huvudsaklig fråge-ställning, epileptiform aktivitet (AIII)

EEG utförs akut vid kramper eller misstanke om icke konvulsiv epilepsi (förvirrad eller medvetandesänkt patient med ”tyst” status epilepticus) (AIII)

Prognos herpesencefalit Mortalitet efter 6 månader: 6-15 %

Morbiditet

30-50 % moderata sekvele

30-50 % svåra sekvele såsom

- minnessvårigheter,

- personlighetsförändring,

- psykiatriska symtom med depression, oro, sömnsvårigheter

Anosmi hos 2/3

Epilepsi

Dysfasi .

McGrath N, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997 Raschilas , Clin Infect Dis 2002.

Faktorer associerade med ”delay” till aciklovirbehandling vid herpesencefalit

•  Allvarlig underliggande sjukdom

•  Alkoholism

•  < 10 leukocyter x 106/L i likvor vid ankomst

•  Delay >1 dygn till första DT/MR hjärna

Poissy, Clin Microbiol Inect 2009

Akut encefalit – behandling

Virusetiologi sannolikt

Aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. i kombination med antibiotika-

behandling om bakteriell genes inte kan uteslutas

Fas III RCT – Long term therapy of herpes simplex encephalitis: an evaluation of long

term valaciclovir (3 months after i.v. therapy 2-3 weeks)

•  Internationell studie 2000 - 2011 •  Valaciclovir 2 g X 3 kontra placebo •  Utvärdering pågår •  2/3 av patienterna inkluderade är svenska

Kortikosteroider vid herpesencefalit?

Bakgrund kortikosteroider - djurstudier

•  Råttmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCl-lösning, aciclovir, dexametason eller aciclovir + dexametason

•  Viral load mättes i hjärnan efter 72 timmar

•  Viral load mättes i % av NaCl-gruppens viral load. Aciclovir-gruppen och aciclovir+dexametason-gruppen skiljde sig inte åt signifikant

Thompson et al, J Neurovirol 2000

Bakgrund kortikosteroider - djurstudier

Meyding-Lamade et al, J Neurovirol 2003

•  Musmodell: experimentell HSE där de behandlades med NaCl-lösning, aciclovir, aciclovir + metylprednisolon (1 veckas behandling efter 2 v. acv), ingen behandling

•  Viral load mättes via hjärnbiopsi 2, 7 och 15 dagar

•  MR-förändringarna var sigifikant mindre uttalade efter 6 mån i acv + metylpredisolongruppen jämfört med acv

•  Viral load: aciclovir-gruppen och aciclovir+dexametason-gruppen skiljde sig inte åt signifikant

Bakgrund kortikosteroider - human studie

•  Retrospektiv studie av 45 japanska patienter (17-77 år) med HSE

•  22/45 fick kortikosteroider: dexametason 82%, prednisolon 18 % tillsammans med start av aciclovir

•  Duration av kortikosteroidbehandlingen: 2 dagar - 6 veckor

•  Ålder, GCS vid ankomst och kortikosteroider var prediktorer för bättre prognos

Kamei et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005

GACHE-studien

•  Aciclovir och kortikosteroider vid HSE: multicenter, multinationell, randomiserad, dubbel-blind, placebokontrollerad studie

•  Tyskland, Österrike, Nederländerna

•  Patienter 18-85 år

•  Dexametason 40 mg x 1 i 4 dagar eller placebo

Martinez-Torres et al, BMC Neurol, 2008

Cerebellit

Hjärnstamsencefalit

Encefalit

Hjärninfarkt/ blödning

Meningit

Ramsay-Hunt syndrom

Meningoencefalit Facialispares

Myelit

Varicella zostervirus (VZV)

VZV-vaskulopati

Förloppet sträcker sig över veckor - månader Ibland associerat med herpes zoster oftalmikus Granulomatös angit- carotis, cerebri anterior, cerebri media VZV-vaskulit - ofta multifokalt i mindre kärl VZV-associerad stroke Blåsor saknas i hög utsträckning

Patogenes: allt från nekrotiserande arterit med aneurysm till vaskulär ocklusion med eller utan inflammation VZV-DNA påvisats i hjärnans artärväggar

Klein-Schmidt-DeMasters, 2001; Gilden, J Neurovirol, 2002

•  Astma, allergi mot nötter

•  3 dagar innan hade han

övergående besvär med

balansen och dysartri

•  På morgonen huvudvärk,

talsvårigheter, högersidig

facialispares och högersidig

hemipares

Status

•  Somnolent, afebril, ingen

nackstyvhet

•  Central facialispares, dysfasi

•  Högersidig hemipares,

positiv Babinski höger sida.

Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

MR och MR-angiografi

• Lumbalpunktion med tunn nål: • Sp-ery 335 X 10 6 / L • Sp-leuko 34 X 10 6 / L, övervägande mono • Sp-protein 117 mg/L- normal

Marie Studahl, Infektion, Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Resultat från virologiska laboratoriet och behandling

2 dagar senare: VZV DNA positivt i likvor med PCR

Hade haft vattkoppor 2 månader innan insjuknandet, inga aktuella blåsor.

Aciclovir i.v påbörjades och fortsatt behandling i 5 dagar. Tillägg av kortison. Sedan valaciclovir peroralt

Serologi VZV IgG 3200, ingen intratekal antikroppsproduktion

Diagnos: VZV vaskulit i a. cerebri media vä, reaktiverad infektion

12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

VZV-infektion i CNS - blåsor eller inte

Antal Antal

Ålderfördelning - 97 patienter med VZV DNA i likvor

Age

Persson A et al, J Clin Virol 2009

VZV-diagnostik

•  Diagnosen ställs med påvisning av VZV-DNA i likvor med PCR och/eller analys av intratekala antikroppar i likvor (AI).

•  Vattkoppor, bältros eller fynd av VZV-DNA i hudblåsor ger stöd för diagnosen (CII).

Kvantitativ PCR vid olika manifestationer av VZV i CNS-infektion

Övriga Inf/blödn. Enc.pat. Ramsay Men.enc.3 Enc. Men.

8

6

4

2

PCR

-log

8

6

4

2

Persson A et al, J Clin Virol 2009

VZV- radiologisk diagnostik

•  Vid VZV-orsakad encefalit rekommenderas MRT med diffusionssekvenser för att upptäcka ischemiska förändringar (AII).

•  Vid fynd av ischemi bör angiografisk undersökning utföras (DT-angiografi, MRT-angiografi eller konventionell cerebral angiografi (AII).

VZV-behandling

•  Vid allvarliga CNS-symptom (myelit, encefalit, hjärninfarkt, svåra fall av cerebellit) ges aciklovir 10-15 mg/kg x 3 i.v. (den lägre dosen till äldre och vid njurinsufficiens) (AIII) i 7-14 dagar (BIII).

•  Vid vaskulopati/vaskulit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII).

•  Vid myelit kan steroider övervägas tillsammans med antiviral behandling (BIII).

VZV-behandling

•  Vid kranialnervsengagemang (ex. Ramsay Hunt syndrom) bör behandling ges med antiviralt läkemedel (i svåra fall i.v. aciklovir 10-15 mg/kg x 3, i lindrigare p.o. valaciklovir 1 g x 3 ) och kortikosteroider (BII).

•  Vid meningit kan valaciklovir 1 g x 3 p.o. i 7 dagar övervägas (CIII).

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit

Förnyad likvorundersökning

•  Sp-LPK, -glukos, -albumin/protein, -erytrocyter, -laktat

•  PCR - HSV och VZV DNA (bäst utbyte dag 3-7 efter debut av neurologiska symptom)

•  IgG mot HSV och VZV i likvor och serum (intratekal antikroppsproduktion) tidigast 4-5 dagar efter debut av neurologiska symptom, dock bäst utbyte i sent skede (efter 10 dagar)

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit

Vid utebliven klinisk förbättring

• Utöver förnyad likvorundersökning och analys av CMV, EBV, HHV-6 och enterovirus på inkomstlikvor och /eller ny likvor

• Nytt TBE IgM i serum, om TBE-vaccinerad även antikroppar i likvor

• HIV-test

• MRT med diffusionssekvenser

• EEG

•  Intratekala antikroppar mot HSV och VZV i sent skede (dag 10-14)

Diagnostik vid fortsatt oklar etiologi, encefalit, forts.

Överväg även följande

•  Tb-diagnostik om likvorbild och/eller epidemiologi inger misstanke

•  Diagnostik för mykoplasma, influensa, borrelia, lues och ev. ytterligare virus på klinisk misstanke

•  Utredning avseende icke infektiösa differentialdiagnoser inkluderande likvorelektrofores och –cytologi

Avslutande av empirisk aciklovirbehandling

• Negativ PCR för HSV-DNA i likvor 3-7 dagar efter debut av neurologiska symptom och avsaknad av MRT-förändringar förenliga med HSV-encefalit (AII)

och

• Negativ PCR VZV-DNA i likvor, avsaknad av blåsor och avsaknad av förändringar på MRT med diffusionssekvenser sekundära till VZV-vaskulopati (ischemi, blödning, stroke) (BIII)*

*Vid HSE finns data på förekomst och duration av HSV-DNA och antikroppar (se HSE-avsnitt). Liknande studier vid VZV-infektion i CNS saknas. Dock finns studier vid vaskulopati av VZV (se avsnitt VZV).

TBE

Diagnostiserad TBE

År Antalet fall

2004 185 2005 131 2006 163 2007 187 2008 224 2009 210 2010 175 2011 284

Aktuell infektion fastställs med hjälp av påvisning av IgM-antikroppar i serum och IgG-titerstegring mellan akut- och konvalescentsera (AI)

MRT bör utföras vid svår encefalit av differential-diagnostiska skäl, men bidrar inte till diagnosen (EII)

TBE-diagnostik

27 patienter

Medianålder 59 (7-82) år 70 % > 50 år

2-7 doser TBE-vaccin tidigare

70 % hade måttlig till svår encefalit

TBE-hos vaccinerade

Andersson, Vaccine 2010

Hos vaccinerade individer ställs diagnosen med påvisning av intratekal antikroppsproduktion (AI)

Om ospecifika antikroppstitrar misstänks (t.ex. korsreaktion mot andra Flavivirus) skall neutralisationstest (NT) utföras (AI)

TBE-diagnostik

Andersson, Vaccine 2010

Antikroppssvar TBE-vaccinerade personer > 50 år

Lägre antikroppsnivåer hos vaccinerade personer > 50 år 28 dagar efter booster

Studiedesign: Booster till personer < 60 år som var vaccinerade 5–7 år sedan och

till personer > 60 år som var vaccinerade för 3–7 år sedan

Weinberger et al, Vaccine 2010

Antikroppssvar hos ”äldre” efter booster

Ingen skillnad mellan unga och äldre vad gäller antikroppsaviditet och ratio neutralisations/Elisa titer

(funktionell aktivitet)

Stiasny et al, Plos One 2012

TBE – Behandling och profylax

•  Specifik antiviral behandling saknas

•  Värdet av antiinflammatorisk behandling är hittills inte tillräckligt utvärderad

•  Vaccin rekommenderas som preexpositionsprofylax (AII)

•  Postexpositionsprofylax med vaccination rekommenderas inte (EII)

12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

Flavivirus Reservoir: vilda fåglar (> 200 olika arter) Vektor: mygga (culex pipiens, aedes vexans, anopheles)

Epidemiologi: Afrika, Västra Asien, Mellanöstern, 90-talet Europa: Rumänien, Tjeckien

West Nile encephalitis

Utbrott i New York 1999: 62 fall, 7 döda 2002: 4161 fall, 277 döda i USA. 2003: 2866 fall, 264 döda

Klinik: Meningit, meningoencefalit, encefalit, myelit, Guillain-Barre´ Hematogen spridning till hjärnan

Behandling: Symtomatisk. Specifikt immunglobulin och INF-alfa prövas i studie.Vaccinstudier pågår.

12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

West Nile transmission

12-04-26 Marie Studahl, Infektion SU/Ö

California encephalitis

West Nile

St Louis encefalit

Western och Eastern equine encefalit

West Nile

Rift valley fever

West Nile

Japansk B-encefalit

Murray Valley

Och mycket, mycket mera

Övriga

Morbilli, parotit, rubella

Puumalavirus, adenovirus och parvovirus

B19

Herpes B

Icke inhemska virala CNS-infektioner

Differentialdiagnoser

Infektiösa differentialdiagnoser

Icke infektiösa differentialdiagnoser

Diagnostik Virologisk diagnostik Neuroradiologi Neurofysiologi

Uppföljning Neurorehabilitering Smittskydd

Tack till de externa experterna

•  Docent Claes Ahlm, Puumalavirus •  Med. dr Leif Dotevall, Infektiösa differentialdiagnoser •  Docent Karin Eeg-Olofsson, Neurofysiologi •  Professor Sten Fredrikson, Icke infektiösa differentialdiagnoser •  Docent Kari Johansen, Smittskydd •  Professor Magnus Lindh och professor Tomas Bergström,

Virologisk diagnostik •  Docent Anders Lilja, Neuroradiologi •  Med. dr Thomas Lindén, Neurorehabilitering •  Med. dr Anders Lundqvist, Parvovirus B19

Hur bedöma HHV-6 DNA i likvor?

  Låg mängd - oklar signifikans? Reaktivering vid andra tillstånd?

  Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA?

  Tecken på virusreplikation och infektion i CNS?

Kromosomalt integrerat HHV-6 DNA

Två olika virus: - HHV-6 A - HHV-6 B

Variant A och B kan integreras i telomererna

Variant B är associerat till sjukdom: exantema subitum,

CNS-manifestationer

Om fynd av HHV-6 DNA i likvor

1.  PCR HHV-6 A eller B (finns ej i Sverige f.n.)

2.  Analysera kvantitativ PCR HHV-6 i serum, blod och likvor

Tecken på integrerat virus - återfinns hos cirka 0.5 % av blodgivare Samråd med kunnig virolog och VPG-läkare

3. Kvantitativ PCR HHV-6 i serum och blod från föräldrarna - nedärvs

4. Behandling leder inte till sänkta värden vid integration

Leong J Med Virol, 2007; Clark et al, Herpes 2008

Vad kan EEG ge för information?

•  Indikera herpesencefalit med PLED´s= periodic lateralised epileptiform discharges (cirka 1/3 vid HSE)

•  Utesluta pågående epileptiform aktivitet

•  Avslöja fokalitet tydande på fokal encefalit innan CT-förändringar ses (vid HSE – 90 % temporala lesioner)

•  Avslöja status epilepticus hos medvetslös patient

Anti-epileptiskt profylax?

Krampanfall vid encefalit

Specifika studier saknas

Initiala krampanfallet behandlas symptomatiskt - bensodiazepiner, fosfenytoin

Vid status epileptikus – patienten till IVA för sövning

Antiepileptika insättes profylaktiskt om - epileptisk aktivitet på EEG - om ett andra krampanfall uppträder (BIII)

Vid herpesencefalit - 6-12 månaders profylax

Profylaktisk antiepileptika

  Generaliserat anfall - valproat (Ergenyl, Absenor, Orfiril) 300 mg x 2-3 p.o

  Fokalt anfall - karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil) 100 mg x 2-3 p.o

  2:a handsmedel: lamotrigin (Lamictal)

Hur vanligt är kramper vid herpesencefalit ?

  I akutskedet har 33-67% av patienterna kramper

  Svensk retrospektiv studie av herpesencefaliter 1990-2001

  236 hade verifierad herpesencefalit vilket motsvarar 1 - 2.2 / miljon inv./år

  33 patienter avled (14 %)

  Av de överlevande hade 24 % ett vårdtillfälle med huvuddiagnos epilepsi (median 9.3 månader efter herpesencefalit). 30% av dessa hade inte kramper under akutskedet

Hjalmarsson, CID 2007

CNS-infektioner – neurologisk och kognitiv bedömning på Infektion

•  Läkare: Utför neurologstatus regelbundet under vårdtiden, minst 1 gång per vecka.Utför Mini Mental Test (MMT) när det akuta sjukdomstillståndet är över.

•  Sjuksköterska: Efterhör med anhöriga tidigare funktions- och aktivitetsnivå, personlighet etc.

•  Neurologkonsult: Om neurologiska symtom i status, ex. pares, dysfasi, tremor, desorientering eller kramper.

•  Arbetsterapeut: När det akuta sjukdomstillståndet är över för intervju/bedömning av patientens kognitiva förmåga och aktivitetsstatus, ex. ADL- och köksbedömning eller kognitiva tester.

•  Kontakt med kurator, logoped eller psykiatrisk bedömning kan bli aktuellt.

•  Sjukgymnast: Utför så snart som möjligt bedömning av motorik, rörlighet, förflyttningar, balans, styrka, koordination och fysisk förmåga.

•  Inför utskrivning: På planeringsronden diskuteras lämplig vårdnivå och fortsatta rehabiliteringsåtgärder utifrån teamets och övriga konsulters bedömningar.

•  Läkaren beslutar om konvalescentdiagnostik (lumbalpunktion samt serumprover) vid återbesök om etiologin är okänd.

Immunmedierad encefalit?

- Kan vara associerat med olika maligna sjukdomar

- Avsaknad av maligna celler i likvor och hjärna

- Patologi: neuronal förlust, glios, inflammatoriska celler

- Autoimmun hypotes

- Förekomst av autoantikroppar

Paraneoplastiska centrala neurologiska syndrom

Cerebellär degeneration

Limbisk encefalit

Encefalomyelit

Hjärnstamsencefalit

Giometto et al, Arch Neurol 2010

Autoantikroppar - Hu-antikroppar

-  Yo-antikroppar - CV2-antikroppar

- Ri-antikroppar

- Amphiphysin-antikroppar - Tr-antikroppar

- Ma2-antikroppar - CAR-antikroppar

- VGCC-antikroppar

- Zic4-antikroppar - GAD-antikroppar

-  NMDA-Receptor-antikroppar -  Voltage-gated potassium channel -

antikroppar Graus et al, JNNP 2004; Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008

Vilka maligniteter?

  Småcellig lungcancer

  Ovarial cancer

  Bröstcancer

  Icke-småcellig lungcancer

  Non-Hodgkinlymfom

  Hodgkinlymfom

  Thymom

  Prostatacancer Giometto et al, Arch Neurol 2010

Symtom - NMDA-receptor encefalit •  Feber, huvudvärk 20% •  Psykiatriska symtom 77% •  Kognitiva symtom 91% •  Kramper 82% •  Dyskinesi, orofacial, koreoatetos, dystoni,

muskelrigiditet (85%) •  Autonom instabilitet 72% •  Central hypoventilation

Dalmau et al, Lancet Neurol, 2008; Irani et al, Brain 2010

Hur vanligt är immunmedierad encefalit ?

8 % i den brittiska studien av encefaliter hade autoantikroppar i likvor

Kliniska tecken på limbisk encefalit med psykiska symtom

Mindre uttalad feber Lägre celltal Ofta kramper

Graneröd et al, Lancet Infect Dis 2010